Insuline detemir
de Rolls Royce onder de middellangwerkende insulines?
E.C. Weening en A. Keizer, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Na insuline glargine (Lantus®) komt er een nieuwe, langwerkende insuline, insuline detemir (Levemir®) op de markt. Insuline detemir is verkregen is door acylering van het aminozuur lysine op positie B29 met een C14-vetzuurketen. In tegenstelling tot de NPH-insulines zijn insuline glargine en insuline detemir oplosbaar en hoeven dus niet voor gebruik geschud te worden.
Naar aanleiding van de gepubliceerde studies kan gesteld worden dat de voordelen van insuline detemir boven NPH-insuline klein zijn en dat het vermeende voordeel van minder (ernstige) hypoglycemieën nog onvoldoende is aangetoond. Slechts bij moeilijk instelbare type 1 diabeten op NPH-insuline zou men kunnen uitwijken naar insuline detemir of insuline glargine. Bij type 2 diabeten is vooralsnog geen enkel voordeel van insuline detemir boven NPH-insuline aangetoond.
Abstract
In addition to insulin glargine (Lantus®), a new long-acting insulin analogue, detemir (Levemir®), has recently become available. Insulin detemir is synthesized by acylation of the lysine residue at position B29 with a C14 fatty acid. Unlike the NPH insulins, insulin glargine and insulin detemir are soluble in water and do not need to be shaken before use. From published studies it can be concluded that insulin detemir provides few advantages over NPH insulin and that its supposed advantage for less severe hypoglycaemia has not been proven adequately. Insulin detemir and insulin glargine can be used in patients whose type 1 diabetes is difficult to control with NPH insulin. For the moment, insulin detemir has no added advantage over NPH insulin for the treatment of type 2 diabetes.
Pharm Sel 2004;20:84-87.
Diabetes mellitus is een endocriene stoornis die wordt veroorzaakt door een absoluut of een relatief tekort aan insuline. Daarbij ontstaan belangrijke veranderingen in de koolhydraat-, eiwit- en vetstofwisselingen. Er zijn twee vormen van diabetes mellitus te onderscheiden: type 1 en type 2. Bij diabetes mellitus type 1 (insuline-afhankelijk) is er sprake van een absoluut insulinetekort. De insuline producerende bètacellen functioneren niet meer. De oorzaak kan liggen in virusinfecties, auto-immuunreacties of erfelijkheid. De behandeling van diabetes type 1 dient altijd te gebeuren met insuline-injecties. Bij diabetes type 2 (niet insuline-afhankelijk) bestaat er - zeker in de beginfase - een relatief tekort aan insuline. Dit relatief tekort is het gevolg van twee factoren. De eerste factor is de ongevoeligheid voor insuline in de doelorganen. Daarnaast bestaat er een langzame progressieve afname van de insulineproductie. Overgewicht is een risicofactor voor diabetes mellitus type 2. Patiënten met diabetes mellitus type 2 zijn in het begin aangewezen op een dieet en orale antidiabetica. Pas in een later stadium van deze aandoening, wordt er insuline gebruikt.[2]
Behandeling van diabetes mellitus is erop gericht de complicaties op korte termijn (bijvoorbeeld ketoacidose) en lange termijn (micro- en macrovasculaire afwijkingen) te voorkomen. Hiervoor dient de bloedglucose goed gereguleerd te worden. Naast het meten van het bloedglucosegehalte kan ook het percentage geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c-gehalte) gemeten worden. Dit geeft een indicatie van de bloedsuikerregulatie van de voorgaande weken. Een HbA1c-gehalte van < 7% geeft aan dat de patiënt goed is ingesteld.[1]
Insuline zorgt ervoor dat de glucose-, eiwit- en vetstofwisseling weer in balans wordt gebracht. Hiervoor zijn verschillende soorten insulinen beschikbaar. Kortwerkende insulinen (insuline gewoon, insuline aspart en insuline lispro) worden vlak voor de maaltijd gebruikt om een glucosepiek te voorkomen en hebben een werking van 7 tot 8 uur. Middellang- en langwerkende insulinen worden gebruikt voor een stabiel bloedglucoseprofiel voor een langere termijn en hebben een werking van 14 tot 24 uur. In dit artikel wordt de plaats van het nieuwe langwerkende insuline detemir ten opzichte van NPH-insuline (protamine gebonden humane insuline) en insuline glargine besproken.[2]
Dynamiek
Insuline detemir [Lys B29(Ne-tetradecanoyl) des(B30) human insulin] is een humaan insulineanaloog, dat wordt geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technologie in Saccharomyces cereviciae.
Het insulinemolecuul bevat een C14-vetzuurketen (myristinezuur) geacyleerd aan lysine op positie B29. Het bloedglucoseverlagende effect van insuline detemir wordt bewerkstelligd door binding aan de receptoren op de spier en vetcellen. Hierdoor wordt de opname van glucose bevorderd en tegelijkertijd de afgifte van glucose door de lever geremd.
Kinetiek
De verlengde werking van insuline detemir berust in de eerste plaats op de sterke zelfassociatie van de moleculen op de plaats van injectie. Daarnaast bindt het C14-vetzuur van het insulinemolecuul aan albumine. Na dissociatie van de vetzuur-albumine-binding kan het insulinemolecuul zijn werking uitoefenen. De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 6 tot 8 uur na de injectie bereikt. De werking houdt, afhankelijk van de dosering, tot 24 uur aan. Bij een tweemaal daagse toediening wordt na 2 tot 3 doses een steady state bereikt van de plasmaconcentratie. De absolute biologische beschikbaarheid van insuline detemir is circa 60%.[3]
In een kleine, open, gerandomiseerde, cross-over studie werden insuline detemir en NPH-insuline getest bij 34 type 1 diabeten. Er werd gekeken naar de farmacokinetische eigenschappen van de middelen. De steekproef bestond uit kinderen (6 tot 12 jaar; n=11), pubers (13 tot 17 jaar; n=13 en volwassenen (18 tot 65 jaar; n=11) van beide geslachten. Uit het onderzoek bleek, dat het gemiddelde farmacokinetisch profiel van detemir over alle leeftijdsgroepen gelijk was. De behandeling met detemir gaf een kleinere variatie in de AUC(0-24 h), en de Cmax dan de behandeling met NPH-insuline.[8]
Diabetes type 1
In een twee maanden durende multicenter, open, gerandomiseerde, cross-over
trial werd insuline detemir vergeleken met NPH-insuline bij 59 type 1 diabeten.
Hierbij werd er gekeken naar de metabole controle van het bloedglucosegehalte,
incidentie van hypoglycemieën, de intra-individuele variatie in de nuchtere
bloedglucosewaarde, en de veiligheid. De proefpersonen werden gesplitst in twee
groepen, waarvan de ene groep ingesteld werd op eenmaal daags een NPH-injectie
en de andere groep op eenmaal daags insuline detemir; tijdstip van injectie
tussen 21:00 en 23:00 uur. Als kortwerkend insuline werd insuline gewoon voor
de maaltijden gebruikt. De patiënten moesten een nuchtere bloedglucosewaarde
van 4 - 7 mmol/l en een post-prandiale waarde van 5 - 9 mmol/l nastreven. Van
de gemeten waarden werden 24-uurs bloedglucoseprofielen gemaakt. Het bloedglucoseprofiel
van 23:00 tot en met 8:00 uur van beide middelen verschilden niet significant.
Gedurende de laatste vier dagen van de studie lag de nuchtere glucosewaarde
bij de insuline detemir-patiënten op 8,32 + 3,58 ten opzichte van 8,75 + 4,16
mmol/l voor de NPH-insulinepatiënten.
De intra-individuele variatie in de nuchtere bloedglucosewaarde was bij insuline
detemir significant lager dan bij NPH-insuline (variatiecoëfficiënt van 35%
versus 43%). Gedurende de laatste week van het experiment lag het aantal gevallen
van hypoglycemieën (gedefinieerd als een bloedglucosewaarde lager dan 3 mmol/l)
bij insuline detemir lager dan bij NPH-insuline (60% versus 77%). Het aantal
nachtelijke, symptomatische hypoglycemieën was te klein om conclusies aan te
verbinden. De benodigde dosering van insuline detemir was 2,35 maal hoger dan
bij NPH-insuline.[4] In een zes maanden durende multicenter, open parallelstudie
werd bij 448 type 1 diabeten insuline detemir (n=301) vergeleken met NPH-insuline
(n=146). Hierbij werd er gekeken naar de verschillen in HbA1c,
de kans op een hypoglycemie en gewichtstoename. De proefpersonen moesten streven
naar een nuchtere bloedglucosewaarde van 4 - 7 mmol/l. Na zes maanden was er
geen significant verschil te zien in het HbA1c-gehalte
tussen de beide groepen testpersonen. In het nuchtere bloedglucosegehalte was
er tussen de beide groepen eveneens geen significant verschil te zien. Intra-individuele
variaties in de bloedglucosewaarde was in de groep van insuline detemir significant
kleiner dan in de groep van NPH-insuline (SD: 3,37 versus 3,78 mmol/l). Het
relatieve risico op een hypoglycemie (gedefinieerd als bloedglucosewaarde <
2,8 mmol/l) bij insuline detemir-patiënten was 0,78 ten opzichte van van NPH-insuline-patiënten.
De relatieve kans op een nachtelijke hypoglycemie lag bij insuline detemir 34%
lager dan bij NPH-insuline. Ook was de gewichtstoename bij de behandeling met
insuline detemir significant lager dan bij NPH-insuline. Bij insuline detemir
was er een gewichtsafname van 0,2 kg, terwijl er bij de behandeling met NPH-insuline
een gewichtstoename was van 0,7 kg.[5] In een achttien weken durende
gerandomiseerde, open, parallelle studie deden 595 type 1 diabeten mee voor
een vergelijking tussen een behandeling met insuline detemir + insuline aspart
en NPH-insuline + insuline gewoon. De bedoeling van deze studie was het vergelijken
van de effectiviteit en de tolerantie van deze twee behandelingen. Na een titratieperiode
van zes weken dienden de proefpersonen een nuchter bloedglucosegehalte te bereiken
van 5,7 - 7,3 mmol/l. Van de twee behandelingen werden bloedglucoseprofielen
gemaakt en werd het HbA1c-gehalte gemeten. Het
HbA1c-gehalte was bij de behandeling met detemir
+ insuline aspart beter onder controle dan bij de behandeling met NPH-insuline
+ insuline gewoon; HbA1c 7,88% versus 8,11%,
verschil van -0,22% (95% CI: -0,34 tot -0,10).
Intra-individuele variaties in de bloedglucosewaarde waren bij de groep van
detemir + insuline aspart kleiner (SD: 2,88 versus 3,12 mmol/l). Bij de behandeling
met insuline detemir + insuline aspart was er minder kans op een nachtelijke
hypoglycemie (21% versus 55% voor NPH-insuline + insuline gewoon). Ook het aantal
bedreigende (waarbij assistentie is vereist) nachtelijke hypoglycemieën was
bij insuline detemir + insuline aspart significant lager dan bij NPH-insuline
+ insuline gewoon, incidentie van 1% versus 4,2% van de patiënten. Het gemiddelde
lichaamsgewicht van de insuline detemir + insuline aspart-groep lag 1 kg lager
dan de groep die werd behandeld met NPH-insuline + insuline gewoon.[6]
In een kleine (n=54), gerandomiseerde, dubbelblinde studie werden insuline detemir,
NPH-insuline en insuline glargine met elkaar vergeleken. Doel van het onderzoek
was om de intra-individuele variatie van deze drie middelen te vergelijken.
Elke patiënt kreeg vier subcutane doses van 0,4 units/kg van respectievelijk
insuline detemir (n=18), NPH-insuline (n=17) of insuline glargine (n=16). Een
bloedglucosewaarde van 5,5 mmol/l werd nagestreefd. Op verschillende tijdstippen
werden bloedmonsters genomen. Het glucosegehalte werd op peil gehouden met behulp
van een glucose-infuus. De infusiesnelheid van glucose (GIR) was de maat voor
de farmacodynamiek. Ook werd de farmacokinetiek van de drie middelen gemeten
met behulp van de serumconcentraties van de drie soorten insulines. Insuline
detemir had een significant lagere intra-individuele variabiliteit ten opzichte
van insuline glargine en NPH-insuline. De variatie coëfficiënt van GIR-AUC(0-24
h) voor insuline detemir was 27% versus 68% en 48% voor respectievelijk
NPH-insuline en insuline glargine. Uit de gegevens voor verschillende farmacokinetische
parameters kwam ook een lagere intra-individuele variatie voor insuline detemir
in vergelijking met de andere twee middelen (Cmax
24 versus 28 en 33% en INS-AUC 14 versus 28 en 33% voor NPH-insuline respectievelijk
insuline glargine).[7]
Diabetes type 2
In een 22 weken durende multicenter, open, symmetrisch gerandomiseerde studie werd de combinatie van insuline detemir + insuline aspart vergeleken met de combinatie van NPH-insuline + insuline gewoon bij 395 mensen met diabetes mellitus type 2. De proefpersonen moesten de volgende bloedglucosegehaltes bereiken: tijdens het vasten < 6 mmol/l, voor de maaltijd < 5-9 mmol/l en post-prandiaal < 9 mmol/l. Na 22 weken waren de HbA1c-waarden in beide groepen vergelijkbaar: insuline detemir + insuline aspart 7,46% versus NPH-insuline + insuline gewoon 7,52%. De intra-individuele variatie was bij de behandeling met insuline detemir + insuline aspart significant kleiner dan bij de behandeling met NPH-insuline en insuline gewoon (SD: 1,20 versus 1,54 mmol/l). Ook was de gewichtstoename kleiner (0,51 versus 1,13 kg). Het relatief risico op een nachtelijke hypoglycemie (gedefinieerd als glucosewaarde < 3,1 mmol/l) was bij de behandeling met insuline detemir + insuline aspart 0,62 ten opzichte van de behandeling met NPH-insuline + insuline gewoon. Het aantal bedreigende, nachtelijke hypoglycemieën was te laag om enig verschil te kunnen vaststellen.[9]
Een bekende bijwerking van de insuline in het algemeen is hypoglycemie. Uit klinisch onderzoek is gebleken, dat 6% van de patiënten die behandeld werden met insuline detemir last kreeg van ernstige hypoglycemie, waarbij assistentie nodig was.
Tijdens de behandeling met insuline detemir worden lokale overgevoeligheidsreacties op de injectieplaats bij 2% van de patiënten gezien. Deze reactie bestaat uit roodheid, zwelling en jeuk, maar is van voorbijgaande aard.
Het totale percentage behandelde patiënten dat ongewenste bijwerkingen kan vertonen wordt geschat op 12%.[3]
De middelen die interacties geven met insuline detemir, hebben zelf ook invloed op het bloedglucosemetabolisme. Orale bloedglucoseverlagende middelen, MAO-remmers, niet selectieve bètablokkers, ACE-remmers, salicylaten en alcohol kunnen de insulinebehoefte verlagen. Thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen en bètasympaticomimetica kunnen de insulinebehoefte verhogen. Octeotride/lanreotide kan de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.[3 10]
Insulines zijn gecontraïndiceerd bij hypoglycemie. Insuline detemir dient niet te worden gegeven bij overgevoeligheid voor de werkzame stof of een van de hulpstoffen.[3 10]
Er is geen klinische ervaring opgedaan met insuline detemir tijdens de zwangerschap. Bij dierproeven zijn geen verschillen aangetoond tussen behandelingen met insuline detemir en humane insuline wat betreft schadelijke effecten.
Er is geen klinische ervaring opgedaan met insuline detemir tijdens de lactatieperiode. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van insuline detemir aan zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.[3]
Preparaat, dosering en prijzen
Insuline detemir zal binnenkort op de markt gebracht worden door Novo Nordisk onder de naam Levemir®. De insuline zal beschikbaar komen in voorgevulde pennen en ampullen van 3 ml = 300 IE insuline detemir. Eén eenheid bevat 0,142 mg insuline detemir. Op theoretische gronden is 1 IE insuline detemir gelijk aan 1 IE humaan insuline. Uit één onderzoek is echter gebleken dat de benodigde dosering insuline detemir in de praktijk een factor 2,35 hoger uitvalt ten opzichte van het gebruik van NPH-insuline. In de andere studies is deze ratio gelijk of iets verhoogd.
De prijs van Levemir® is nog niet bekend. De verwachting is dat het middel een gelijkwaardige status en prijs gaat krijgen als insuline glargine (Lantus®).
| Preparaat |
Prijs per 300 IE
|
|
| Insuline Glargine (Lantus®) |
€11,20
|
|
| NPH-insuline (Insulatard®, Humuline NPH®) |
6,20 |
|
| Apotheekinkoopprijs exclusief BTW, Z-index juli 2004 | ||
De patiënt dient bij het starten met het gebruik van insuline detemir onder medische begeleiding te staan. Het middel moet bij een temperatuur van 2 - 8° C en buiten invloed van licht bewaard worden. Indien een patroon per ongeluk bevroren raakt mag het niet meer gebruikt worden. Tijdens het gebruik mag de temperatuur niet boven de 30° C uitkomen. De ampullen zijn zes weken bij kamertemperatuur houdbaar. Schudden is niet nodig.[3]
Insuline detemir is het tweede, bij fysiologische pH oplosbare, langwerkende insuline dat nu op de markt verschijnt. Het aantal studies bij type 1 diabeten is voldoende om te kunnen vaststellen dat het middel veilig gebruikt kan worden. Voor type 2 diabeten is slechts één studie gepubliceerd. In vergelijking met NPH-insuline heeft men voor insuline detemir kleine voordelen kunnen vaststellen waarbij de klinische relevantie nog zeer ter discussie staat. Zo zou er minder gewichtstoename optreden, een lichte verbetering van glycemische controle en minder (a)symptomatische hypoglycemieën. Dit zijn feitelijk allemaal 'zachte' eindpunten. Van de hypoglycemieën zijn de ernstige - waarbij assistentie vereist is - het meest bedreigend. Slechts in één studie bij type 1 diabeten is voor insuline detemir een gunstig effect vastgesteld op deze nachtelijke hypoglycemieën ten opzichte van NPH-insuline. Een kanttekening bij deze studie is dat bij insuline detemir als kortwerkend insuline de aspart insuline gebruikt werd en bij de NPH-insuline de gewone insuline. In één farmacokinetische, kleine studie is insuline detemir vergeleken met insuline glargine. Hieraan kunnen echter nog geen conclusies worden verbonden.
Een evident voordeel van insuline detemir betreft het gebruiksgemak. Doordat het bij fysiologische pH oplosbaar is hoeft de ampul niet geschud te worden wat wel het geval is bij NPH-insuline.
De voordelen van insuline detemir boven NPH-insuline zijn klein en het vermeende voordeel van minder (ernstige) hypoglycemieën is nog onvoldoende aangetoond. Slechts bij moeilijk instelbare type 1 diabeten op NPH-insuline zou men kunnen uitwijken naar insuline detemir of insuline glargine.
Bij type 2 diabeten is vooralsnog geen enkel voordeel van insuline detemir boven NPH-insuline aangetoond.
1 NHG-standaard diabetes mellitus type 2 (M01), 1999, Utrecht.
2 Farmacotherapeutisch Kompas 2004. Uitgave CFH-CVZ, Amstelveen.
3 Bijlage IB, Samenvatting productkenmerken insuline detemir (Levemir®). EMEA 26 februari 2004.
4 Hermansen K, Madsbad S et al. Comparison of the soluble basal insulin detemir with NPH insulin. Diabetes Care 2001;24:296-301.
5 Vague P, Selamet JL et al. Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patiens with type 1 diabetes on a basal bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care 2003;26:590-596.
6 Hermansen K, Fontaine P et al. Insulin analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional insulins (NPH insulin and regularhuman insulin) in basal-bolus therapy for patiens with Type 1 diabetes. Diabetologia 2004;47:622-629
7 Heise T, Nosek L et al. Lower within-subject variabilty of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004;53:1614-1620
8 Danne T, Lüpke K et al. Insulin detemir Is characterised by a consistent pharmacokinetic profile across age- groups in children, adolescents, and adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003;26:3087-3092.
9 Raslová K, Bogoev M et al. Insulin detemir and insulin aspart: a promising basal-bolus regimen for type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Practice; xx: xx-xx (article in press).
10 Informatorium Medicamentorum 2004. KNMP, Den Haag.