Atypische antipsychotica en gewichtstoename

een zwaarwegende bijwerking

K. Cengic en H. Mulder, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Een groot percentage van de patiënten dat antipsychotica gebruikt, is niet therapietrouw op de voorgeschreven medicatie. Naast de veel beschreven extrapiramidale stoornissen geven patiënten aan dat zij gewichtstoename als één van de vervelendste bijwerkingen ervaren. Daarnaast wordt overgewicht geassocieerd met diverse ziektebeelden zoals diabetes mellitus en hart- en vaatziektes. Gezien deze risico's is het van groot belang om de toename van het gewicht tijdens de behandeling zo veel mogelijk te beperken.

De meeste atypische antipsychotica geven een grotere kans op overgewicht dan de klassieke middelen, waarbij het risico bij clozapine en olanzapine het grootst is. Er zijn verschillende receptoren betrokken bij de regulatie van de gewichtstoename, onder andere een subtype serotoninereceptor (5-HT_2C), histaminereceptoren en adrenerge receptoren.

Door patiënten met een verhoogd risico op gewichtstoename of aan gewicht gerelateerde ziektes te behandelen met middelen die de minste invloed hebben op het gewicht en een goede voorlichting te geven, kan de gewichtstoename worden beperkt.

 

Abstract
A substantial proportion of patients treated with antipsychotics do not take their medication appropriately. Besides the often-reported extra-pyramidal disturbances, many patients report weight gain as being one of the most unpleasant side effects. Overweight is also associated with various disorders, such as diabetes mellitus, and cardiac and vascular diseases. Given these risks, it is important to restrict the weight gain during treatment as much as possible.

Most atypical antipsychotics carry a greater risk of weight gain than most of the classical drugs, the risk being greatest with clozapine and olanazapine. Several receptors are involved in weight regulation, among which a serotonin receptor subtype (5-HT_2C), histamine receptors, and adrenoceptors.

Weight gain can be limited by treating patients at extra risk of weight gain or of diseases associated with overweight with drugs that have the least effect on weight gain and by giving them appropriate information and advice.

Inleiding

Een percentage variërend van 20 - 89 van de patiënten die antipsychotica gebruikt, is niet therapietrouw op de voorgeschreven medicatie.[1] Therapieontrouw kan leiden tot een hoger risico op terugval van psychotische symptomen. Belangrijke determinanten voor therapieontrouw zijn het ontbreken van respons en het optreden van bijwerkingen.[2] Naast de veel beschreven extrapiramidale stoornissen geven patiënten aan dat zij gewichtstoename als één van de vervelendste bijwerkingen ervaren.[3] Gewichtstoename als gevolg van antipsychotica is allang bekend; reeds in de jaren vijftig werd met de komst van chloorpromazine deze bijwerking gemeld. De problemen met gewichtstoename lijken echter groter bij het gebruik van atypische antipsychotica. Chronisch gebruik van (atypische) antipsychotica veroorzaakt bij ongeveer de helft van de schizofreniepatiënten gewichtstoename.[4] Overgewicht wordt in onze maatschappij als onesthetisch gezien. Dit kan het zelfvertrouwen schaden en het dagelijks functioneren negatief beïnvloeden. Uiteindelijk kan dit ervoor zorgen dat de patiënt de therapie staakt, met als gevolg een terugval in een psychose. Daarnaast wordt overgewicht geassocieerd met diverse ziektebeelden zoals diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypertensie, coronaire hartziekten, beroerte, problemen met de ademhaling, osteo- artritis en sommige typen kanker (van borst, endometrium, prostaat en colon).[5]

Preventie van gewichtstoename als gevolg van antipsychotica zou een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan de patiëntenzorg van psychiatrische patiënten. Voor deze preventie is het noodzakelijk kennis te hebben van mogelijke mechanismen en determinanten voor gewichtstoename. Daarnaast is het belangrijk te weten of er afwijkingen bestaan in het risico op gewichtstoename tussen de verschillende antipsychotica. Dit artikel geeft een overzicht van de beschikbare informatie over deze onderwerpen.

Gewichtstoename en receptoren

Het risico op gewichtstoename verschilt per antipsychoticum. Dit wordt mogelijk veroorzaakt door de uiteenlopende affiniteiten van de te onderscheiden antipsychotica voor receptoren die betrokken zijn bij het optreden van gewichtsveranderingen. In eerste plaats is een subtype van de serotoninereceptor (5-HT_2C) een van de belangrijke receptoren die betrokken is bij de gewichtregulatie. Toediening van 5-HT_2C -antagonisten leidt tot hogere voedingsinname en hoger lichaamsgewicht bij ratten. Knock-out muizen zonder 5-HT_2C-receptoren zijn zwaarder en hebben daarnaast een grotere kans op het ontstaan van diabetes.[6]

In de tweede plaats is er de mogelijke rol van histaminereceptoren. Een afname van de voedselinname bij ratten wordt waargenomen na activering van de postsynaptische H₁-receptor of inhibitie van presynaptische H₃-receptoren.

Histamine uit de hypothalamus speelt daarnaast mogelijk ook een rol in leptine gemoduleerde voedingsinname. Inhibitie van histaminerge banen remt de leptine geïnduceerde reductie van het hongergevoel bij muizen.[7] Leptine is een peptide dat onder andere in vetcellen wordt gesynthetiseerd. Normaal zorgt een toename in lichaamsvet voor een verhoogde leptine-afgifte en gereduceerde voedselinname. Gewichtstoename samen met een toename van de leptinesecretie is gerapporteerd bij behandeling met clozapine en olanzapine. Een toegenomen leptine-afgifte wordt echter gezien als secundair aan een toegenomen eetlust en de gewichtstoename.[8] Mogelijk is er ook sprake van een afgenomen gevoeligheid voor leptine bij patiënten behandeld met antipsychotica.[9]

Figuur 1: receptorprofielen van verschillende atypische antipsychotica met uitlichting van risicoreceptoren voor gewichtstoename (met toestemming overgenomen uit referentie 5)

In de derde plaats is het bekend dat vele psychotrope geneesmiddelen die een hoge affiniteit voor α₁- en/of α₂-receptoren hebben (bijvoorbeeld tricyclische antidepressiva) zorgen voor gewichtstoename, terwijl de geneesmiddelen die weinig affiniteit hebben voor deze receptoren (bijvoorbeeld selectieve serotonineheropnameremmers), deze bijwerking niet hebben.

Tenslotte zijn er naast deze drie receptortypes nog vele andere receptoren die mogelijk geassocieerd zijn met het optreden van gewichtstoename. Voorbeelden hiervan zijn dopaminereceptoren en noradrenalinereceptoren. Ondanks de wetenschap over de invloed van bovengenoemde receptoren op het gewicht, is het moeilijk te voorspellen wat voor een effect een antipsychoticum met een bepaald farmacologisch profiel op het gewicht heeft. Atypische antipsychotica hebben naast affiniteit voor D₂-receptoren ook affiniteit voor veel andere receptoren. De wisselwerking tussen deze verschillende receptoraffiniteiten draagt bij aan het verschil op het risico van overgewicht bij verschillende antipsychotica.

Een overzicht van de receptorprofielen van de verschillende atypische antipsychotica wordt weergegeven in figuur 1, waarbij de beschreven receptoren met mogelijk een hoog risico op overgewicht worden uitgelicht.

Gewichtstoename en verschillende antipsychotica

De vraag hoe en in welke mate antipsychotica voor gewichtstoename zorgen is niet eenvoudig te beantwoorden. Klinische studies die tijdens de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel worden gedaan, zijn in principe niet ontworpen om veranderingen in het gewicht te meten en indien deze parameter wel wordt gemeten wordt de gewichtstoename vaak verschillend gerapporteerd (toename gewicht in kg, toename body mass inde x, BMI). Daarnaast is er geen consensus over de definitie van klinisch relevante gewichtstoename. De US Food and Drug Administration (FDA) hanteert hiervoor een gewichtstoename van tenminste 7% ten opzichte van het uitgangsgewicht.

Clozapine - Clozapine heeft een hogere affiniteit voor 5-HT_2A-, 5-HT_2C-, H₁-, α₁- en M₁-receptoren dan voor D₂-receptoren. Een gewichtstoename van 10% is niet ongebruikelijk. De sterkste toename treedt op tijdens de eerste paar weken van de behandeling. Het gewicht blijft gedurende het eerste jaar toenemen, weliswaar minder snel. Sommige studies melden zelfs een toename over 36 maanden. De vergelijkende studies wijzen erop dat de gewichtstoename, veroorzaakt door clozapine, waarschijnlijk ernstiger is dan die veroorzaakt door haloperidol of risperidon, maar vergelijkbaar met de gewichtstoename veroorzaakt door olanzapine.

Olanzapine - Op basis van de structuur en het farmacologische profiel van olanzapine is het theoretisch te verwachten dat olanzapine in dezelfde mate gewichtstoename zal veroorzaken als clozapine. Uit verschillende studies is gebleken dat olanzapine bij 29%-40%¹⁰ van de patiënten voor een gemiddelde gewichtstoename van 7% zorgt. In de eerste zes weken is de gewichtstoename het grootst, hoewel één studie een gewichtstoename over twintig weken meldt. Vergelijkende studies tonen aan dat de gewichtstoename, veroorzaakt door olanzapine, ernstiger is dan die veroorzaakt door risperidon en haloperidol.

Quetiapine - Van quetiapine zijn alleen data beschikbaar uit kortetermijnstudies. Quetiapine heeft de grootste affiniteit voor H₁- en α₁- receptoren en in mindere mate voor M₁-, 5-HT_1A-, 5-HT_2A- en D₂-receptoren. Een gewichtstoename van gemiddeld 7% bij ongeveer een kwart van de patiënten is gemeld. Het gewicht bleef toenemen tijdens het eerste jaar van de behandeling. Uit vergelijkende onderzoeken is gebleken dat de gewichtstoename door quetiapine groter is dan door haloperidol, chloorpromazine of een placebo. De reputatie van quetiapine als atypisch antipsychoticum zonder overgewicht is dan ook twijfelachtig.

Risperidon - De gewichtstoename door risperidon treedt waarschijnlijk in mindere mate op dan bij clozapine of olanzapine, maar in grotere mate dan een placebo. Een toename trad op bij 39% van de patiënten behandeld met risperidon in vergelijking tot een toename bij 20% van de patiënten behandeld met perphenazine.[8] Hier zijn echter geen statistische analyses beschikbaar. De toename is dosisafhankelijk.[12] Dit antipsychoticum heeft hoge affiniteit voor 5-HT_2A-, D₂- en α₁-receptoren en minder voor H₁- en 5-HT_2C-receptoren.

Ziprasidon - Ziprasidon is één van de nieuwe antipsychotica die in Nederland nog niet is geregistreerd. Beschikbare data laten zelden een aan ziprasidon geassocieerde gewichtstoename zien. Uit een metanalyse van Allison e.a. blijkt dat een significante gewichtstoename optreedt bij de behandeling met clozapine en olanzapine, een bescheiden toename door risperidon en een verwaarloosbare toename door ziprasidon. Echter, als er wordt gekeken naar het farmacologisch profiel van ziprasidon, wordt dit niet helemaal verwacht. In tegenstelling tot andere antipsychotica heeft ziprasidon een grotere affiniteit voor serotoninereceptoren, waaronder 5-HT_2C en in mindere mate voor adrenerge-, histaminerge- of muscarinereceptoren. De grote affiniteit van ziprasidon voor D₂- en 5-HT_2A-receptoren is te vergelijken met die van risperidon.

Aripiprazol - Aripiprazol is een nieuw antipsychoticum dat nog niet in Nederland is geregistreerd. Het is een partiële D₂- en 5-HT_2A-agonist. Affiniteit voor de 5-HT_1A-receptor is tevens groot, terwijl die voor D₃-, D₄-, muscarine-, α₁- en H-receptoren kleiner is. Uit kortetermijnstudies bleek dat aripiprazol (8,1%) minder grote gewichtstoename veroorzaakte dan risperidon (10,6%) of haloperidol (9,8%), waarbij niet duidelijk was of de verschillen significant waren. Alle drie de middelen zorgden voor een significant grotere gewichtstoename in vergelijking tot placebo. Een langetermijnstudie laat zien dat gewichtstoename door aripiprazol 0,9 kg was, terwijl olanzapine een gewichtstoename van 3,6 kg veroorzaakte.[11] Dit verschil was significant (p<0,01) en niet dosis gerelateerd. In een 52 weken lange studie werd aripiprazol vergeleken met haloperidol. In week 8 en 26 was de gewichtstoename door aripiprazol significant groter, terwijl er in week 52 dit verschil niet meer aantoonbaar was.

Mogelijke determinanten

Gewichtstoename door de antipsychotica wordt waarschijnlijk beïnvloed door verschillende factoren, waaronder de duur van de behandeling, leeftijd, geslacht, fenotype, initiële BMI en de omgeving. * Duur van de behandeling: de maximale gewichtstoename zal voornamelijk in de eerste 12-16 weken van de behandeling plaats vinden waarbij het onduidelijk is of de gewichtstoename reversibel is.[12]

* Relatie met dosering is moeilijk aan te geven aangezien de dosis gerelateerd is aan het type en de ernst van de ziekte, terwijl gewichtstoename of afname inherent kan zijn aan bepaalde ziektebeelden. Aangezien het nog onduidelijk is of er een verband bestaat tussen de dosering en het gewicht, moet daarom een doseringsverandering niet standaard geadviseerd worden.

* De prevalentie van overgewicht is hoger bij vrouwen dan bij mannen. Tussen leeftijd en gewichtstoename is ook een positief verband gevonden.[13]

* De gewichtstoename bij patiënten die voor aanvang van de therapie al een hoge BMI hadden blijkt minder te zijn dan bij patiënten met een lagere BMI.[14]

* Erfelijkheid: Polymorfisme van de 5HT_2C-receptor heeft invloed op gewichtstoename door antipsychotica.[15]

Patiënten met het -759T allel kwamen significant minder aan dan patiënten zonder dit allel (p<0,005).

* De omgeving: gewichtstoename blijkt meer opvallend te zijn bij klinische patiënten.

Beschouwing

Overgewicht is één van de mogelijke oorzaken van een toegenomen morbiditeit en mortaliteit bij schizofreniepatiënten. Daarnaast heeft overgewicht een grote invloed op de therapietrouw. Gezien deze risico's is het van groot belang om de toename van het gewicht tijdens de behandeling zo veel mogelijk te beperken.

Voordat de behandeling met atypische antipsychotica begint, is het aan te bevelen de patiënten te screenen op risicofactoren voor diabetes en cardiovasculaire aandoeningen. Daarnaast zullen het gewicht en de aan het gewicht gerelateerde klinische parameters als bloedglucose, tryglyceriden, cholesterol en lipoproteïnen gemeten moeten worden. Met name tijdens de start, maar ook tijdens de behandeling zullen deze waarden bewaakt moeten worden.[16]

De grootste gewichtstoename treedt op in het begin van de behandeling. Het is van groot belang dat patiënten hierover geïnformeerd worden. De apotheek en de voorschrijvende arts kunnen hierbij een belangrijke rol spelen. Een goede voorlichting bij de eerste en tweede uitgifte, waarbij de patiënt voorgelicht wordt over gewichtstoename als mogelijke bijwerking en het belang van regelmatige fysieke activiteit, gezond en caloriebeperkt eten, dragen zeker bij aan het voorkómen van overgewicht en het bevorderen van de therapietrouw. Het geven van schriftelijke informatie waarin meer aandacht wordt besteed aan overgewicht, is een zinvolle aanvulling op de mondelinge informatie. Overigens worden er vanuit verschillende fabrikanten nu FPZ-projecten gestart om mensen te helpen bij het beheersen van hun gewicht.

Er is geen bewijs over de zin van het verlagen van de dosis van het antipsychoticum. Het verband tussen de dosis van het antipsychoticum en de gewichtstoename iszeer complex omdat de dosis gerelateerd is aan het type en de ernst van de ziekte. Bovendien is er gebleken dat de gewichtstoename door sommige antipsychotica niet dosis gerelateerd is.

Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van vermageringsmiddelen. Deze middelen dienen alleen voorgeschreven te worden aan patiënten bij wie alle andere behandelmogelijkheden gefaald hebben. Daarnaast moet de patiënt ervan op de hoogte gesteld worden dat behandeling met deze middelen een long term commitment is. Deze middelen zullen niet op korte termijn voor gewichtsafname zorgen, bij het stoppen zullen patiënten naar hun oude gewicht teruggaan. Sommige van deze middelen zoals sibutramine beïnvloeden serotonine- en dopaminereceptoren, wat mogelijk een interactie kan geven met antipsychotica. Orlistat, een middel dat de lipidenabsorptie remt, geeft deze interactie niet. Er zijn echter nog geen studies naar interacties tussen orlistat of sibutramine en antipsychotica. Bovendien is het gebruik bij schizofreniepatiënten nog niet onderzocht.

 

Ondanks dat er nog geen robuuste klinische voorspellende parameters zijn voor geneesmiddel geïnduceerde gewichtstoename, is het belangrijk om de behandeling van patiënten met een verhoogd risico op gewichtstoename of op aan gewicht gerelateerde ziektes, te beginnen met middelen die de minste invloed hebben op het gewicht. Wanneer klinisch significante gewichtstoename optreedt, is het overstappen naar een antipsychoticum dat de minste invloed heeft op het gewicht, een mogelijkheid. De meeste atypische antipsychotica hebben een groter risico op overgewicht dan de klassieke middelen, waarbij het risico bij clozapine en olanzapine het grootst is. Indien een patiënt aangeeft overgewicht heel erg te vinden, is het aan te raden om niet met clozapine of olanzapine te starten. Hierbij moet benadrukt worden dat de keuze van een antipsychoticum niet alleen op de grond van de gewichtstoename plaats moet vinden. De effectiviteit van een antipsychoticum, maar ook de extrapiramidale bijwerkingen en QT-verlenging, zijn aspecten die overwogen moeten worden voordat een keuze gemaakt wordt.

Literatuur

1 Lacro JP et al. J Clin Psych 2002;63:892-909.

2 Masand PS, Berry SL. Switching antipsychotic therapies. Ann Pharmacother 2000; 34(2):200-207.

3 Ganguli R. Rationale and strategies for switching antipsychotics. Am J Health Syst Pharm 2002; 59(22 Suppl 8):S22-S26.

4 Baptista T. Body weight gain induced by antipsychotic drugs: mechanisms and management. Acta Psychiatr Scand 1999;100:3-16.

5 Allison DB et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156:1686-1696.

6 Daniel E. Casey, MD, Zorn SH. The Pharmacology of weight gain with antipsychotics. J Clin Psychiatry 2001;62(suppl 7):5-9.

7 Zimmerman U et al. Epidemiology, implications and mechanisms underlying drug-induced weight gain in psychiatric patiens. J Psychiatr Research 37(2003):193-220.

8 Koponen H et al. Weight gain and glucose and lipid metabolism disturbances during antipsychotic medication. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2002)252:294-298.

9 Kraus T et al. (1999) Body weight and leptin plasma levels during treatment with antipsychotic drugs. Am J Psychiatry 156:312-314.

10 Taylor DM, McAskill. Atypical antipsychotics and weight gain-a systematic review. Acta Psychiatr Scand 2000:101:416-432.

11 Bowles TM, Levin GM. Aripiprazole: a new atypical antipsychotica drug. The annals Pharm 2003;37:687-694.

12 Wettering T, Müßigbroodt HE. Weight gain: side effect of atypical neuroleptics? J Clin Psychopharmacol 1999;19:316-321.

13 Wetterling T, Müßigbrodt HE. Weight gain: side effect of atypical neuroleptics? J Clin Psychopharmacol 1999;19:316-321.

14 Blin O, Micallef J. Antipsychotic-associated weight gain and clinical outcome parameters. J Clin Psychiatry 2001;62(suppl 7):11-23.

15 Reynolds GP, Zhang ZJ, Zhang XB. Association of antipsychotic drug-induced weight gain with a 5-HT_2C receptor gene polymorohism. The Lancet 2002;359:2086-2087.

16 Steenhoek A, Schulte P.F.J, Peetoom J.J. Not so nice. Pharmaceutisch Weekblad 2003;138(25):880-882.