Vaccins tegen seksueel overdraagbare aandoeningen
zijn onze kinderen er klaar voor?
E.M. Dettmers en L.G.M. Mulder-Wildemors,, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
In dit artikel worden de laatste ontwikkelingen besproken betreffende onderzoeken naar vaccins tegen humaan papillomavirus (HPV) en herpes simplexvirus (HSV). De gevolgen die infecties met deze virussen hebben voor de bevolking, kosten de overheden jaarlijks veel geld. Een effectief vaccin zou daarom een grote stap vooruit zijn. Helaas zijn er na het gedane onderzoek naar dergelijke vaccins nog een aantal zaken onduidelijk. Zo is bijvoorbeeld de effectiviteit op langere termijn niet onderzocht. Het HPV kent verschillende typen, waarvan een aantal oncogeen kunnen zijn. Onderzochte vaccins werken maar tegen één type virus en er is geen kruisimmunogeniteit. Succesvolle resultaten zijn vooral geboekt tegen HPV-type 16. Voor vaccins tegen HSV-type 2, verantwoordelijk voor de genitale infecties, worden in onderzoeken uiteenlopende resultaten gevonden; volledige effectiviteit is tegen dit virus echter nog nooit aangetoond.
Abstract
The latest developments in the search for vaccines against human papillomavirus (HPV) and herpes simplex virus are described. The annual cost of the consequences of these viral infections is substantial, and for this reason effective vaccines would be considered a major advance. Unfortunately, research has raised a number of issues that need to be clarified. For example, the long-term effectiveness of vaccines has not been investigated. Moreover, there are several types of HPV, some of which are oncogenic. The vaccines investigated are active against only one type and there is no cross-immunogenicity. Success has been achieved mainly with vaccines against HPV-type 16. Results for HPV-type 2, which causes genital infections, are more divergent, and complete effectiveness against this virus has not been demonstrated.
Pharm Sel 2003;20:2-5.
Een groot aantal ziekten, veroorzaakt door virussen en bacteriën, kan tegenwoordig worden voorkomen door vaccinatie. Kinderen worden op deze manier bijvoorbeeld al op jonge leeftijd beschermd tegen de mazelen, polio en de rode hond, maar ook de griepprik en vaccins tegen hepatitis A en B zijn hier voorbeelden van.[1] In het afgelopen jaar wordt steeds meer melding gemaakt van mogelijke vaccins tegen seksueel overdraagbare aandoeningen. In het bijzonder de ontwikkeling van een vaccin tegen het humaan papillomavirus (HPV) staat erg in de belangstelling. HPV-infecties verlopen in het acute stadium vaak symptoomloos, maar een persisterende infectie kan intraepitheliale neoplasie van de baarmoederhals en uiteindelijk cervixcarcinoom veroorzaken. Van HPV zijn meer dan negentig verschillende genotypen beschreven. Gebleken is dat de typen 16, 18, 31, 33 en 45 de sterkste relatie vertonen met het ontwikkelen van cervixcarcinoom. HPV-type 16 komt hierbij het vaakst voor: ongeveer 50% van de gevallen van cervixcarcinoom wordt veroorzaakt door HPV-16. De gemiddelde tijd tussen de primaire HPV-infectie en het ontstaan van cervixcarcinoom is ongeveer twintig jaar. Baarmoederhalskanker is, na borstkanker, de tweede doodsoorzaak door kanker bij vrouwen. In Nederland krijgen zevenhonderd vrouwen per jaar baarmoederhalskanker waarvan eenderde dit niet overleeft.[2]
Naar een vaccin tegen het herpes simplexvirus (HSV) wordt al vele jaren met wisselend succes onderzoek gedaan. HSV-type 1 en 2 zijn veel voorkomende virussen die verschillende klinische beelden kunnen veroorzaken zoals koortslip, herpes genitalis, oculaire herpes, herpes encephalites en neonatale herpes. Voornamelijk HSV-2 is verantwoordelijk voor de genitale herpesinfecties. Hoewel HSV-infecties geen kanker veroorzaken, bieden ze toch een aanzienlijke uitdaging. De prevalentie van genitale herpesinfecties is in de afgelopen jaren alleen maar toegenomen en neemt epidemische vormen aan. Behandeling met antivirale middelen slaat vaak niet aan en het virus trekt zich in latente vorm terug in neuronen om regelmatig opnieuw infecties te veroorzaken. Ook herpes genitalisinfecties verlopen vaak symptoomloos en zijn op deze manier een veroorzaker van neonatale herpes, een infectie met ernstige gevolgen voor pasgeborenen.[3] In dit artikel worden een aantal recente onderzoeken naar de effectiviteit van vaccins tegen HPV-16 en HSV-2 besproken.
Vaccins zijn biologische of biotechnologische producten, bedoeld voor actieve immunisatie. Vaccins stimuleren de vorming van antilichamen tegen infectueuze aandoeningen door het lichaam te belasten met gedode micro-organismen, levend-verzwakte aan de ziekteverwekker verwante micro-organismen, geïnactiveerde exotoxinen of bacterie- of virusbestanddelen, eventueel in veranderde vorm.[1]
Onderzoek naar een vaccin tegen HPV-16 is gedaan met vaccin dat bestaat uit het HPV-kapseleiwit L1, waarop zich de neutraliserende epitopen bevinden. Wanneer dit eiwit wordt geproduceerd in celkweken, neemt het de vorm van een virus aan (viruslike particle, VLP) en geeft hierdoor dezelfde immunologische reactie als het daadwerkelijke virus, zonder een infectie te veroorzaken.[4 ;5] In ander onderzoek is gebruik gemaakt van levend recombinant virus dat codeert voor gemodificeerde versies van verschillende HPV-typen.[6] Ook onderzoek naar HSV-vaccins heeft geleid tot de ontwikkeling van veel van de hierboven beschreven soorten experimentele vaccins.[7]
Klinisch onderzoek HPV-vaccins
In een dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter, gerandomiseerd onderzoek werd gekeken naar de effectiviteit van een HPV-16-vaccin in het voorkómen van HPV-16-infecties bij HPV-16-negatieve vrouwen. Uiteindelijk ontvingen 1533 vrouwen van 16 tot 23 jaar drie doses placebo of 40 µg HPV-16-vaccin (op dag 0, na 2 en 6 maanden). Drie maanden na de laatste dosis en vervolgens elke 6 maanden werd een uitstrijkje gemaakt van de cervix, ter controle op de aanwezigheid van persisterend HPV-16-DNA (minimaal twee opeenvolgende uitstrijkjes bevatten HPV-16-DNA). De gemiddelde follow-up was 17,4 maanden na beëindiging van het vaccinatieprogramma. De groepen waren gelijk wat betreft leeftijd, raciale verdeling, rokers en aantal seksuele partners. Serologisch onderzoek toonde aan dat vaccinatie zeer hoge antilichaamtiters gaf. De incidentie van blijvende HPV-16-infecties in de vaccingroep bedroeg dan ook 0 van de 768 vrouwen, terwijl in de placebogroep 41 van de 765 vrouwen besmet zijn geraakt (100% effectief, 95% CI: 90-100%). In negen gevallen heeft dit ook geleid tot intraepitheliale neoplasie van de baarmoederhals. De ernst van de neoplasie en de betrokken HPV-typen worden niet vermeld. Voorbijgaande HPV-16-infecties (eenmalig een positief uitstrijkje) werden wel in beide groepen gezien; zes keer in de vaccingroep en 27 keer in de placebogroep (91% effectief, 95% CI: 80-97%). Gevaccineerde vrouwen kunnen dus nog steeds kortdurend geïnfecteerd zijn met HPV-16.[4] Er wordt niet vermeld in welke subgroepen de besmettingen vooral zijn voorgekomen.
In fase II-onderzoek is beter gekeken naar de cellulaire respons op vaccinatie met HPV-16-vaccin. Naast het ontwikkelen van antilichamen om initiële infecties te voorkomen, kan de cellulaire immuunrespons namelijk een belangrijke rol spelen in het verwijderen van aanwezig virus. Mononucleaire cellen uit perifeer bloed van 43 individuen die een HPV-16-vac cin ontvingen op dag 0, na 2 en 6 maanden, werden vergeleken met die van tien individuen die een placeboinjectie ontvingen. Vaccinatie resulteert in maand 2 en 7 in een toegenomen T-cel-respons op HPV-16-kapseleiwit. Ditzelfde wordt gezien in de cytokinerespons (diverse interleukines). De grootste cytokinerespons na zeven maanden is te zien bij die individuen met na twee maanden de hoogste antilichaamtiters. Dit kan er op wijzen dat de antilichamen die zich vormen na de initiële vaccinatie, bij vervolg vaccinaties een T-cel-respons kunnen triggeren. In de placebogroep werd geen verhoogde cellulaire immuunrespons op HPV-16-kapseleiwit gezien.[5]
Met HPV-vaccin van levend recombinant virus dat codeert voor
gemodificeerde versies van HPV-type 16 en 18 is een niet
placebogecontroleerd onderzoek gedaan naar immunologische en klinische
respons bij vrouwen met al langer bestaande intraepitheliale neoplasie
van de baarmoederhals, die niet goed reageert op conventionele therapie.
Achttien vrouwen werden eenmalig gevaccineerd. Na 24 weken werden de
klinische symptomen vergeleken met die tijdens de start van het onderzoek.
De virale belasting van de patiënten werd bepaald voor en na vaccinatie,
evenals de cellulaire immuunrespons en de antilichaamtiters. Acht patiënten
vertoonden een vermindering van de laesies met meer dan 50% en nog eens
vier patiënten meldden een significante klachtenvermindering. Bij zes
van de acht patiënten met verminderde laesies werd inderdaad een
vermindering of zelfs verdwijning van de virale belasting gezien. Dit was
echter ook het geval bij zes van de tien niet-responders wat betreft de
klinische symptomen. Totaal trad bij dertien patiënten een verhoogde
HPV-16-specifieke immuunrespons op en twee patiënten vertoonden een
tijdelijke verhoogde antilichaamtiter.[6]
Klinisch onderzoek HSV-vaccins
Twee onderzoeken naar de effectiviteit van HSV-vaccins betroffen dubbelblind, placebogecontroleerde, multicenter, gerandomiseerde onderzoeken. In het eerste onderzoek betrof het HSV-type 1 en 2 negatieve patiënten (mannen en vrouwen) en in het tweede onderzoek een afspiegeling van de bevolking. Op dag 0 en na maand 1 en 6 werd gevaccineerd met placebo of met 30 µg HSV-2 oppervlakte glycoproteïnen waartegen antilichamen ontwikkeld werden. Er werden 2268 patiënten geïncludeerd. De primaire uitkomst van het onderzoek was de tijd tot het optreden van een HSV-2-infectie en de follow-up was een jaar na de laatste vaccinatie. In de vaccingroep was deze tijd 50% langer dan in de placebogroep. Als echter gekeken werd naar de patiënten die uiteindelijk een HSV-2-infectie opliepen dan bleek dat dit in de vaccingroep 4,2 per 100 patiëntjaren was en in de placebo groep 4,6 per 100 patiëntjaren. Dit levert een effectiviteit van 9% (95% CI: -29-36%). De duur van de besmetting en het aantal recidieven na de primaire besmetting waren ook niet significant verschillend tussen de beide groepen. Wel werd bij alle patiënten in de vaccingroep een sterke verhoging van de antilichaamtiters gezien.[8]
In vergelijkbaar onderzoek werden wederom twee onderzoeken opgezet met vergelijkbare patiëntengroepen als hierboven beschreven en een vergelijkbaar ontwikkeld vaccin. Follow-up was in dit onderzoek 19 maanden na de laatste vaccinatie. Primaire uitkomst was het optreden van een HSV-2-infectie, in de tweede studie werd hierbij alleen gekeken naar de infecties die optraden onder de vrouwelijke deelnemers. In het eerste onderzoek werden 847 patiënten opgenomen. De effectiviteit van vaccinatie was 38% (95% CI: -18-68%; 15 infecties in de vaccingroep en 24 in de placebogroep). Aan het tweede onderzoek namen 1867 personen deel, waarvan 710 vrouw. Als alleen werd gekeken naar effectiviteit bij vrouwen bedroeg dit 42% (95% CI: -31-74%; 9 infecties in de vaccingroep en 16 in de placebogroep). Uit beide onderzoeken bleek dat de vaccinatie voornamelijk effectief was bij vrouwen die HSV-1 en 2 negatief waren: onderzoek 1: 73% effectief (95% CI: 19-91%), onderzoek 2: 74% (95% BI: 9-93%). Vaccinatie was niet effectief voor mannen in het algemeen en vrouwen die al HSV-1-positief waren.[9]
Bij zowel het HPV-16 VLP-vaccin als het levend recombinant virus HPV-vaccin werden als enige bijwerkingen die relatief veel voorkwamen pijn, roodheid en zwelling op de injectieplaats en verhoging boven 37,7 graden gemeld. De incidentie was echter gelijk voor zowel het vaccin als de placebo.[4 ;6]
Ook voor HSV-vaccins worden alleen milde lokale en systemische bijwerkingen gemeld als pijn op de injectieplaats, temperatuurverhoging en sufheid. Dit gold vooral bij de levende vaccins. Deze bijwerkingen werden wel vaker gemeld in de vaccingroep dan in de placebogroep. De verschijnselen zijn meestal kortdurend. Zeer zelden wordt bij vaccins abcesvorming gezien; meestal veroorzaakt door onjuiste vaccinatietechniek.[7 ;8 ;9]
Interacties en contra-indicaties
In de onderzoeken die zijn gedaan, wordt niets gemeld over eventuele interacties en contra-indicaties. In algemene zin worden vaccinaties ontraden bij acute, matige tot ernstige infecties met hoge koorts. Aan immuungecomprimeerde patiënten worden bij voorkeur alleen dode vaccins gegeven. Er moet dan rekening worden gehouden met een minder effectieve vaccinatie door onvoldoende antilichaamvorming. Om zeker te zijn van goede bescherming dienen bij deze groep patiënten de titers gecontroleerd te worden.[1]
Over gebruik van beide vaccins tijdens zwangerschap en
lactatie is niets bekend; hier geldt dat toepassing beperkt dient te worden
en alleen op strikte indicatie.
Handelspreparaten, dosering en prijs
Op dit moment zijn er nog geen vaccins tegen HPV of HSV in de handel gebracht. Naar verwachting zal het nog minstens drie tot vijf jaar duren voordat in de Verenigde Staten de licentie wordt gegeven voor een HPV-16-vaccin, in Nederland zal dit zeker niet eerder het geval zijn.[2] Het HPV-16-vaccin wordt ontwikkeld door Merck Sharp & Dohme en Glaxo Smith Kline. Glaxo Smith Kline is ook bezig met de ontwikkeling van het HSV-vaccin.
Naar aanleiding van de positieve resultaten in onderzoeken naar de effectiviteit van HPV-vaccins, is research gedaan naar kosteneffectiviteit van vaccinatie per gewonnen levensjaar (niet aangepast voor de kwaliteit van leven). Hiervoor is gebruik gemaakt van een computermodel dat de levenslange kosten en levensverwachting van een hypothetisch cohort vrouwen kon schatten. Er werden drie situaties vergeleken: vrouwen die alleen gevaccineerd werden, vrouwen die alleen cytologisch gescreend werden en vrouwen die na vaccinatie ook gescreend werden. Uitgangspunt was een vaccin dat effectief was tegen een aantal oncogene HPV-typen. Screening werd gedaan met intervallen van 1, 2, 3 of 5 jaar en de leeftijd waarop met screening begonnen werd was, 18, 22, 24, 26 of 30 jaar. Uit de resultaten bleek dat vaccineren alléén of toegevoegd aan een drie- of vijfjaarlijkse screening niet kosteneffectief was. Wanneer het vaccineren gecombineerd werd met frequentere screening was dit wel kosteneffectief. Een vaccin en elke 2 jaar screening vanaf een leeftijd van 24 jaar was het meest gunstig met kosten van 44.889 dollar per gewonnen levensjaar. Een vaccin en elk jaar screening vanaf een leeftijd van 18 jaar is uiteraard het meest effectief in het voorkomen van baarmoederhalskanker, maar kost 236.250 dollar per gewonnen levensjaar. Dit bedrag wordt niet als kosteneffectief beschouwd.[10]
In andere onderzoeken wordt gesproken over bedragen van 6.000 tot 23.000 dollar per gewonnen levensjaar (wel aangepast voor de kwaliteit van leven). Bij deze ramingen is geen rekening gehouden met eventuele besparingen op het huidige screeningsprogramma, dit zou wellicht de kosten per jaar nog kunnen verlagen. Voor het HSV-vaccin zijn geen kosteneffectiviteitsstudies bekend, hiervoor is eerst een aangetoonde effectiviteit noodzakelijk.[2]
Voordat vaccins tegen HPV en HSV op de markt zullen komen, moeten er nog een aantal vragen beantwoord worden. Voor HSV is de effectiviteit nog steeds niet ondubbelzinnig bewezen. Voor HPV lijkt dit wel het geval te zijn tegen het virus type 16. Helaas zijn er van HPV verschillende typen bekend met oncogene effecten. Een vaccin zal pas echt effectief zijn wanneer het beschermt tegen meerdere typen HPV, aangezien er geen kruisimmunogeniteit tussen de verschillende typen bestaat. Naar dergelijke vaccins hebben diverse fabrikanten op dit moment wel onderzoeken gestart, maar hierover zijn nog geen gegevens gepubliceerd. Het beschikbaar komen van een dergelijk HPV-vaccin zal een grote vooruitgang zijn voor de volksgezondheid. Het huidige screeningsprogramma op HPV geeft namelijk veel vals-positieve uitslagen. Dit maakt het programma duur en veroorzaakt onnodig veel onrust. Met vaccinatie zal screening (deels) overbodig worden en het kan op lange termijn kosteneffectief het aantal baarmoederhalskanker gevallen aanzienlijk reduceren. Voor het doen van onderzoek is het voorkómen van baarmoederhalskanker als eindpunt echter een lastig onderwerp dat waarschijnlijk niet door een commissie zal komen die de medische ethiek toetst.
Voor beide vaccins geldt dat effectiviteit verder onderzocht moet worden. Op dit moment is nog niet bekend hoe lang het vaccin bescherming biedt aangezien de duur van de uitgevoerde onderzoeken vrij beperkt was. De optimale toedieningswijze is ook nog niet volledig opgehelderd en de discussie moet gevoerd worden over wie wanneer in aanmerking komen voor vaccinatie. Dient vaccinatie te gebeuren op het moment dat individuen nog nooit in aanraking zijn gekomen met het virus, of is het ook mogelijk patiënten te vaccineren op het moment dat besmetting al heeft plaatsgevonden? Wellicht valt weerstand te verwachten bij ouders om jonge kinderen (9 of 12 jaar) in te laten enten tegen seksueel overdraagbare aandoeningen. Is voorlichting in dit geval niet meer op zijn plaats? Een andere vraag is of het nuttig is ook mannen te vaccineren, om op deze manier verspreiding van de virussen echt tegen te houden. In Nederland is de Inspectie voor de Volksgezondheid op dit moment aan het inventariseren of - na de beantwoording van de hierboven gestelde vragen - deze vaccins in aanmerking komen voor opname in het Rijks Vaccinatie Programma, zodat geen kostbare tijd verloren gaat wanneer een effectief vaccin daadwerkelijk beschikbaar komt.[2] Misschien moet tegelijkertijd gekeken worden naar het opnemen van condooms in het ziekenfondspakket en het oprichten van een voorlichtings-/preventiefonds.
1 ;Anoniem. Farmacotherapeutisch Kompas 2003.
2 ;Boot HJ, Melker de HE et al. Experimenteel vaccin tegen humaan papillomavirus blijkt zeer effectief. Inf. Bul. 2003;14(6):207-210.
3 ;Mascola JR. Herpes simplex virus vaccines - why don't antibodies protect? JAMA 1999;281(4):379-380.
4 ;Koutsky LA, Ault KA et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347(21):1645-1651.
5 ;Pinto LA, Edwards J et al. Cellular immune responses to human papillomavirus (HPV)-16 L1 in healthy volunteers immunized with recombinant HPV-16 L1 virus-like particles. J Infect Dis 2003;188:327-338.
6 ;Davidson EJ, Boswell CM et al. Immunological and clinical responses in women with vulval intraepithelial neoplasia vaccinated with a vaccinia virus encoding human papillomavirus 16/18 oncoproteins. Cancer Res 2003;63:6032-6041.
7 ;Koelle DM, Corey L. Recent progress in herpes simplex virus immunobiology and vaccine research. Clin Microbiol Rev 2003;16(1):96-113.
8 ;Corey L, Langenberg AGM et al. Recombinant glycoprotein vaccine for the prevention of genital HSV-2 infection. Two randomized controlled trials. JAMA 1999;281(4):331-340.
9 ;Stanberry LR, Spruance SL et al. Glycoprotein-D-adjuvant vaccine to prevent genital herpes. N Engl J Med 2002;347(21)1652-1661.
10 ;Kulasingam SL, Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA 2003;290(6):781-789.