Fulvestrant
puur is duur?
L. Kuiper en J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Fulvestrant (Faslodex®) is het eerste middel van een nieuwe groep: de 'pure' oestrogeenantagonisten, zonder agonerende activiteit. Het heeft een vergelijkbare effectiviteit en veiligheid als anastrozol bij patiënten die eerder waren behandeld met tamoxifen. Verder onderzoek dient uit te wijzen of dit zich op termijn zou kunnen uiten in een overlevingsvoordeel ten opzichte van anastrozol.
Voor een plaatsbepaling van fulvestrant bij de adjuvante behandeling van mammacarcinoom is aanvullend onderzoek nodig naar de effectiviteit bij patiënten die een doorbraak (progressie van de ziekte) hebben tijdens behandeling met een aromataseremmer en een anti-oestrogeen. Gezien het gebrek aan informatie over de complicaties op de lange termijn en de forse prijs van dit middel lijkt voorlopig een terughoudende opstelling op zijn plaats.
Abstract
Breast cancer is the most common cancer in women in the Netherlands. Surgery and/or radiotherapy remain the primary treatment. Patients with an oestrogen-positive (ER+) or progesterone-positive (PgR+) mammary carcinoma or with an unknown receptor status are eligible for adjuvant hormone therapy. Aromatase inhibitors are currently the treatment of choice in the Netherlands.
Fulvestrant (Faslodex®) is the first of a new drug class - 'pure' oestrogen antagonists, without agonist activity. It has a similar efficacy and safety as anastrozole in patients previously treated with tamoxifen, but further research is needed to determine whether it provides a survival advantage compared with anastrozole.
More research into the efficacy of fulvestrant in patients whose disease progressed during treatment with an aromatase inhibitor and an anti-oestrogen is needed before its place as adjuvant therapy in the treatment of mammary carcinoma can be determined. The lack of information about its long-term adverse effects and its high cost mean that for the moment a conservative approach to the use of fulvestrant is warranted.
Pharm Sel 2004;20:79-82.
In Nederland wordt jaarlijks bij circa tienduizend vrouwen de diagnose mammacarcinoom gesteld. Hiermee is het in ons land de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Door een vroege vaststelling door middel van het bevolkingsonderzoek en door aanvullende behandeling in aansluiting op chirurgie, kan de prognose van vrouwen met mammacarcinoom aanzienlijk worden verbeterd.[1]
De primaire behandeling van mammacarcinoom bestaat nog steeds uit chirurgie of radiotherapie of een combinatie hiervan. Uit onderzoek is gebleken dat aanvullende endocriene therapie of chemotherapie de kans op een recidief vermindert en de overleving verbetert.
Patiënten met een oestrogeen-positief (ER+) of een progesteron-positief (PgR+) mammacarcinoom of met een onbekende receptorstatus komen in aanmerking voor hormonale therapie. De keuze van de soort hormonale therapie hangt af van de menopauzale status van de patiënt, van de toxiciteit van het middel en van eventuele eerdere aanvullende hormonale behandeling.
De aanbevolen volgorde van hormonale manipulatie bij het gemetastaseerde mammacarcinoom is aromataseremmers (bijvoorbeeld anastrozol), anti-oestrogenen (bijvoorbeeld tamoxifen), progestagenen (bijvoorbeeld megestrol) en androgenen (bijvoorbeeld nandrolon).[1 2 3 4] Ongeveer eenderde van de borsttumoren is voor de groei afhankelijk van oestrogenen. Behandeling met oestrogenen lijkt dan ook niet logisch. Toch is er in een onderzoek ook bij oestrogeengebruik (bijvoorbeeld ethinylestradiol) een afname in het tumorrecidief en het overlijdensrisico waargenomen, waardoor ook oestrogenen nog een beperkte plaats in de behandeling van het mammacarcinoom hebben.[1 5]
Sinds kort kunnen we ook beschikken over een nieuwe groep middelen, de zogenaamde pure oestrogeenantagonisten. Waar tamoxifen naast antagonerend ook gedeeltelijk agonerend werkt op de oestrogeenreceptoren, werken deze middelen zonder zelf enige partieel agonerende activiteit te hebben. Het eerste middel uit deze groep, fulvestrant, is geregistreerd voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelige, lokaal gevorderde of uitgezaaide borstkanker bij recidief met of na aanvullende anti-oestrogeentherapie of progressie van de ziekte tijdens therapie met een anti-oestrogeen.
Dynamiek
Fulvestrant is een oestrogeenreceptorantagonist, die op competitieve wijze bindt aan oestrogeenreceptoren met een affiniteit die vergelijkbaar is met die van oestradiol. Het blokkeert de binding van oestrogenen met de receptor, zonder zelf enige partieel agonerende activiteit te hebben.
Klinische studies laten zien dat fulvestrant significant de oestrogeenreceptor(ER)-expressie downreguleert in ER-positieve tumoren in vergelijking met placebo. Ook was er een significante afname van de expressie van progesteronreceptoren door een gebrek aan intrinsieke oestrogeenagonerende effecten.[6 7 8 9]
Kinetiek
Na intramusculaire toediening wordt fulvestrant langzaam geabsorbeerd. Maximale plasmaconcentraties worden na circa zeven dagen bereikt. Steady-state-spiegels worden bij maandelijkse injecties bereikt na circa zes doses. De uiteindelijke halfwaardetijd wordt bepaald door de absorptiesnelheid en wordt geschat op vijftig dagen.
Het schijnbare distributievolume bij steady-state is hoog (circa 3-5 l/kg), wat er op duidt dat de distributie van het bestanddeel grotendeels extravasculair is. Fulvestrant is in hoge mate (99%) gebonden aan plasmaproteïnen.
Het metabolisme van fulvestrant is niet volledig onderzocht, maar het lijkt een aantal mogelijke biotransformatieroutes in te houden, analoog aan die van endogene steroïden. CYP3A4 is het enige P450-iso-enzym dat is betrokken bij de oxidatie van fulvestrant; niet-P450-routes blijken echter in vivo meer te overheersen.
Eliminatie vindt voornamelijk plaats door metabolisme. Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de faeces.[6 7 10]
Fulvestrant versus tamoxifen
In een dubbelblind, gerandomiseerd, multicenter onderzoek kregen patiënten met gemetastaseerde of lokaal gevorderde borstkanker ofwel fulvestrant 250 mg intramusculair eenmaal per maand (n=313) ofwel tamoxifen 20 mg per os eenmaal per dag (n=427). De patiënten hadden nog geen (anti)hormoon- of cytostaticabehandeling ondergaan voor de gevorderde aandoening, of ze hadden twaalf maanden voor de aanvang van de studie geen aanvullende (anti)hormoontherapie gebruikt. De tumoren waren oestrogeen-positief (ER+) en/of progesteron-positief (PgR+) of hadden een onbekende receptorstatus.
Het primaire eindpunt was de tijd tot progressie (TTP). Dit werd gedefinieerd als de periode vanaf randomisatie tot objectieve progressie van de aandoening of tot overlijden. Na 14,5 maand was er geen significant verschil tussen de beide behandelingen wat betreft TTP: 6,8 versus 8,3 maanden voor respectievelijk fulvestrant en tamoxifen (hazard ratio (HR): 1,18; CI 95%: 0,98-1,44). Bij de secundaire eindpunten (tumorrespons op de behandeling, tijd tot falen van de behandeling (TTF), overlijden) werden significante verschillen waargenomen in het voordeel van tamoxifen wat betreft TTF en overlijden.
De criteria om te kunnen zeggen dat fulvestrant niet inferieur is aan
tamoxifen (de bovengrens van CI 95% 
1,25) werden alleen in de subgroep met
zowel ER+ als PgR+ tumoren gehaald.[11 12]
Fulvestrant versus anastrozol
In een gerandomiseerde, open-label, multicenter studie werd de effectiviteit en veiligheid van fulvestrant vergeleken met die van anastrozol bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker, waarbij progressie van de ziekte optrad tijdens (anti)hormoon behandeling.
Patiënten kregen ofwel fulvestrant 250 mg intramusculair eenmaal per maand (n=222) ofwel anastrozol 1 mg per os eenmaal per dag (n=229). Het primaire eindpunt was de TTP, secundaire eindpunten waren onder andere een objectieve respons (OR), duur van de respons (DOR), TTF en veiligheid. In de fulvestrantgroep was 97% eerder behandeld met tamoxifen, in de anastrozolgroep was dit 98%.
De mediane follow-up-periode bedroeg 14,4 maand. De mediane TTP in de fulvestrantgroep bedroeg 5,5 maand en in de anastrozolgroep 5,1 maand (HR: 0,98; CI 95,14%: 0,80-1,21). Dit betekent dat op dit punt fulvestrant niet inferieur is aan anastrozol. Ook wat betreft de OR en de TTF zijn er geen significante verschillen waargenomen en is fulvestrant gelijkwaardig aan anastrozol. Beide middelen werden goed verdragen. In de fulvestrantgroep hebben zeven patiënten (3,2%) zich teruggetrokken uit de studie in verband met bijwerkingen en in de anastrozolgroep drie (1,3%).[12 13 14]
In een volgende studie werd wederom de effectiviteit en veiligheid van fulvestrant vergeleken met die van anastrozol bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker, waarbij progressie van de ziekte optrad tijdens (anti)hormoon behandeling. In deze dubbelblinde, gerandomiseerde studie kregen de patiënten ofwel fulvestrant 250 mg intramusculair (verdeeld over twee injecties) eenmaal per maand (n=206) ofwel anastrozol 1 mg per os eenmaal per dag (n=194). Primaire en secundaire eindpunten waren hetzelfde als in het hierboven beschreven onderzoek. Van de fulvestrantgroep was 95% eerder behandeld met tamoxifen, in de anastrozolgroep was dit 96%.
De mediane follow-up-periode bedroeg 16,8 maand. De mediane TTP in de fulvestrantgroep bedroeg 5,4 maand en in de anastrozolgroep 3,4 maand (HR: 0,92; CI 95,14%: 0,74-1,14). Dit betekent dat op dit punt fulvestrant niet inferieur is aan anastrozol. Ook wat betreft de OR en de TTF zijn er geen significante verschillen waargenomen. Wel werd een tendens ten gunste van fulvestrant waargenomen. Hieruit blijkt dat fulvestrant tenminste gelijkwaardig is aan anastrozol. Beide middelen werden goed verdragen. In beide groepen hebben vijf patiënten (2,5% versus 2,6% voor respectievelijk fulvestrant en anastrozol) zich teruggetrokken uit de studie in verband met bijwerkingen.[12 13 15]
Om meer te weten te komen over de duur van de respons heeft in beide bovenstaande studies een verlengde follow-up (mediaan 22,1 maand) plaatsgevonden. De gecombineerde getallen geven een duidelijk significant verschil ten gunste van fulvestrant, waargenomen in de duur van de respons: 16,7 versus 13,7 voor respectievelijk fulvestrant (n=84) en anastrozol (n=73). Ook bij de statistische analyse van de totale groep (alle gerandomiseerde patiënten) was de DOR significant langer in de fulvestrantgroep.[12 13]
De resultaten van de twee hierboven besproken studies laten zien dat fulvestrant het eerste anti-oestrogeen is met een effectiviteit die vergelijkbaar is aan die van anastrozol in de tweedelijnsbehandeling van borstkanker. Het oorspronkelijke doel van de studies - namelijk om aan te tonen dat fulvestrant beter zou werken dan anastrozol - is hiermee niet bereikt.[7] Tevens wordt bewezen dat een puur anti-oestrogeen (zonder agonerende activiteit) effectief is bij tamoxifen-resistente patiënten. Dit bevestigt dat het werkingsmechanisme verschilt van tamoxifen.[12 13 14 15]
Aangezien in Nederland de aromataseremmers als eerstelijnstherapie worden gegeven, is het van belang te weten hoe patiënten met een doorbraak tijdens een behandeling met een aromataseremmer reageren op fulvestrant. Onderzoek hiernaar loopt nog, maar uit de eerste resultaten onder twintig patiënten blijkt een klinische respons - dat wil zeggen afname van de grootte van de metastase of een stabiele aandoening - van 41% bij patiënten die eerder waren behandeld met zowel tamoxifen als met een aromataseremmer.[16]
Bij patiënten (n = 32) die eerder waren behandeld met een aromataseremmer, is in een nog niet afgeronde studie een klinische respons van 34% waargenomen.[7]
Circa 47% van de patiënten in het klinisch studieprogramma ondervond bijwerkingen. Slechts 0,9% stopte om deze reden de behandeling.
Zeer frequent (> 10%) werd melding gemaakt van warmteopwellingen (opvliegers). Frequent (1-10%) gemelde bijwerkingen zijn reacties op de plaats van injectie, hoofdpijn, gevoel van zwakte en moeheid, uitslag, infectie van de urinewegen, rugpijn, toegenomen risico op bloedstolsel en gastroïntestinale symptomen, zoals misselijkheid, braken, diarree of verlies van eetlust. Andere gerapporteerde bijwerkingen (0,1-1%) omvatten vaginale bloeding, vaginale schimmel, vaginale afscheiding en allergische reacties, zoals zwelling van de lippen.[6]
Er zijn geen interacties met fulvestrant bekend.
In in vitro-onderzoek lijkt fulvestrant deels door CYP3A4 te worden gemetaboliseerd. Aangetoond is dat fulvestrant CYP3A4 niet inhibeert. Gelijktijdige toediening van rifampicine (CYP3A4-induceerder) en ketoconazol (CYP3A4-remmer) geven geen klinisch relevante wijziging in de klaring van fulvestrant. Dosisaanpassingen bij patiënten die een CYP3A4-induceerder of -remmer gebruiken, zijn dan ook niet nodig.[6 7]
Fulvestrant is gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen, bij zwangere en zogende vrouwen en bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.[6 7]
Fulvestrant is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap. Gegevens uit dierproeven brachten voortplantingstoxiciteit en een verhoogde incidentie van foetale afwijkingen en sterfte aan het licht. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling met fulvestrant een doeltreffende contraceptie toe te passen.[6]
Bij zogende ratten is aangetoond dat fulvestrant wordt uitgescheiden in de moedermelk. Gezien de mogelijkheid op ernstige bijwerkingen moet borstvoeding worden stopgezet bij het starten van de behandeling met fulvestrant.[6]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Fulvestrant wordt door AstraZeneca in een voorgevulde spuit (250 mg = 5 ml)
onder de naam Faslodex® op de markt gebracht.
De aanbevolen dosering is een intramusculaire injectie van 250 mg eenmaal per
maand. Over de vergoeding van fulvestrant is nog niets bekend.
Voorlichting aan de patiënt
| Generieke naam |
Merknaam |
Vergelijkbare dagdosis |
Prijs per
30 dagen |
|
| fulvestrant | Faslodex® | 250 mg/maand |
|
450,00 |
| tamoxifen | Nolvadex® | 20 mg/dag |
€13,88 |
|
| anastrozol | Arimidex® | 1 mg/dag | 134,12 | |
| letrozol | Femara® | 2,5 mg/dag | 138,32 | |
| megestrol | Megace® | 160 mg/dag | €85,88 | |
| Apotheekinkoop (exclusief BTW) Z-index mei 2004 | ||||
Fulvestrant kan worden gebruikt voor de behandeling van borstkanker bij vrouwen die de menopauze gepasseerd zijn. Het blokkeert een aantal activiteiten van het vrouwelijke geslachtshormoon oestrogeen. Oestrogeen is betrokken bij de groei van organen, zoals de borsten, de baarmoeder en het bot. Het wordt geassocieerd met de groei van borstkanker.
De verpakking bevat een reeds gevulde spuit die klaar is voor injectie in de bilspier. Deze injectie dient door een arts of een verpleegkundige één keer per maand te worden toegediend.
Fulvestrant dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap of lactatie. Adviseer de patiënt in dat geval contact op te nemen met de arts.
Fulvestrant is het eerste middel van een nieuwe groep: de oestrogeenantagonisten zonder agonerende activiteit.
Uit de hierboven besproken studies kan worden geconcludeerd dat de effectiviteit van fulvestrant niet gelijkwaardig is aan die van tamoxifen. Genoeg reden om fulvestrant op dit moment geen plaats te geven in de eerstelijnsbehandeling van borstkanker. Hoewel bij de vergelijking met anastrozol weliswaar geen superioriteit kon worden aangetoond, werd wel duidelijk bewezen dat de effectiviteit en veiligheid van beide middelen vergelijkbaar zijn. Er is een verlengde duur van de respons in het voordeel van fulvestrant waargenomen. Verder onderzoek dient uit te wijzen of dit zich op termijn ook uit in een overlevingsvoordeel ten opzichte van anastrozol.
Voor een plaatsbepaling van fulvestrant bij de adjuvante behandeling van mammacarcinoom is aanvullend onderzoek nodig naar de effectiviteit bij patiënten die een doorbraak (progressie van de aandoening) hebben op een aromataseremmer - op dit moment de eerstelijnsbehandeling in Nederland - en een anti-oestrogeen. Tevens is nog aanvullend onderzoek nodig ten opzichte van andere endocriene therapieën, waaronder de progestagenen. Door het unieke werkingsmechanisme lijkt kruisresistentie met andere hormonale behandelingen onwaarschijnlijk.
Gezien het gebrek aan informatie over complicaties op de lange termijn
en gezien de forse prijs van dit middel lijkt een voorlopig terughoudende
opstelling op zijn plaats.
Literatuur
1 Richtlijn behandeling van het mammacarcinoom. Nationaal Borstkanker Overleg Nederland 2002.
2 Nabholtz JM et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2000;18:3758-67.
3 Mouridsen H et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the international letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2001;19:2596-606.
4 Bonneterre J et al. Anastrozole vs tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopauzal women: results of the Tamoxifen or Arimidex randomized group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol 2000;18:3748-57.
5 O'Meara ES et al. Hormone replacement therapy after a diagnosis of breast cancer in relation to recurrence and mortality. J Natl Cancer Inst 2001;93:754-761.
6 Anoniem. Deel 1B van het registratiedossier van Faslodex®.
7 CPMP scientific discussion Faslodex®. EMEA 2004.
8 Osborne CK et al. Fulvestrant: an oestrogen receptor antagonist with a novel mechanism of action. Br J Cancer 2004; 90 Suppl 1:S2-S6.
9 Johnston S. Fulvestrant and the sequential endocrine cascade for advanced breast cancer. Br J Cancer 2004; 90 Suppl 1:S15-S18.
10 Robertson JFR et al. Fulvestrant: pharmacokinetics and pharmacology. Br J Cancer 2004; 90 Suppl 1:S7-S10.
11 Howell A et al. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational double-blind, randomized trial. J Clin Oncol 2004;22:1605-1613.
12 Vergote I et al. Fulvestrant is an effective and well-tolerated endocrine therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results from clinical trials. Br J Cancer 2004; 90 Suppl 1:S11-S14.
13 Robertson JFR et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003;98:229-238.
14 Howell A et al. Fulvestrant, formerly ICI182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 2002;20:3396-3403.
15 Osborne CK et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol 2002;20:3386-3395.
16 Perey L et al. Fulvestrant (Faslodex®) as hormonal treatment in postmenopausal patients with advanced breast cancer progressing after treatment with tamoxifen and aromatase inhibitors. Abstract from the 3rd European Breast Cancer Conference, 2002.