Duloxetine
content en continent?
C.A.W. Rijcken en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Ongewild urineverlies bij inspanning - zoals hoesten, tillen, vrijen, sporten, lachen - wordt stress-urine-incontinentie (SUI) genoemd. Bij stress-urine-incontinentie werken de kringspier en/of bekkenbodemspieren niet goed. De belangrijkste oorzaak hiervoor is bekkenbodemzwakte door aanleg, zwangerschap of hormonale veranderingen. De huidige behandelmogelijkheden voor SUI zijn bekkenbodemspieroefeningen, pessarium, chirurgie en lokale oestrogeentherapie al dan niet in combinatie met het gebruik van incontinentiemateriaal. Duloxetine (Yentreve® of Ariclaim®) is een gecombineerde noradrenaline-/serotonineheropnameremmer en het eerste geregistreerde geneesmiddel voor SUI dat beter lijkt te werken dan placebo. Tevens lijkt duloxetine door zijn serotonineheropnameremming werkzaam tegen depressieve symptomen. De belangrijkste bijwerking is misselijkheid, deze is van voorbijgaande aard.
Indien bekkenbodemtraining, pessarium of lokale oestrogeentherapie onvoldoende effectief is, kan duloxetine een mogelijkheid zijn bij de behandeling van stressincontinentie, alvorens chirurgisch ingrijpen te overwegen. Zeker wanneer de patiënt de incontinentie in het dagelijkse leven als zeer hinderlijk ervaart of wanneer er sprake is van gelijktijdige depressieve symptomen, kan duloxetine een uitkomst bieden.
Abstract
Involuntary urine loss on exertion - such as coughing, lifting, making love, exercising sports, and laughing - is termed stress urinary incontinence (SUI). In SUI the sphincter muscle and/or pelvic floor muscles do not function adequately, mainly because of a congenital defect, pregnancy, or hormonal changes. The current treatment of SUI involves pelvic floor exercises, a pessary, surgery, local oestrogen therapy, or use of incontinence products. Duloxetine (Yentreve® or Ariclaim®) is a combined noradrenaline/serotonin re-uptake inhibitor and the first drug registered for SUI that seems to work better than placebo. Owing to its serotonin re-uptake inhibiting properties, duloxetine also appears to be effective against symptoms of depression. The most important side effect is nausea, but this is transitory in nature. If pelvic floor exercises, a pessary, or local oestrogen therapy prove insufficiently effective, duloxetine can be tried for SUI before surgery is considered. It may provide relief in patients for whom incontinence is a major problem in daily life or in whom there are concurrent symptoms of depression.
Pharm Sel 2004;20:89-92.
Bij stress-urine-incontinentie (SUI) is er sprake van ongewild urineverlies bij inspanning zoals hoesten, tillen, vrijen, sporten en lachen. De kringspier en/of bekkenbodemspieren werken niet goed. De belangrijkste oorzaak hiervoor is bekkenbodemzwakte door aanleg, zwangerschap of hormonale veranderingen. Verschillende studies laten zien dat ongeveer de helft van alle vrouwen regelmatig - maar niet dagelijks - last heeft van urine-incontinentie en dat ongeveer twintig procent van alle vrouwen boven de vijfenzeventig jaar dagelijks urine-incontinent is.[3] De huidige behandelmogelijkheden voor SUI omvatten bekkenbodemspieroefeningen, pessarium, chirurgie en lokale oestrogeentherapie al dan niet in combinatie met het gebruik van incontinentiemateriaal.
Stressincontinentie verschilt van urge-incontinentie in het feit dat bij urge de incontinentie vooral optreedt omdat de blaas onvoldoende urine kan bevatten. Een combinatie van stress- en urge-incontinentie is ook mogelijk.
Serotonine en noradrenaline spelen een belangrijke rol bij de opslagcapaciteit van de blaas, de mictie en sfincter-reflexen. Ook vervullen beide neurotransmitters in de hersenen een cruciale rol bij de pathofysiologie van depressie. Geneesmiddelen die op de serotonine- en noradrenalinebalans ingrijpen, zouden theoretisch, mits ze de bloed-hersen barrière kunnen passeren, een werking op zowel aandoeningen van de urineleider als op depressie kunnen uitoefenen. De placeborespons bij incontinentie-onderzoeken is meestal aanzienlijk.
Duloxetine is als middel tegen stressincontinentie door de EMEA positief beoordeeld1 2 en zal waarschijnlijk begin 2005 onder de naam Yentreve® (Lilly) of Ariclaim® (Boehringer) op de markt komen. In de Verenigde Staten is duloxetine nog niet geregistreerd door de FDA, maar is er voor de indicatie depressie registratie aangevraagd. De toepassing als antidepressivum is door de EMEA nog niet geregistreerd, daarom richt dit artikel zich op de werking van duloxetine bij stressincontinentie.
Dynamiek
Duloxetine is een gecombineerde noradrenaline- en serotonineheropnameremmer. Serotonine onderdrukt algemene parasympatische activiteit (via 5HT2-receptoren) en versterkt sympatische en somatische activiteit van de lagere urinewegen, waardoor de mogelijkheid tot het opslaan van urine in de blaas wordt verbeterd. Noradrenaline activeert door stimulatie van alfa-1 adrenerge receptoren in de urinewegen de sfincter en de gladde spieren van de blaas. Duloxetine is ook een zwakke dopamineheropnameremmer. Vanwege deze neuromodulaire activiteit verhoogt duloxetine waarschijnlijk de urethrale tonus en de blaasactiviteit.[2-5]
Kinetiek
De gemiddelde klaring van duloxetine na orale inname is
114 liter per uur, het verdelingsvolume 1943 liter (range: 803 tot 3531
liter) en de halfwaardetijd 12,5 uur (range: 9,2 tot 19,1 uur).
Steady-state plasmaconcentraties worden bereikt na drie tot vijf
dagen.[6]
Klinisch onderzoek
Er zijn tot dusver vier studies gepubliceerd waarin duloxetine werd vergeleken met placebo.
In een twaalf weken durende, dose-finding, dubbelblinde,
gerandomiseerde studie onder vrouwen tussen 18 en 65 jaar, werd de werking
van duloxetine vergeleken met placebo. Geïncludeerd werden de vrouwen die
gedurende de afgelopen drie maanden aan de diagnose SUI voldeden. SUI werd
gedefinieerd als er meer dan vier incontinente periodes per week waren,
waarbij een episode bestond uit een duidelijk observeerbare lekkage van
urine die ontstond na fysieke inspanning zoals hoesten, niezen of sporten.
Personen met symptomen van enuresis, urge-incontinentie of met een
eerdere chirurgische behandeling voor incontinentieklachten werden
geëxcludeerd. SUI werd definitief vastgesteld na inspuiting van 400 ml
fysiologische zoutoplossing in de blaas via een catheter. Zowel mensen met
urinelekkage na hoesten, als mensen die na één uur meer dan twee gram
urine verloren waren (stress pad test), werden definitief
gediagnosticeerd met SUI. Na een wash-out periode van twee weken werd
er gerandomiseerd naar vier groepen met 20 mg eenmaal daags duloxetine, 40
mg (tweemaal daags 20 mg) duloxetine, 80 mg duloxetine (tweemaal daags 40
mg) en placebo. Iedere deelnemer ontving dagelijks twee identiek ogende
capsules. Stratificatie binnen de behandelgroepen vond plaats op basis
van de ernst van de incontinentie, uitgedrukt in de
incontinentie-episodefrequentie (IEF). Hier werden drie groepen
aangehouden. Groep I: > 0 en <10 episodes per week, groep II:
10 en <20 episodes per week en groep III:
20 episodes per week. IEF werd bepaald op basis van een
wekelijks bijgehouden dagboek. Als primair eindpunt werd de verandering in
de IEF binnen een behandelgroep genomen. Secundair eindpunt was de
Incontinence Quality of Life (I-QOL), gemeten door middel van een
gevalideerde 22-items bevattende enquête.
Er werden 533 vrouwen geïncludeerd in de studie, waarbij 95% in een in
tention-to-treat analyse kon worden meegenomen. In de placebogroep
(n=138) werd zowel uit de data van het laatste meetmoment (na twaalf weken)
als uit de gepoolde data (met alle meetmomenten) een reductie van 41% in
incontinentieperiodes gezien. Alleen bij 40 mg/dag en 80 mg/dag werd een
significante, doch niet dosisafhankelijke reductie ten opzichte van placebo
gevonden na analyse van data van het laatste meetmoment. Berekening van de
reductie van de mediane IEF uit gepoolde data gaf de volgende resultaten:
54% in de 20 mg-groep (P=0,06), 59% in de 40 mg-groep (P=0,002) en
64% in de 80 mg-groep (P< 0,001). Subgroepanalyse van de mensen met
ernstige incontinentie (IEF 14) gaf vrijwel identieke
resultaten als bij de gehele groep (49-64% versus 30% in placebogroep).
Ook correspondeerde de verbetering in I-QOL met de gevonden verbeteringen in de IEF (13,3 punten verbetering in duloxetine 80 mg-groep versus 4,1 punten in de placebogroep, P=0,005).
Vijf procent van de placebogroep staakte de behandeling vanwege bijwerkingen en 9%, 12% en 15% in respectievelijk de 20 mg-, 40 mg- en 80 mg-groep (P=0,04 voor alle drie de groepen). Misselijkheid was de meest voorkomende bijwerking.[8]
Een andere dubbelblinde, gerandomiseerde studie vergeleek duloxetine 80 mg per dag (tweemaal daags 40 mg) met placebo in 683 Noord-Amerikaanse vrouwen tussen 22 en 84 jaar. De inclusiecriteria waren gelijk aan de hierboven beschreven studie. Het primaire eindpunt was wederom de reductie in de IEF, ook hier werd als secondair eindpunt de I-QOL gemeten. Na randomisatie ontvingen 344 patiënten 80 mg duloxetine en 335 placebo gedurende twaalf weken. Op het einde van de studie bleek de duloxetinegroep een verbetering van 50% van de mediane IEF te laten zien, tegen 27% in de placebogroep (P> 0,001). De gemiddelde verbetering van de I-QOL was ook significant hoger in de behandelde groep (11,8 versus 6,8 punten). In de duloxetinegroep moest 16,6% de therapie staken vanwege bijwerkingen. Hier was misselijkheid de meest voorkomende bijwerking.[9]
In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie onder 494 Europese en Canadese vrouwen tussen 24 en 83 jaar werd de effectiviteit en veiligheid van tweemaal daags 40 mg duloxetine onderzocht en na twaalf weken vergeleken met placebo. Inclusiecriteria waren identiek aan bovengenoemde studies. Het primaire eindpunt was de IEF. De mediane IEF daalde in de behandelde groep met 50% versus 29% in de placebogroep (P=0,002). Het aantal mensen dat duloxetine gebruikte stopte significant vaker (22%) dan de placebogroep (5%). Ook hier was de meest voorkomende bijwerking misselijkheid, die overigens van voorbijgaande aard was.[10]
De vierde dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie vond plaats op vier continenten en betrof 458 vrouwen tussen 27 en 79 jaar. Inclusiecriteria waren ook hier identiek aan die van de drie voorgaande studies. De behandelgroep bestond uit 227 vrouwen die tweemaal daags 40 mg duloxetine gedurende twaalf weken gebruikten, de placebogroep bestond uit 231 vrouwen. Primaire uitkomstmaten van deze studie waren zowel de daling in de IEF als ook de verbetering in de I-QOL-waarde. Na twaalf weken bleek de behandelde groep een significant grotere daling van de mediane IEF te hebben: 54% versus 40% in de placebogroep (P=0,05). De I-QOL-schaal steeg 10,3 punten in de duloxetinegroep versus 6,4 punten in de placebogroep (P=0,007). Discontinuering vanwege bijwerkingen van duloxetine trad bij 17,2% van de vrouwen op, terwijl dit in de placebogroep bij 1,7% bleef (P<0,001). Misselijkheid was de meest voorkomende bijwerking, maar bleek bij de meeste patiënten (86%) na een maand gebruik van duloxetine verdwenen te zijn.[11]
De meest voorkomende bijwerkingen van duloxetine zijn misselijkheid, droge mond, moeheid, slapeloosheid en obstipatie. Deze bijwerkingen treden in 15-30% van de behandelingen op. De meeste van deze bijwerkingentreden slechts in milde mate op en verdwijnen binnen dertig dagen behandeling.[2 3]
Er zijn nog weinig concrete gegevens over interacties van duloxetine bekend. Duloxetine is een substraat voor het CYP2D6-enzym. Bij gebruik van 120 mg duloxetine per dag wordt een matig potente CYP2D6-remming waargenomen. De CYP2D6-remmer paroxetine heeft een verhogend effect op de duloxetineconcentratie.[7]
Omdat duloxetine met het CYP2D6-systeem interageert, lijkt dus voorzichtigheid geboden bij gecombineerd gebruik met geneesmiddelen die via dit systeem gemetaboliseerd worden (bijvoorbeeld risperidon en de tricyclische antidepressiva) of het CYP2D6-systeem remmen (bijvoorbeeld ritonavir en terbinafine).
Duloxetine mag niet worden gebruikt bij bewezen
overgevoeligheid voor het geneesmiddel. Verder is gebruik in combinatie met
een MAO-remmer een relatieve contra-indicatie, vanwege het risico op het
ontstaan van het serotoninesyndroom.
Zwangerschap en lactatie
Er zijn nog geen gegevens bekend over duloxetinegebruik tijdens zwangerschap en lactatie. Gebruik van duloxetine tijdens deze periode wordt dan ook ontraden.
Handelspreparaat, dosering en prijs
In Europa is duloxetine door Lilly onder de naam
Yentreve® geregistreerd en door Boehringer onder de naam
Ariclaim®. Over de doseringsvormen en de prijsstelling zijn ten tijde
van het schrijven van dit artikel nog geen gegevens bekend. Tevens is nog
niet bekend wanneer duloxetine in Nederland op de markt zal verschijnen.
Conclusie
Duloxetine is het eerste geneesmiddel dat in Nederland op de markt komt voor de behandeling van stressincontinentie. Het middel is in een aantal studies getest en blijkt in vergelijking met placebo significant beter in staat om stressincontinentie te verminderen.
Het placebo-effect in deze studies is hoog, ten opzichte van dit effect is nog 10 tot 20% extra reductie van de mediane IEF te zien in de duloxetinegroep. De belangrijkste bijwerking is misselijkheid, maar deze blijkt bij continuering van het gebruik van voorbijgaande aard. De toegevoegde waarde van het gebruik van 80 mg boven 40 mg is gering en zou afgewogen moeten worden tegen het optreden van bijwerkingen. De bestaande studies bestrijken steeds een onderzoeksperiode van twaalf weken. Het verdient aanbeveling om in de toekomst langer lopend onderzoek uit te voeren, om zodoende effectiviteit en veiligheid van chronisch gebruik van duloxetine in kaart te brengen.
Indien bekkenbodemtraining, pessarium of lokale oestrogeentherapie onvoldoende effectief is, kan duloxetine een mogelijkheid zijn in de behandeling van stressincontinentie, alvorens chirurgisch ingrijpen te overwegen. Zeker wanneer de patiënt de incontinentie als zeer hinderlijk ervaart in het dagelijkse leven of wanneer er sprake is van gelijktijdige depressieve symptomen, kan duloxetine mogelijk een uitkomst bieden.
1 Website EMEA http://www.emea.eu.int/pdfs/human/opinion/117104en.pdf Geraadpleegd juni 2004.
2 Website EMEA http://www.emea.eu.int/pdfs/human/opinion/129904en.pdf Geraadpleegd juni 2004.
3 Public Medline http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000891.htm Geraadpleegd juni 2004.
4 Norton PA, Zinner NR, Yalcin I, Bump RC; Duloxetine Urinary Incontinence Study Group. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol. 2002 Jul;187(1):40-48.
5 Fraser MO, Chancellor MB. Neural control of the urethra and development of pharmacotherapy for stress incontinence. BJU 2003;91:743-748.
6 Sharma A, Goldberg MJ, Cerimele BJ. Pharmacokinetics and safety of duloxetine, a dual-serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor. J Clin Pharmacol. 2000 Feb;40(2):161-167.
7 Skinner MH, Kuan HY, Pan A et al. Duloxetine is both an inhibitor and a substrate of cytochrome P4502D6 in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2003 Mar;73(3):170-177.
8 Norton PA, Zinner NR, Yalcin et al. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol 2002;187:40-48.
9 Dmochowski RR, Miklos JR, Norton PA, Zinner NR, Yalcin I, Bump RC; Duloxetine Urinary Incontinence Study Group. Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence. J Urol. 2003 Oct;170(4 Pt 1):1259-63. Erratum in: J Urol. 2004 Jan;171(1):360.
10 Kerrebroeck P van, Abrams P, Lange R, Slack M, Wyndaele JJ, Yalcin I, Bump RC; Duloxetine Urinary Incontinence Study Group. Duloxetine versus placebo in the treatment of European and Canadian women with stress urinary incontinence. BJOG. 2004 Mar;111(3):249-257.
11 Millard RJ, Moore K, Rencken R, Yalcin I, Bump RC; Duloxetine UI Study Group. Duloxetine vs placebo in the treatment of stress urinary incontinence: a four-continent randomized clinical trial. BJU Int. 2004 Feb;93(3):311-318.
12 Vergelijkingen Standaarden behandeling urine incontinentie http://www.imgi.nl Geraadpleegd juni 2004.
13 Detke MJ, Lu Y, Goldstein D et al. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2002;63;308-315.
14 Van Kerrebroeck P. Duloxetine: an innovative approach for treating stress urinary incontinence. BJU Int. 2004 Jul;94 Suppl 1:31-37.
15 Zinner NR. Duloxetine: a serotonin-noradrenaline re-uptake inhibitor for the treatment of stress urinary incontinence. Expert Opin Investig Drugs. 2003 Sep;12(9):1559-1566. Review.