Pimecrolimus en Tacrolimus bij eczeem
kinderen van de rekening?
L.M.L. Stolk en M. Eilders,, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
In dit artikel worden de immunosuppressiva pimecrolimus
(Elidel®) crème 1% en tacrolimus (Protopic®) zalf 0,1 en 0,03%
besproken. De preparaten zijn geregistreerd voor gebruik bij
constitutioneel eczeem. In verscheidene klinische studies is de
werkzaamheid aangetoond. De meeste studies zijn klein van opzet en
kortdurend. De typische bijwerkingen van corticosteroïden ontbreken.
Huidinfecties en voorbijgaande huidirritatie komen vaak tot zeer vaak voor.
Lange termijn effecten zijn onbekend. Plaatsbepaling van pimecrolimus crème
is niet mogelijk, omdat het in onderzoek alleen is vergeleken met placebo.
Tacrolimus 0,1% zalf lijkt vergelijkbaar met klasse 2 tot 3 corticosteroïden. Tacrolimus 0,03% zalf voor kinderen is alleen vergeleken met klasse 1 corticosteroïden. Conclusies: voor pimecrolimus is vooralsnog geen plaats. Tacrolimus moet alléén worden voorgeschreven aan volwassenen en kinderen als corticosteroïden niet werken of gecontraïndiceerd zijn, en uitsluitend op voorschrift van een dermatoloog. Onder deze voorwaarden moet tacrolimus zalf ook voor kinderen worden vergoed.
Abstract
The immunosuppressants pimecrolimus (1% cream; Elidel®) and tacrolimus (0.1% or 0.03% ointment; Protopic®) are licensed for the treatment of eczema and have proven effective in a number of clinical studies. These studies were mostly small and short lasting. Typical corticosteroid-like side effects were not detected. Skin infections and temporary skin irritation are common problems. Their long-terms effects are not known. It is difficult to determine the relevance of pimecrolimus because it has only been evaluated in comparison with placebo. Tacrolimus (0.1% ointment) seems to be comparable to class 2 and 3 corticosteroids. A 0.03% tacrolimus ointment for children has only been compared with class 1 corticosteroids. At the moment, there seems to be no place for pimecrolimus. Tacrolimus should be prescribed for adults and children only if corticosteroids are ineffective or are contraindicated, and only by dermatologists. Under these conditions
Pharm Sel 2004;20:54-56.
Constitutioneel eczeem (atopic dermatitis) is een exsudatieve chronische ontstekingsreactie van de huid. De pathogenese is onbekend. De aandoening komt veel voor (prevalentie 15-20%) in de kinderleeftijd en begint in 80% van de gevallen voor het vijfde levensjaar. 2% van de kinderen is ernstig en 14% is matig aangedaan.[1] De behandeling van constitutioneel eczeem geschiedt stapsgewijs. De eerste stap bestaat uit indifferente therapie. De volgende stap is therapie met klasse 1 of 2 corticosteroïden op de huid. Bij ernstige klachten wordt overgegaan op een klasse 3 corticosteroïd. Indien na twee weken ook deze therapie geen resultaat oplevert, is behandeling in de tweede lijn door een dermatoloog aangewezen. Andere behandelmogelijkheden zijn orale therapie met corticosteroïden of ciclosporine, of therapie met ultraviolet licht.[2] Een nieuwe ontwikkeling vormen immuunmodulatoren.[3] Sinds kort zijn de immunosuppressiva tacrolimus (Protopic®) zalf en pimecrolimus (Elidel®) crème geregistreerd. Tacrolimus wordt al jarenlang systemisch toegepast als immunosuppressivum. De indicatie voor tacrolimus zalf is behandeling van matig tot ernstig constitutioneel eczeem bij volwassenen (zalf 0,1 en 0,03%) en kinderen vanaf 2 jaar (zalf 0,03%), die niet afdoende reageren op conventionele behandelingen of deze behandelingen niet verdragen. De indicatie van pimecrolimus crème 1% is wat breder: mild tot matig-ernstig constitutioneel eczeem bij patienten vanaf 2 jaar, als kortdurende symptomatische behandeling of intermitterende onderhoudsbehandeling om exacerbaties te voorkomen. Op advies van de commissie farmaceutische hulp komt pimecrolimus crème niet en tacrolimus zalf alleen bij volwassenen voor vergoeding in aanmerking.[6 ;7] Voor de belangrijkste doelgroep, kinderen, worden deze geneesmiddelen dus niet vergoed. Dit heeft al tot maatschappelijke protesten geleid.
In dit artikel worden tacrolimus zalf en pimecrolimus crème besproken.
Het macrolide, tacrolimus en het macrolactam, pimecrolimus remmen de calciumafhankelijke signaaltransductie in T-cellen, waardoor de transcriptie en synthese van diverse cytokinen wordt verhinderd. Het werkingsmechanisme is niet volledig bekend.[4 ;5]
Kinetiek
De systemische absorptie van tacrolimus en pimecrolimus door de huid is gering. Bij behandeling van 50% van het lichaamsoppervlak is de AUC van tacrolimus in bloed 30 maal lager dan bij systemische therapie met tacrolimus. In het geval van pimecrolimus is de hoogst gemeten concentratie 1,4 ng/ml bij volwassenen en 2 ng/ml bij kinderen. De laagste concentratie in bloed waarbij systemische effecten kunnen worden waargenomen is van beide geneesmiddelen echter niet precies bekend.[4 ;5]
Er wordt geen eenduidige typering gebruikt om de ernst van eczeem in studies vast te stellen. Er worden verscheidene scoringsmethoden (SCORAD, EASI, IGA) toegepast om de ernst en de uitgebreidheid van de aandoening te meten. Andere meetsystemen zijn: het aantal exacerbaties ('flares') of het bijgebruikvan corticosteroïden.[6] Pimecrolimus.
Er is geen enkele gepubliceerde studie bekend waarin pimecrolimus vergeleken wordt met de standaardtherapie (klasse 1 of 2 corticosteroïden). Wel is een aantal studies gedaan met pimecrolimus in vergelijking met placebo, zowel bij kinderen (vier studies) als bij volwassenen (twee studies).[6] In een studie van 6 maanden worden 476 kinderen behandeld met pimecrolimus 1% versus 237 met placebo. Het percentage zonder exacerbaties ('flare vrij') na zes maanden is in de pimecrolimusgroep 61% en in de controlegroep 34,2% (P<0,001). Een andere studie met respectievelijk 204 en 51 kinderen geeft vergelijkbare resultaten: 67,6% versus 30,4% (P<0,001). De overige twee studies bij kinderen (n = 403 en 186) waren kort van duur (6 weken). De IGA score < 1 ('schoon') wordt gezien bij respectievelijk 34,8% en 54,5% van de kinderen, behandeld met pimecrolimus en 18,4% (P<0,05) en 23,8% (P<0,001) met placebo. In een onderzoek van 6 maanden bij volwassenen (n=192) wordt een significant verschil gevonden in het percentage dagen dat corticosteroïden bijgebruikt moeten worden: 14,2% voor de pimecrolimus en 37,2% voor de placebogroep. In een dose finding studie wordt (n=260) betamethason meegenomen als controle naast placebo. De afname van de EASI score is verreweg het grootst in de betamethasongroep en significant hoger dan placebo in de pimecrolimusgroepen 0,2 , 0,6 en 1%.[6]
Er wordt in de aanhangsel 1B tekst een studie vermeld bij volwassenen, waarin pimecrolimus wordt vergeleken met triamcinolonacetonide 0,1%. De conclusie is dat pimecrolimus minder doeltreffend is dan triamcinolon in de lange termijn behandeling (52 weken). Een goede interpretatie is echter moeilijk, omdat details over de studie niet worden vermeld.[5]
Tacrolimus
Voor tacrolimus is de werkzaamheid onderzocht in 4 zeer kortdurende (1-3 weken) gerandomiseerde, dubbelblinde studies in vergelijking met corticosteroïden.[7] In een 3 weken durende studie bij volwassenen (n=570) blijkt de werkzaamheid van tacrolimus 0,1% vergelijkbaar met hydrocortisonbutyraat 0,1%. Tacrolimus 0,03% blijkt daarentegen minder werkzaam. Tacrolimus 0,1% is in een andere studie van 3 weken (n=162) even werkzaam als betamethasonvaleraat 0,12% en in een studie van een week (n=143) werkzamer dan aclomethasonpropionaat 0,1% in het gelaat. In een vergelijkende studie van 3 weken bij kinderen (n=560) hebben tacrolimus 0,1% (niet geregistreerd bij kinderen!) en 0,03% bij 60,1% en 55,2% van de kinderen een significant (P<0,001) beter positief resultaat in vergelijking met 35,6% van de kinderen in de hydrocortisonacetaat 1% groep. In een nog ongepubliceerde studie bij volwassenen gedurende 6 maanden wordt tacrolimus 0,1% vergeleken met hydrocortisonbutyraat 0,1%. Na 6 maanden is er een significant (P<0,05) positief resultaat voor 69,1% van de tacrolimusgroep, vergeleken met 49,3 in de hydrocortisongroep.[7]
In een recente studie bij 624 kinderen van 2-15 jaar is 0,03 % tacrolimus één- en tweemaal daags gedurende 3 weken vergeleken met hydrocortisonacetaat 1% tweemaal daags. De vermindering van de mediane EASI score is met respectievelijk 66,7% en 76,7% significant (P<0,001) beter in vergelijking met 47,6% voor de hydrocortisongroep.[8]
Conclusie klinische studies In de studies is de werkzaamheid van tacrolimus en pimecrolimus bij eczeem aangetoond. De studies vertonen echter een groot aantal onvolkomenheden. De diversiteit van meetsystemen maken vergelijking van de studies onderling moeilijk. Vele studies zijn klein en van zeer korte duur. Pimecrolimus wordt niet met de standaardtherapie vergeleken maar met placebo. Het is daarom moeilijk een definitieve uitspraak te doen over de werkingssterkte van pimecrolimus. Een voorlopige schatting is dat pimecrolimus minder sterk werkzaam is dan een klasse 2 en 3 corticosteroïd. Tacrolimus 0,03% wordt in studies met kinderen alleen met een klasse 1 corticosteroïd vergeleken. Op grond van de beschikbare gegevens lijkt tacrolimus 0,1% een werkingsterkte vergelijkbaar met klasse 2-3 van de corticosteroïden te hebben.
De voor corticosteroïden typerende bijwerkingen, zoals huidatrofie, striae, HPA-as onderdrukking, tachyfylaxie en rebound-verschijnselen ontbreken bij pimecrolimus crème en tacrolimus zalf.
Tacrolimus
Bij ongeveer 50% van de patienten wordt huidirritatie gemeld: branderig gevoel, erytheem en jeuk. Dit verdwijnt gewoonlijk binnen een week. Vaak (1-10%) treden folliculitis, acne, herples simplex infecties, hyperaesthesia en alcoholintolerantie op. Pimecrolimus
Zeer vaak (meer dan 10%) treedt een branderig gevoel. Vaak (1-10%) ziet
men huidinfecties.
Interacties
Gezien de minimale hoeveelheden die worden geresorbeerd, is een interactie met systemisch toegediende middelen onwaarschijnlijk. Een mogelijke interactie met vaccinaties is niet onderzocht. Geadviseerd wordt te vaccineren tijdens behandelingsvrije intervallen.[4 ;5]
Overgevoeligheid voor pimecrolimus, tacrolimus, of hulpstoffen.[4 ;5]
Er zijn geen gegevens bij de mens bekend. Tacrolimus en pimecrolimus mogen niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Gebruik bij borstvoeding wordt ontraden.[4 ;5]
Vermijd contact met ogen en slijmvliezen. Vermijd occlusie in verband met gevaar op absorptie. Vermijd blootstelling van de huid aan zonlicht. Niet gebruiken bij huidinfecties, erythrodermie en syndroom van Netherton. Occlusie is niet onderzocht en wordt afgeraden.[4 ;5]
Handelpreparaten, dosering en prijs
Pimecrolimus wordt, als crème 10 mg/g onder de naam Elidel® op de markt gebracht door Novartis. Tacrolimus wordt, als zalf 1 mg/g en 0,3 mg/g onder de naam Protopic® op de markt gebracht door Fujisawa.
Elidel® en Protopic® moeten worden voorgeschreven door een dermatoloog. De dosering van Elidel® is bij volwassenen en kinderen gelijk: tweemaal daags aanbrengen. Indien binnen 6weken geen verbetering optreedt, moet de behandeling worden stopgezet. Bij kinderen wordt alleen Protopic® 0,03% toegepast: tweemaal daags gedurende maximaal 3 weken, daarna eenmaal daags. Voor volwassenen eerst maximaal 3 weken tweemaal daags Protopic® 0,1% en daarna 0,03%. Indien na twee weken geen verbetering wordt gezien, moet de therapie worden stopgezet.
De prijs van Protopic® en Elidel® is zeer hoog in vergelijking met de standaardtherapie, de corticosteroïden.
| Prijs per gram in euro's | |
| Pimecrolimus 1% crème | 1,02 |
| Tacrolimus 0,1% zalf | 1,10 |
| Tacrolimus 0,03% zalf | 0,98 |
| Triamcinolon 0,1% crème | 0,14 |
| Triamcinolon 0,1% zalf | 0,13 |
| gebaseerd op apotheekinkoopprijs | |
De werkzaamheid van pimecrolimus en tacrolimus bij eczeem is in verscheidene klinische studies aangetoond. Bovendien ontbreken de voor corticosteroïden typerende bijwerkingen. Heel vaak komen echter voorbijgaande huidirritaties voor en vaak ziet men huidinfecties. Ten aanzien van lange termijn effecten is voorzichtigheid geboden, omdat er nauwelijks gegevens zijn van meer langdurige studies en de ervaring beperkt is. Nadeel is ook dat de prijs van beide geneesmiddelen vele malen hoger is dan de standaardtherapie met corticosteroïden.
Vanwege gebrek aan vergelijkende studies is de werking van pimecrolimus ten opzichte van corticosteroïden niet duidelijk. Vooralsnog heeft pimecrolimus geen plaats bij de behandeling van eczeem. Tacrolimus is wat beter onderzocht en lijkt onder voorwaarden een plaats te hebben bij de behandeling van constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen. Voorwaarden zijn: alléén op voorschrift van een dermatoloog en wanneer corticosteroïden niet meer werken of vanwege bijwerkingen niet toegepast kunnen worden. Onder deze voorwaarden moet tacrolimus zalf ook voor kinderen worden vergoed.
1 ;Barnetson RSC, Rogers M. Childhood atopic eczema. Br Med J 2002;324:1376-1379.
2 ;Sillevis Smitt JH. Constitutioneel eczeem; de mogelijkheden van locale therapie. Ned Tijdschr Geneesk 2002;146:400-404.
3 ;Stolk LML. Immuunmodulatoren bij psoriasis en atopische eczeem. Pharm Sel 2002;18:13-16.
4 ;Samenvatting van de productkenmerken Protopic®. Fujisawa 28 02 2002. http://www.emea.eu.int/
5 ;Aanhangsel 1B Pimecrolimus (Elidel®). 16 april 2003. http://www.cbg-meb.nl.
6 ;Farmacotherapeutisch rapport pimecrolimus. Commissie Farmaceutische hulp. 11 februari 2004. http://www.cvz.nl.
7 ;Farmacotherapeutisch rapport tacrolimus. Commissie Farmaceutische hulp. 8 mei 2003. http://www.cvz.nl.
8 ;Reitamo S, Harper J, Bos JD et al. 0.03% tacrolimus ointment applied once or twice daily is more efficacious than 1% hydrocortisone acetate in children with mild to severe atopic dermatitis: results of a randomized double-blind controlled trial. Br J Dermatol 2004;150:554-562.