Hepatitis
meer keuze
H.P. Roelevink en A. Martens, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Geïnactiveerd hepatitis A-virus gecombineerd met hepatitis B-oppervlakteantigen (Ambirix®) een vaccin tegen hepatitis A en B, adefovirdipivoxil (Hepsera®) en peginterferon alfa-2a (Pegasys®), geïndiceerd voor gebruik bij chronische hepatitis B respectievelijk C, worden afzonderlijk besproken.
Van deze drie geneesmiddelen lijkt vooral adefovirdipivoxil een waardevolle toevoeging aan het bestaande aanbod.
Abstract
Inactivated hepatitis A virus combined with hepatitis B surface antigen (Ambirix®), a vaccine against hepatitis A and B; adefovir dipivoxil (Hepsera®), used for the treatment of chronic hepatitis B; and Peg-interferon alfa-2a (Pegasys®), used for the treatment of chronic hepatitis C, respectively, are discussed. Of the three drugs, adefovir dipivoxil appears to be a valuable addition to existing drugs.
Pharm Sel 2003;20:19-23.
Hepatitis, oftewel leverontsteking kent meerdere oorzaken: infectieus, toxisch en als gevolg van auto-immuunprocessen. Vooral de infectieuze vorm komt wereldwijd veel voor. De meest bekende virale vormen zijn hepatitis A (hepatitis infectiosa), hepatitis B (serum hepatitis) en hepatitis C.
Hepatitis A is meestal een self-limiting disease met nauwelijks complicaties. Het virus kent een faeco-orale transmissie en wordt nogal eens gezien bij reizigers naar Afrika, Azië, Midden- en Zuid-Amerika en een aantal landen rond de Middellandse Zee.
Hepatitis B en C kunnen na de primaire infectie overgaan in een chronische vorm met soms ernstige gevolgen. Ook wordt bij deze patiëntengroep vaker primair levercelcarcinoom gezien.
De behandeling van infectieuze hepatitis richt zich primair op preventie. Vaccinatie van mensen met een verhoogd risico is hiervoor een van de instrumenten. Voor hepatitis C bestaat momenteel geen vaccin. Recentelijk is een combinatiepreparaat voor actieve immunisatie tegen zowel hepatitis A als B op de markt gekomen met een doseringsregime dat afwijkt van het tot nu toe gebruikelijke. Daarnaast zijn er nieuwe ontwikkelingen voor behandeling van chronische Hepatitis B (= een DNA-virus) en chronische Hepatitis C (= een RNA-virus). De verschillende preparaten worden in dit artikel nader belicht.
Peginterferon alfa-2a Farmacologie
Kinetiek
Na een enkelvoudige subcutane toediening van 180 µg peginterferon alfa-2a bij gezonde vrijwilligers zijn binnen 3 tot 6 uur serumconcentraties meetbaar. Binnen 24 uur wordt 80% van de piekconcentratie in serum gevonden die uiteindelijk na 72 tot 96 uur wordt bereikt. De biologische beschikbaarheid van peginterferon alfa-2a bedraagt 84%. De halfwaardetijd na intraveneuze toediening bedraagt 60 tot 80 uur en na subcutane toediening 50 tot 130 uur. Het metabolisme van peginterferon alfa-2a is op dit moment niet bekend. Bij dierproeven blijkt de nier een belangrijk uitscheidingsorgaan te zijn. Bovendien werd bij ouderen (> 62 jaar) en personen met een verminderde nierwerking verlenging van de halfwaardetijd gezien.[1]
Dynamiek
Peginterferon alfa-2a ontstaat door conjugatie van bismonomethoxypolyethyleenglycol aan recombinant humaan interferon alfa-2a. Peginterferon alfa-2a bezit in vitro antivirale en antiproliferatieve activiteiten die overeenkomen met interferon alfa-2a. Bij patiënten met hepatitis C, die reageren op een behandeling met peginterferon alfa-2a, werd een bifasische daling gezien van HCV-RNA. De eerste fase van daling doet zich voor na 24 tot 36 uur na de eerste dosis peginterferon alfa-2a en de tweede fase volgt bij aanhoudende respons na vier tot zes weken.[1]
De effectiviteit van peginterferon alfa-2a is aangetoond in een gerandomiseerd open label onderzoek dat op verschillende plaatsen werd uitgevoerd. Peginterferon alfa-2a werd in een dosering van 180 microgram eenmaal per week gedurende 48 weken vergeleken met een subcutane dosering van zes miljoen IE interferon alfa-2a twee keer per week gedurende twaalf weken, gevolgd door drie miljoen IE driemaal per week gedurende 36 weken. Geïncludeerd werden 531 personen van achttien jaar of ouder die bewezen chronische hepatitis C hadden en niet eerder waren behandeld met interferon. Het primaire eindpunt was een blijvende afwezigheid van detecteerbaar HCV-RNA (< 100/ml) in twee opeenvolgende metingen die minimaal 21 dagen uit elkaar lagen, waarbij bovendien aan het einde van de follow-up periode (72 weken) de alanineaminotransferase-serumconcentraties in twee opeenvolgende metingen, die minimaal 21 dagen uit elkaar lagen, normaal waren. In de interferongroep (n=264) was een uitval van 39%, voor de peginterferon alfa-2a-groep (n=267) was dit 16%. Dit was voornamelijk te wijten aan het uitblijven van effect en het optreden van bijwerkingen. Na 48 weken was bij 28% van de interferongroep geen HCV-RNA meer detecteerbaar, tegen 69% (p=0,001) voor de groep die behandeld werd met peginterferon alfa-2a. Na 72 weken wat dit 19% respectievelijk 39% (p=0,001). Normale alanine-aminotransferasewaarden werden na 72 weken gezien bij 25% van de interferongroep en 45% (p=0,001) bij de peginterferon alfa-2a-groep. Na 72 weken waren deze cijfers voor alle groepen ruwweg gehalveerd.[2] In een gerandomiseerd, enkelblind onderzoek op meerdere plaatsen uitgevoerd, werd de effectiviteit van peginterferon alfa-2a vergeleken met peginterferon alfa-2a in combinatie met ribavirine en ook met interferon alfa-2b met ribavirine. De dosis ribavirine was afhankelijk van het gewicht van de deelnemer. 1000 mg bij een gewicht beneden de 75 kilogram en 1200 mg bij personen met een gewicht groter of gelijk aan 75 kilogram. De ribavirine werd in twee doses verdeeld over de dag ingenomen. Geïncludeerd werden 1121 personen die HCV-positief waren. De geïncludeerde personen waren voornamelijk man en 60% van hen was drager van het HCV-type 1. De primaire eindpunten waren gelijk aan het voorgaande onderzoek. Na 48 weken was bij 58% van de peginterferon alfa-2a-groep geen HCV-RNA meer meetbaar. Dit was het geval bij 68% van de groep die peginterferon alfa-2a in combinatie met ribavirine gebruikte. Voor de combinatie van interferon alfa-2b met ribavirine was dit 51%. Na 72 weken was dit 27, 50 en 42% respectievelijk.[3]
Er is geen onderzoek beschikbaar waarin peginterferon alfa-2a wordt vergeleken met peginterferon alfa-2b.
Een groot scala aan bijwerkingen kan optreden tijdens een behandeling met peginterferon alfa-2a. Frequent (> 10%) voorkomende bijwerkingen waren moeheid, koorts, myalgie, hoofdpijn, slapeloosheid, rillingen, reacties op de injectieplaats, misselijkheid, anorexie, artralgie, prikkelbaarheid, depressie en alopecia.[1]
Hierover zijn geen gegevens beschikbaar.
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor peginterferon alfa-2a, alfa interferonen of een van de hulpstoffen. Dit geldt tevens voor auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige hartaandoeningen en ernstige psychiatrische aandoeningen. Peginterferon alfa-2a kan niet worden gebruikt bij neonaten en kinderen tot drie jaar door de aanwezigheid van de hulpstof benzylalcohol.[1]
Peginterferon alfa-2a dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap of het geven van borstvoeding.[7]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Peginterferon alfa-2a is op de markt gebracht door de
firma Roche onder de naam Pegasys®. Peginterferon alfa-2a is
geïndiceerd voor de behandeling van histologisch bewezen chronische
hepatitis C bij volwassen patiënten met verhoogde transaminasen en die
positief zijn voor HCV-RNA, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose.
De aanbevolen dosering bedraagt 180 µg eenmaal per week, subcutaan. De
fabrikant adviseert om peginterferon te combineren met ribavirine, 1000 mg
bij personen 
75 kilogram, en 1200 mg bij personen >
75 kilogram. Aan het gebruik van peginterferon alfa-2a zijn randvoorwaarden
gesteld, hiervoor wordt verwezen naar de 1B-tekst.
|
Peginterferon alfa-2a wegwerpspuit 135 µ
|
 167,62
|
|
|
Peginterferon alfa-2a wegwerpspuit 180 µ
|
223,50
|
|
|
Interferon alfa-2b wegwerpspuit 3 miljoen IE
|
29,16
|
|
|
Ribavirine tablet 200 mg (Rebetol®),
84 stuks
|
415,29
|
|
|
Ribavirine capsule 200 mg (Copegus®)
42 stuks
|
194,42
|
|
|
Peginterferon alfa-2b (Pegintron®)
injectiepoeder 80 µ
|
148,14
|
De kosten van een behandeling (van een persoon tot 75 kilogram) gedurende
een maand met peginterferon alfa-2a en ribavirine (Copegus®)
bedragen 1588,36 euro. Dezelfde behandeling met peginterferon
alfa-2b kost 1286,92.
Apotheekinkoop exclusief BTW, Z-index januari 2004
De subcutane toediening van peginterferon dient in de buik of dij te geschieden. De injectievloeistof is helder en kleurloos tot lichtgeel.
Kinetiek
Na orale toediening van 10 mg adefovirdipivoxil aan patiënten met chronische hepatitis B wordt de maximale plasmaconcentratie bereikt na ongeveer 1,75 uur. De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt 7 uur. De biologische beschikbaarheid van adefovir na inname van 10 mg adefovirdipivoxil bedraagt 59%. Adefovir wordt via de nieren uitgescheiden.[4]
Dynamiek
Adefovirdipivoxil is een prodrug van adefovir, een acyclische nucleotidefosfonaatanaloog van adenosinemonofosfaat. Adefovir wordt intracellulair omgezet tot adefovirdifosfaat. Adefovirdifosfaat remt virale polymerasen door competitieve binding aan deoxyadenosinetrifosfaat. Het complex dat hieruit ontstaat veroorzaakt na incorporatie in viraal-DNA DNA-ketenterminatie. Adefovirdifosfaat remt selectief HBV-DNA-polymerasen.[4]
De werking van adefovirdipivoxil is aangetoond in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken die op verschillende plaatsen werden uitgevoerd. Beide onderzoeken hadden dezelfde opzet. Er was alleen verschil in de personen die werden geïncludeerd. Het eerste onderzoek betrof personen die HBeAg-positief (n=511) waren en in het tweede onderzoek werden personen geïncludeerd zonder HBeAg (n=184) maar met aangetoonde HBV-replicatie. De belangrijkste voorwaarden waaraan verder moest worden voldaan waren: bewezen chronische hepatitis gedurende de laatste zes maanden voor aanvang van het onderzoek (> 105 HBV-DNA/ml serum), verhoogde serumalanineaminotransferasespiegels gedurende tenminste twee momenten binnen een maand gemeten op willekeurige meetmomenten gedurende zes maanden en tenslotte het afwezig zijn van een co-infectie. Het primaire einddoel van het onderzoek was het vergelijken van de effectiviteit van een behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil gedurende 48 weken versus placebo bij chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte. Het primaire eindpunt was het percentage van de deelnemers aan het onderzoek dat na 48 weken histologisch verbetering liet zien. Deze verbetering was gedefinieerd als een reductie van baseline van twee punten of meer op de Knodell-necro-inflammatieschaal. Hierbij wordt gekeken naar de aanwezigheid van periportale en bridging necrose, intralobulaire degeneratieve en focale necrose, portale ontsteking en fibrose. Tevens werd als voorwaarde gesteld dat op het onderdeel fibrose van de Knodell-necro-inflammatieschaal de score niet verslechterde. In het eerste onderzoek (n=511) werden 171 personen met 10 mg adefovirdipivoxil behandeld en 173 met 30 mg adefovirdipivoxil, 167 personen ontvingen een placebo. In het tweede onderzoek (n=184) werden 123 personen met 10 mg adefovirdipivoxil behandeld, de rest ontving een placebo. In het eerste onderzoek werd na 48 weken bij 53% van de personen die 10 mg adefovirdipivoxil ontvingen verbetering gezien. Dit was 59% in de 30 mg-groep. De placebogroep liet bij 25% verbetering zien. In het tweede onderzoek werd na 48 weken verbetering gezien bij 64% versus 33% bij placebo. In beide groepen was de uitval onder de personen die placebo toegediend kregen gelijk aan de uitval bij personen waar adefovirdipivoxil toegediend werd. Dit was ongeveer 10% in het eerste onderzoek en 4% in het tweede onderzoek.[5 ;6]
In een open label onderzoek werd gekeken naar de effectiviteit van een dagelijkse dosering van 10 mg adefovirdipivoxil bij hepatitis B-patiënten met bewezen lamuvidineresistent hepatitis B-virus, gecompenseerde of gedecompenseerde leverziekte. Groep A (n=128) stond op de wachtlijst voor een levertransplantatie en groep B (n=196) had reeds een levertransplantatie ondergaan. Hoewel dit onderzoek nog niet beëindigd is zijn er wel al resultaten van bekend. Na 24 weken vertoonde 92% in groep A een stabiel of verbeterde Child-Pugh-Turcotte-score. Hierbij wordt naar een aantal klinisch parameters gekeken: de mate van encefalopathie en ascites, bilirubine- en albuminespiegels en de prothrombinetijd. Tevens waren na 48 weken normale concentraties van alanine aminotransferase (76%), albumine (81%) en bilirubine (50%) aanwezig. De prothrombinetijd was bij 83% genormaliseerd. Het zelfde beeld was bij groep B te zien: alanineaminotransferase (49%), albumine (76%), bilirubine (75%) en de prothrombinetijd (20%). In groep B was de Child-Pugh-Turcotte-score bij 96% stabiel of verbeterd. Er is geen direct vergelijkend onderzoek beschikbaar tussen lamuvidine en adefovirdipivoxil.[7]
Frequent (> 10%) voorkomende bijwerkingen zijn asthenie en verhoging van de creatininespiegel. Minder frequent (<10%) komen misselijkheid, flatulentie, diarree, dyspepsie, abdominale hoofdpijn, hoofdpijn, nierinsufficiëntie en nierfalen voor.[4]
Gelijktijdige toediening van 10 mg adeforvirdipivoxil en 800 mg ibuprofen driemaal daags veroorzaakt een verhoging van de AUC en maximale plasmaconcentratie van respectievelijk 23% en 33%. Gezien de renale klaring van adefovir moet bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die via de nier worden uitgescheiden rekening worden gehouden met gevolgen voor de serumconcentraties van adefovir of het gelijktijdig toegediende geneesmiddel.[4]
Overgevoeligheid voor adeforvirdipivoxil, adeforvir of een van de gebruikte hulpstoffen.
Adeforvirdipivoxil dient niet tijdens de zwangerschap of tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt. Uit dieronderzoek is gebleken dat intraveneuze toediening van adefovir toxisch is voor de reproductie.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Adefovirdipivoxil is in de handel gebracht onder de naam Hepsera®. De licentiehouder is de firma Gilead Sciences International Limited. In Nederland wordt Hepsera® door UCB Pharma geleverd. Adefovirdipivoxil is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde alanineaminotransferasespiegels en histologische tekenen van actieve leverontsteking en fibrose en bij gedecompenseerde leverziekte. De aanbevolen dosering van adefovirdipivoxil is eenmaal daags 10 mg. Aan het gebruik van adefovirdipivoxil wordt een aantal randvoorwaarden gesteld, hiervoor wordt verwezen naar de 1B-tekst.
|
Adeforvirdipivoxil tablet 10 mg
|
30 stuks
|
530,67
|
|
Lamuvidine (Zeffix®)
tablet 100 mg
|
28 stuks
|
85,31
|
|
Interferon alfa-2b (Introna®)
tien miljoen IE
|
1 wegwerpspuit
|
97,19
|
|
Apotheekinkoop ecxlusief BTW, Z-index
januari 2004
|
||
Adefovirdipivoxil dient in de oorspronkelijke verpakking te worden bewaard. De tablet kan met en zonder eten worden ingenomen.
GeÏnactiveerd hepatitis A-virus + Hepatitis B-oppervlakteantigen (rDNA)
Kinetiek
Voor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist.
Dynamiek
Geïnactiveerd hepatitis A-virus en hepatitis B-oppervlakteantigen verlenen immuniteit tegen HAV- en HBV-infecties door het induceren van specifieke anti-HAV- en anti-HBs-antilichamen.[8]
Ambirix® is in alle aspecten gelijk aan Twinrix Adult® dat al langer op de markt is en bevat 720 ELISA-eenheden geïnactiveerd hepatitus A-virus en 20 µg hepatitis B-oppervlakteantigeen (rDNA) per ml suspensie voor injectie.
Het klinische onderzoek dat uitgevoerd is, heeft zich vooral toegespitst op het verschil in doseringsregime tussen de twee vaccins. De gedachte hierachter is dat een vermindering van het aantal doses leidt tot een hoger aantal afgeronde vaccinaties, een betere acceptatie van de gevaccineerde persoon en een reductie in de kosten van vaccinatieprogramma's.[9]
De werkzaamheid van Ambirix in twee toegediende doses bij kinderen
tussen zes en elf jaar is aangetoond in een open onderzoek. Er werden 132
personen geïncludeerd. Er werden twee doses van het vaccin toegediend. De
tweede dosis werd zes maanden na de eerste dosis toegediend. Een maand
na toediening van de eerste dosis werd bij 73,8% anti-HB-antilichamen
gezien, een maand na toediening van de tweede dosis was dit 100%. De
anti-HB-seroprotectie (titers 
10 mIE/ml) bedroegen 34,6%
en 98,5% respectievelijk. Anti-HAV-antilichamen werden een maand na de
eerste dosis bij 99,2% gezien en een maand na de tweede dosis bij
100%.[10]
In een open, gerandomiseerd onderzoek waarbij het twee-doses-regime van Ambirix werd vergeleken met het standaardregime van Twinrix Adult (drie doses), waarbij bij elke dosis steeds de halve hoeveelheid van het Twinrix Adult werd toegediend. Dit komt overeen met een dosering van Twinrix Paediatric® dat niet in Nederland wordt gevoerd. In dit onderzoek werd tevens de werkzaamheid bij kinderen van elf tot vijftien jaar aangetoond. 142 personen werden met Ambirix behandel en 148 met Twinrix. Anti-HB-seroprotectie bedroeg na een maand 38% voor de Ambirix-groep en 29% voor de Twinrix-groep. Na twee maanden was dit 43 en 86% respectievelijk. Vlak voor de laatste doses (zes maanden na de eerste dosis) was dit 68 en 98% respectievelijk. Na toediening van de laatste dosis werd dit 98 en 100% respectievelijk. Na 24 maanden bedroeg de seroprotectie 93% voor de Ambirix-groep en 96% voor de Twinrix-groep.[11]
De anti-HAV-seropositiviteit na maand 1, 2 en 6 en 7 bedroeg voor de Ambirix-groep 99, 100, 100 en 100%. Voor de Twinrix-groep was dit 93, 99, 99 en 100%. Na 24 maanden was 100% in beide groepen seropositief voor anti-HAV.
Frequent voorkomende bijwerkingen (> 10%) waren pijn en roodheid op de injectieplaats, vermoeidheid en hoofdpijn. Zwelling op de injectieplaats, koorts en maagdarmklachten kwamen minder frequent voor.[8]
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdige toediening van het vaccin met specifiek hepatitis A-immunoglobuline of hepatitis B-immunoglobuline. Er zijn ook geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig toedienen van andere vaccins.
Toediening van het vaccin is niet toegestaan bij personen die eerder overgevoeligheid hebben vertoond voor hepatitis A of hepatitis B bevattende vaccins, of voor een van de bestanddelen van het vaccin. Het vaccin bevat sporen van neomycine en dient derhalve niet te worden toegediend bij personen met een bekende overgevoeligheid voor neomycine. Acute, ernstige ziekte gepaard gaand met koorts vormt tevens een contra-indicatie.[8]
Hierover zijn geen gegevens bekend, en derhalve dient het vaccin niet te worden toegediend tijdens zwangerschapen in de periode waarin borstvoeding wordt gegeven.
Handelspreparaat, dosering en prijs
De licentiehouder van het vaccin dat geïnactiveerd hepatitis A-virus en hepatitis B-oppervlakteantigen bevat (Ambirix®) is GlaxoSmithKline Biologicals s.a. In Nederland wordt het vaccin geleverd door Smithkline Beecham Farma. De standaardkuur voor kinderen van zes tot vijftien jaar bestaat uit twee doses van 1 ml, intramusculair toegediend, bij voorkeur in de regio deltoidea. De eerste kan worden toegediend op een zelf gekozen datum, de tweede dosis dient te worden toegediend tussen zes en twaalf maanden na toediening van de eerste dosis. De fabrikant adviseert het aanbevolen schema te volgen. Als eenmaal met de vaccinatie is begonnen, dient het vaccinatieschema afgemaakt te worden met hetzelfde vaccin. De anti-hepatitis B-oppervlakteantigen en anti-hepatitis A-virus-antistoftiters die werden waargenomen na een primaire vaccinatiekuur met Ambirix® liggen in de orde en grootte als waargenomen na een vaccinatie met de monovalente hepatitis A- en hepatitis B-vaccins. Algemene richtlijnen voor boostervaccinatie kunnen volgens de fabrikant derhalve worden afgeleid uit ervaring met de monovalente vaccins.
|
Ambirix®
|
suspensie voor injectie 1 ml
|
35,85
|
|
Twinrix®
|
suspensie voor injectie 1 ml
|
35,83
|
|
Apotheekinkoop ecxlusief BTW, Z-index
januari 2004
|
||
De patiënt dient er op te worden gewezen dat het
vaccinatieschema afgemaakt dient te worden. De patiënt dient het vaccin tot
vlak voor het moment van toediening in de koelkast te bewaren.
Algemene conclusie
Op basis van de beschikbare onderzoeken is peginterferon alfa-2a, in combinatie met ribavirine, een effectief geneesmiddel voor de behandeling van chronische hepatitis C. Het levert een grotere respons op dan een behandeling met interferon-alfa 2a in combinatie met ribavirine. Helaas is er geen onderzoek beschikbaar waarin de combinatie peginterferon alfa-2a met ribavirine wordt vergeleken met het al langer in de handel aanwezige peginterferon alfa-2b en ribavirine.
Ambirix® is geregistreerd voor hepatitis A- en B-vaccinatie van kinderen van zes tot vijftien jaar. Het hoeft in tegenstelling tot Twinrix® niet drie-, maar tweemaal te worden toegediend voor een volledige vaccinatie. Het nieuw voorgestelde vaccinatieschema (2x) is echter in vergelijking met het oorspronkelijke vaccinatieschema (3x) minder effectief in het opwekken van seroprotectie tegen hepatitis B. Ambirix® heeft daarom niet de voorkeur.
Adefovirdipivoxil is een waardevolle toevoeging aan de bestaande
mogelijkheden voor het behandelen van chronische hepatitis B. Echter, omdat
er nog geen vergelijkend onderzoek beschikbaar is met lamuvidine heeft
adefovirdipivoxil, ook mede gezien de kosten, voorlopig vooral een
plaats bij de behandeling van personen die besmet zijn met
lamuvidineresistente hepatitis B-virus.
Literatuur
1 ;1B-tekst peginterferon alfa-2a, 20 juni 2002.
2 ;Zeuzem et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;23:1666-1672.
3 ;Fried et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2002;13:975-982.
4 ;1B-tekst adefovirdipivoxil, 6 maart 2003.
5 ;Hadziyannis et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B.
N Eng J Med 2003;9:800-807.
6 ;Marcellin et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis B. N Eng J Med 2003;9:808-816.
7 ;Schiff et al. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis in pre- and post-liver transplantation patients. Hepatology 2003;6:1419-1427.
8 ;1B-tekst Ambirix®, 30 augustus 2002.
9 ;Zuckerman J. The place of accelerated schedules for hepatitis A and B vaccinations. Drugs 2003;17:1779-1784.
10 ;Van der Wielen et al. A two dose schedule for combined hepatitis A and hepatitis B vaccination in children ages one to eleven years. Pediatr Infect Dis J. 2000;9:848-853.
11 ;Levie et al. Long term (24 months) follow-up of a hepatitis A and B vaccine, comparing a two and three dose schedule in adolescents aged 12-15 years. Vaccine 2002;20:2579-2584.