Atomoxetine
de aandacht van de opiumwet af
C.A.W. Rijcken en I.H. Bartelink, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is een
aandoening die met name bij schoolgaande jeugd een prevalentie van zes tot
tien procent heeft, maar ook bij volwassenen kan voorkomen. Op dit moment
wordt ADHD primair behandeld met methylfenidaat of clonidine.
Atomoxetine is een selectieve noradrenalineheropnameremmer, die in de
Verenigde Staten al geregistreerd is voor de behandeling van ADHD. Het
middel valt - in tegenstelling tot methylfenidaat - niet onder de opiumwet.
In diverse studies komt naar voren dat atomoxetine in staat is om
symptomen van ADHD beter te onderdrukken dan placebo. Atomoxetine lijkt
niet effectiever werkzaam dan methylfenidaat, maar er zijn nog onvoldoende
vergelijkende studies gepubliceerd. Het bijwerkingenprofiel van atomoxetine
is zowel bij kinderen als bij volwassenen mild, maar treedt frequent op
(> 15%).
Vanwege de ruimere ervaring hebben voorlopig nog methylfenidaat en clonidine de voorkeur als eerstekeus behandelmethode voor ADHD. Bij patiënten die onvoldoende reageren op deze therapie, teveel last van bijwerkingen ervaren of gepredisponeerd zijn tot misbruik van methylfenidaat, kan atomoxetine een waardevolle toevoeging zijn aan het beperkte arsenaal geneesmiddelen voor ADHD.
Abstract
Although attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) occurs in school-aged children in particular, with a prevalence of 6% to 10%, it can also occur in adults. At the moment, ADHD is treated primarily with methylphenidate and clonidine. Atomoxetine, a selective noradrenaline-re-uptake inhibitor, is licensed for the treatment of ADHD in the United States. Unlike methylphenidate, atomoxetine does not fall under the Opium Act. Several studies have shown atomoxetine to be better than placebo in suppressing symptoms of ADHD. Atomoxetine does not appear to be more effective than methylphenidate, but there are insufficient comparative studies. Its side effects are mild, but frequent (> 15%), in both children and adults. Given the broader experience with methylphenidate and clonidine, these drugs are the first choice for treatment of ADHD. However, atomoxetine may be of value in patients with an inadequate treatment response, in patients who experience too many side effects, or in patients who may abuse methylphenidate.
Pharm Sel 2004;20:30-33.
Inleiding
Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is
een aandoening, die met name bij schoolgaande jeugd een prevalentie van zes
tot tien procent heeft, maar ook onder volwassenen kan voorkomen. ADHD
wordt geassocieerd met beperkingen in sociaal en intellectueel vermogen en
er bestaat een groeiend bewijs voor aanzienlijke morbiditeit in het
verdere leven.[1] De pathologische achtergrond van ADHD lijkt te liggen
in dopaminerge en noradrenerge banen die verband houden met de controle van
aandacht en impulsiviteit. Symptomen van ADHD, zoals rusteloosheid, moeite
met concentreren en hyperactiviteit, kunnen behandeld worden met
stimulantia, te weten methylfenidaat en d-amfetamine. Helaas reageert een
gedeelte van de patiënten onvoldoende op deze medicatie of verdraagt het
middel niet goed. Ook het feit dat methylfenidaat vanwege potentieel
verslavende eigenschappen onder de opiumwet valt, weerhoudt (de ouders
van) patiënten ervan het geneesmiddel te gaan gebruiken. Clonidine, dat op
de adrenaline- receptor aangrijpt, wordt met name ingezet bij ADHD in
combinatie met tics. Effecten van tricyclische antidepressiva,
MAO-remmers, SSRI's en antihypertensiva op ADHD zijn slechts kleinschalig
onderzocht.[2]
Nu is er na drie decennia een nieuw middel ter behandeling van ADHD:
atomoxetine, een selectieve noradrenaline-heropnameremmer. In dit artikel
zal een overzicht worden gegeven van de studies die tot dusver met
atomoxetine zijn gedaan en zal een vergelijking met de huidige therapie
worden gemaakt.
Farmacologie
Dynamiek
Het exacte werkingsmechanisme van atomoxetine bij de behandeling van ADHD is nog niet bekend, maar uit ex vivo uptake en studies naar neurotransmitterdepletie lijkt het een selectieve noradrenaline-heropnameremmer te zijn.[3]
Kinetiek
Atomoxetine heeft een hoge biologische beschikbaarheid na orale toediening, te weten 63% bij snel metaboliserende personen en 94% bij langzaam metaboliserende personen. Absorptie wordt minimaal beïnvloed door inname met normale voeding. Maximale plasmaconcentraties worden binnen 1 tot 2 uur bereikt en het steady-state distributievolume is 0,85 L/kg. Eiwitbinding van atomoxetine is 98%.
Atomoxetine wordt primair gemetaboliseerd door CYP2D6, waarna glucuronidering volgt. De gemiddelde eliminatie-halfwaardetijd is 5 uur (bij langzaam metaboliserende personen 21 uur).[3]
Er zijn enkele studies uitgevoerd naar de effectiveit en veiligheid van atomoxetine bij gebruik door kinderen en adolescenten. Tevens is er een studie naar de effectiviteit en veiligheid onder volwassenen uitgevoerd.
In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, multicenterstudie werd de dose-response relatie bepaald bij kinderen van 8 tot 18 jaar. Geïncludeerd werden kinderen die aan de diagnosecriteria voor ADHD (volgens de DSM-IV) voldeden. Belangrijkste exclusiecriteria waren een IQ lager dan 80, het hebben van psychische comorbiditeit en ernstige somatische aandoeningen. Er werd gedurende 8 weken (na een wash-out periode voor andere medicatie) gerandomiseerd naar 0,5 mg/kg/dag, 1,2 mg/kg/dag, 1,8 mg/kg/dag of placebo (tweemaal daags gedoseerd). Primair eindpunt was een verlaging van de ADHD Rating Scale (RS), een achttien-item-schaal, die gebaseerd is op een semi-gestructureerd interview met de ouders van de patiënt, waarbij elk item correleert met een van de achttien DSM-IV-diagnosecriteria voor ADHD. Er werden 297 kinderen geïncludeerd, waarvan 212 jongens en 85 meisjes. Zowel de 1,2 mg/kg/dag als de 1,8 mg/kg/dag gaven een significant betere daling van de ADHD RS-score ten opzichte van de placebogroep, de 1,8 mg/kg/dag liet geen additioneel effect zien in vergelijking met de 1,2 mg/kg/dag. (13,6, respectievelijk 13,5 punten verlaging, versus 5,8 punten verlaging bij placebo, p in beide gevallen < 0,05). Het percentage uitval uit de studie door het optreden van bijwerkingen was 2,4%, verdeeld over de drie atomoxetinegroepen. In alle actieve groepen kwam hoofdpijn als meest frequente bijwerking voor (> 23%), maar dit was niet significant vaker dan bij placebo. Andere bijwerkingen waren rhinitis (> 12%) en buikpijn (> 11%). Er kwam geen enkele bijwerking significant vaker voor in de atomoxetinegroep.1
In twee identieke, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies, werden 291 kinderen met een leeftijd tussen de 7 en 13 jaar geïncludeerd, die aan de diagnosecriteria voor ADHD (volgens de DSM-IV) voldeden. Patiënten werden gerandomiseerd naar atomoxetine, placebo of methylfenidaat. Atomoxetine werd op geleide van klinische respons gedoseerd (maximum 2 mg/kg/dag). Primair eindpunt was een verlaging van de ADHD RS-schaal. In beide studies bleek atomoxetine significant effectiever in het verlagen van de ADHD RS-score vergeleken met placebo (p = 0,03, respectievelijk 0,01). Er werden helaas geen data getoond noch werd er een vergelijking gemaakt met de methylfenidaatgroep, omdat volgens de onderzoekers deze groep te klein was en een directe vergelijking niet noodzakelijk is bij een proof-of-concept studie.[4]
ADHD komt in de praktijk veel meer bij jongens dan bij meisjes voor, waardoor gegevens in de laatste groep beperkt zijn. In eerder onderzoek met methylfenidaat blijkt geen effectiviteitverschil tussen jongens en meisjes, maar er zijn onder andere verschillen in de uitingsvormen van ADHD gebleken. De effectiviteit van atomoxetine in schoolgaande meisjes met ADHD is geanalyseerd in een subset-analyse van de studie van Spencer e.a.[4]
In deze studie werden zowel jongens als meisjes gerandomiseerd over atomoxetine (op geleide van effect tot een maximum van 2,0 mg/kg/dag) of placebo. In de subset-analyse werden 51 meisjes tussen de 7 en 13 jaar geanalyseerd, die aan de diagnosecriteria voor ADHD (volgens de DSM-IV) voldeden. Primair eindpunt was een daling op de ADHD RS. Ook in deze subset-analyse bleek atomoxetine bij jonge meisjes significant effectiever dan placebo (p = 0,002). Het bijwerkingenprofiel was in deze subanalyse niet significant verschillend van placebo. In de totaalanalyse kwam verminderde eetlust significant vaker voor in de atomoxetinegroep.[4 ;5]
Een eenmaal daagse dosering van atomoxetine is bestudeerd in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie onder 171 kinderen en adolescenten met een leeftijd tussen de 6 en 16 jaar. In een periode van zes weken werd de effectiviteit van atomoxetine versus placebo onderzocht. Geïncludeerd werden kinderen die aan de DSM-IV-criteria voor ADHD voldeden en een middelmatig tot ernstige vorm van de aandoening hadden. Na een wash-out periode van vijf dagen, werd de behandelde groep binnen een week naar 1,0 mg/kg/dag getitreerd. Op geleide van effect werd na vier weken, indien noodzakelijk, de dosering naar maximaal 1,5 mg/kg/dag getitreerd tot aan een werkzame dosering (de gemiddelde einddosering van de totale groep was 1,3 mg/kg/dag). Primair eindpunt was een verlaging van de ADHD RS. Tevens werden door de ouders iedere avond en ochtend dertien onderwerpen gescoord op een schaal van 0 tot 5. Atomoxetine bleek significant beter in staat de ADHD RS-score te verlagen ten opzichte van placebo (OR 3,22, 95% BI 1,63-6,41, p < 0,001). Twee van de door de ouders gescoorde items verbeterden in de atomoxetinegroep in de avond significant. 's Ochtends (voor of rond de inname van de medicatie) bleek er echter geen verschil tussen de atomoxetine- en placebogroep. Bijwerkingen die regelmatig voorkwamen en significant vaker dan in de placebogroep waren misselijkheid, braken, verminderde eetlust en asthenie.[6]
Atomoxetine is ook direct vergeleken met methylfenidaat in een gerandomiseerde, open-label studie in een verhouding 3 : 1. Geïncludeerd werden 211 jongens tussen 7 en 15 jaar en 17 meisjes tussen 7 en 9 jaar. Allen voldeden aan de diagnose ADHD volgens de DSM-IV-criteria. Na tien weken werd als primair eindpunt de verandering in de ADHD RS gemeten. Atomoxetine werd tweemaal daags gedoseerd op geleide van effect tot een maximum van 2 mg/kg/dag. Methylfenidaat werd gestart op 5 mg en werd op geleide van effect verhoogd tot maximaal 60 mg. Alvorens de studie te starten werd bepaald of iemand een snelle of langzame metaboliseerder was. 44 kinderen kregen methylfenidaat en 184 kinderen werden op atomoxetine gezet. De gemiddelde dosis van atomoxetine voor snelle metaboliseerders was 1,4 mg/kg/dag, voor langzame metaboliseerders was de gemiddelde dagelijkse dosering 0,48 mg/kg/dag. In zowel de atomoxetine- als de methylfenidaatgroep was een gelijkwaardige significante daling op de ADHD RS te zien (in beide p < 0,001). In de vergelijking van bijwerkingen viel op dat atomoxetine significant vaker braken en slaperigheid veroorzaakte. De uitval uit de studie in beide groepen door bijwerkingen was gelijk. Er werd bij beide geneesmiddelen een verhoging van de bloeddruk en hartslag gevonden, maar deze was niet significant.[2]
Bij volwassenen is atomoxetine tot dusver in twee identieke gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies onderzocht. Patiënten werden geïncludeerd wanneer ze voldeden aan de DSM-IV-criteria voor ADHD, waarbij de ernst van de aandoening minimaal als matig gekenmerkt moest zijn. Patiënten met een psychiatrische comorbiditeit of met een ernstige somatische comorbiditeit werden uitgesloten. Na een wash-out periode van één week werd gerandomiseerd naar placebo of atomoxetine en werd een tien weken durende studieperiode opgezet. Atomoxetine werd op geleide van effect van 60 mg per dag (in twee doses) naar 120 mg maximaal per dag getitreerd. Primaire eindpunt werd gemeten door middel van de verandering in de Conners Adult ADHD Rating Scale (CAARS-score), een score vergelijkbaar met de ADHD RS, waarbij alle achttien punten van de DSM-IV-criteria gescoord worden op een vier-puntsschaal en vervolgens opgeteld worden. In de eerste studie werden 280 mensen geïncludeerd en in de tweede studie 256 mensen. In beide studies was atomoxetine significant (p < 0,05) beter in staat dan placebo om de CAARS-score en dus de ADHD-symptomen te verminderen. Wel gaven beide studies veel bijwerkingen te zien, die echter alleen in studie 2 significant vaker tot uitval leidden. Meest voorkomend waren een droge mond, slapeloosheid, verminderde eetlust en erectiestoornissen.[7]
De meest frequente bijwerkingen (incidentie groter dan 5%) bij kinderen zijn: dyspepsie, braken, gebrek aan eetlust, misselijkheid, slaperigheid, duizeligheid, droge mond en stemmingsstoornissen. Bij volwassenen komen obstipatie, droge mond, misselijkheid, duizeligheid, gebrek aan eetlust, slapeloosheid, ejaculatieproblemen, impotentie, urineretentie en dysmenorrhoe met een incidentie groter dan 5% voor. Atomoxetine wordt in verband gebracht met het optreden van sexuele functiestoornissen. In de onderzoeken komt een incidentie groter dan 2% naar voren, maar in de dagelijkse praktijk kan deze incidentie, vanwege onderrapportage in studies, hoger blijken te zijn.
Atomoxetine kan een verhoging van de bloeddruk en tachycardie veroorzaken.
Atomoxetine wordt gemetaboliseerd door CYP2D6, waardoor er een interactie ontstaat met stoffen die CYP2D6-activiteit remmen (bijvoorbeeld fluoxetine, paroxetine en terbinafine). Bij gelijktijdig gebruik van deze stoffen, wordt vooral bij langzaam metaboliserende personen geadviseerd de dosering van atomoxetine aan te passen. Er zijn verder geen klinisch relevante interacties met atomoxetine bekend.
Atomoxetine mag nooit in combinatie met - of binnen twee weken na staken van - een MAO-remmer worden gegeven. Na staken van atomoxetine mag niet binnen twee weken gestart worden met een MAO-remmer. Ook met andere geneesmiddelen die het MAO-systeem beïnvloeden, zijn ernstige reacties na gelijktijdig gebruik met atomoxetine waargenomen, waarbij een aantal cases leken op het maligne neurolepticasyndroom.
In klinische studies lijkt er een verband te zijn tussen het gebruik van atomoxetine en een verhoogd risico op mydriasis. Daarom wordt gebruik van atomoxetine bij nauw-kamerhoekglaucoom ontraden. Verder moet atomoxetine bij overgevoeligheid worden vermeden.
Er is onvoldoende studie verricht naar de veiligheid van atomoxetine bij zwangere vrouwen. Atomoxetinegebruik wordt dan ook ontraden bij zwangerschap.
Atomoxetine wordt uitgescheiden in melk bij ratten, onbekend is of het ook bij lacterende vrouwen wordt uitgescheiden in de melk. Atomoxetinegebruik tijdens lactatie moet dan ook worden vermeden.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Atomoxetine is in 2002 door de FDA geregistreerd voor de behandeling van ADHD.
Eli Lilly zal atomoxetine in Nederland op de markt brengen. Er is een registratieaanvraag ingediend, maar de introductie van atomoxetine wordt pas eind dit jaar, begin volgend jaar verwacht.
Atomoxetine wordt onder de naam Strattera® op de markt gebracht in de Verenigde Staten. Er bestaan capsules van 5, 10, 18, 25, 40 of 60 mg. Welke sterktes in Nederland op de markt zullen komen is nog niet bekend. De prijs van atomoxetine is nog niet bekend en evenmin of het middel voor vergoeding in aanmerking zal komen.
De aanbevolen startdosering voor kinderen en adolescenten lichter dan 70 kg is 0,5 mg/kg. Op geleide van effect kan de dosering verhoogd worden naar 1,2 mg/kg, waarbij de dagdosis 's ochtends in één gift of verdeeld over de ochtend en de avond in twee giften gegeven kan worden. Er mag bij personen onder de 70 kg niet hoger gedoseerd worden dan 1,4 mg/kg of 100 mg per dag.
De aanbevolen startdosering voor adolescenten en volwassenen die zwaarder zijn dan 70 kg is 40 mg per dag, waarbij op geleide van effect in een aantal dagen naar 80 mg verhoogd mag worden. Deze dosering kan 's ochtends in een gift of verdeeld over de ochtend en avond in twee giften genomen worden. Er zijn geen aanwijzigen dat hoger doseren dan 100 mg een toename in het effect geven.
Bij patiënten met milde leverfunctiestoornissen (Child-Plugh klasse B) dient men de aanvangs- en onderhoudsdosis tot 50% van de normaal dosering te reduceren. Bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Plugh klasse C) moet de aanvangs- en
onderhoudsdosis tot 25% van de normale dosering gereduceerd te worden.[3]
ADHD is een veel voorkomende aandoening, waarbij vooral methylfenidaat en clonidine in een aantal gevallen een gunstig effect op de aandoening hebben. Atomoxetine is in staat om symptomen van ADHD beter te onderdrukken dan placebo. Atomoxetine lijkt niet effectiever dan methylfenidaat, maar er zijn nog onvoldoende, goed opgezette vergelijkende studies gepubliceerd. Het bijwerkingenprofiel van atomoxetine is zowel bij kinderen als bij volwassenen mild, maar treedt vrij frequent op en kan een reden tot therapieontrouw zijn. Het feit dat atomoxetine door CYP2D6 wordt gemetaboliseerd, kan aanleiding geven tot diverse interacties. Met name bij psychotrope comedicatie kan dit in de praktijk tot problemen leiden. Er zijn vergelijkende studies nodig om de meest werkzame doseringsfrequentie te bepalen. Atomoxetine kan zowel in een eenmaal als in een tweemaal daagse dosering ingenomen worden. Ondanks dat het FDA-rapport aangeeft dat beide doseerfrequenties mogelijk zijn, lijkt vanwege - onder andere - de korte halfwaardetijd, een tweemaal daagse dosering de voorkeur te hebben. Atomoxetine geeft geen aanleiding tot misbruik en valt niet onder de opiumwet.
Vanwege de ruimere ervaring hebben voorlopig methylfenidaat en clonidine nog de voorkeur als eerstekeus behandelmethode voor ADHD. Hopelijk volgt er in de toekomst beter studiemateriaal met een directe vergelijking tussen methylfenidaat en atomoxetine. Bij patiënten die onvoldoende reageren op methylfenidaattherapie, dit middel slecht verdragen of gepredisponeerd tot misbruik van methylfenidaat zijn, kan atomoxetine een waardevolle toevoeging aan het beperkte arsenaal geneesmiddelen voor ADHD zijn. Hierbij dient in de uiteindelijke overweging wel meegenomen te worden met welke sterktes atomoxetine op de Nederlandse markt komt en hoe de vergoedingsstatus zal zijn.
1 ;Michelson D et al. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit / hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics 2001;108(5):E83.
2 ;Kratochvil CJ et al. Atomoxetine and Methylphenidate treatment in children with ADHD: a prospective, randomized, openlabel trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41(7):776-784.
3 ;FDA: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2002/21411_strattera_lbl.pdf
4 ;Spencer T et al. Results of 2 proof-of-concept, placebo-controlled studies of atomoxetine in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry 2002;63(12):1140-7.
5 ;Biederman J et al. Efficacy of atomoxetine versus placebo in school-age girls with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2002;110(6):E75.
6 ;Michelson D et al. Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2002;159(11):1896-1901.
7 ;Michelson D et al. Atomoxetine in adults with ADHD: two randomized, placebo-controlled studies. Biol Psychiatry 2003;53(2):112-20.
8 ;Simpson D, Plosker GL. Atomoxetine: a review of its use in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Drugs 2004;64(2):205-22.
9 ;Wernicke JF et al. Cardiovascular effects of atomoxetine in children, adolescents and adults. Drug Saf 2003;26(10):729-40.
10 ;Simpson D, Perry CM. Atomoxetine. Paediatr Drugs 2003;5(6):407-15.