Alefacept
bij psoriasis beter dan... wat?
J.G. Maring en R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Alefacept (Amevive) is een nieuw middel voor de behandeling van chronische plaque psoriasis. Alefacept is een biotechnologisch vervaardigd humaan fusie-eiwit, dat bindt aan de CD-2 receptor op memory T-cellen, waardoor T-cel activatie wordt voorkomen en hun aantal daalt. Bij patiënten met chronische plaque psoriasis is de werkzaamheid versus placebo aangetoond in een viertal klinische onderzoeken. Vergelijkend onderzoek met gangbare behandelingen van psoriasis is nog niet gepubliceerd. Gezien de hoge prijs van het middel zou alefacept voorlopig gereserveerd moeten blijven voor de zeer kleine groep patiënten die onvoldoende reageert op gangbare behandelmethoden. De behandeling van deze patiënten zou bij voorkeur moet plaatsvinden in het kader van vergelijkend klinisch onderzoek.
Abstract
Alefacept is a new drug for the treatment of chronic plaque psoriasis. It is a biotechnologically produced human fusion-protein and binds to the CD-2 receptor on memory T-cells, thereby inhibiting T-cell activation and causing a decrease in the number of T-cells. The efficacy of alefacept against placebo has been proven in patients with chronic plaque psoriasis in four clinical trials. Comparative trials with other agents have not yet been published. Because of its high cost, alefacept should be reserved for patients who respond insufficiently to current treatments. Whenever possible, these patients should be included in on-going comparative clinical trials.
Pharm Sel 2004;20:100-102.
Psoriasis is een chronische huidziekte met uiteenlopend ziektebeeld. Sommige patiënten hebben een milde vorm die zich beperkt tot erythemateuze plaques op de ellebogen, knieën en hoofdhuid. Bij anderen kan het hele lichaam zijn aangedaan. Plaque psoriasis is een van de meest voorkomende vormen en betreft meer dan 80% van alle gevallen.[1] De prevalentie van de aandoening varieert van 0,5 tot 4,6%, afhankelijke van ras en breedtegraad. De ziekte komt vaker voor op hogere breedtegraden en bij het Kaukasisch ras.[1] In de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat het immuunsysteem een belangrijke rol speelt bij het ontstaan en verloop van psoriasis. T-cellen spelen zeer waarschijnlijk een hoofdrol in het ziektebeeld. Antigenen - van vooralsnog onbekende oorsprong - kunnen rijping van epidermale antigeen presenterende cellen veroorzaken, waarna deze cellen migreren naar regionale lymfeklieren. In de klier activeert de antigeen presenterende cel de daar aanwezige T-cellen. Hiervoor zijn tenminste twee signalen nodig. Een hiervan is de directe interactie tussen antigeen presenterende cel en T-cel. Andere tot dusver bekende co-stimulerende signalen kunnen zijn: 1. de interactie tussen Lymfocyt Functie Antigeen (LFA)-3 en de CD-2 receptor op de lymfocyt; 2. de interactie tussen IntraCellulair Adhesie Molecuul (ICAM)-1 en LFA-1 op de lymfocyt; 3. interactie tussen B7-moleculen en de lymfocytaire CD-28 receptor.[1] Na activatie worden sommige T-cellen memorycellen en bereiken de circulatie. Vanuit de circulatie kunnen deze cellen ontstekingshaarden in de huid bereiken. Een essentiële stap hierin is de interactie tussen LFA-1 op de lymfocyt en ICAM-1 op het endotheel. Na migratie naar de dermis of epidermis scheidt de T-cel type 1 cytokines af, waarvan interferon-γ, interleukine-2 en tumor necrosis factor-α de belangrijkste zijn. Deze cytokines veroorzaken op hun beurt celdeling, celgroei en verminderde rijping van keratinocyten en veranderingen in de lokale vasculatuur.[1]
De behandeling van psoriasis loopt uiteen van toepassing van lokale corticosteroïden bij mildere vormen tot fototherapie of systemische behandeling bij uitgebreidere ziekte. Een alternatief voor lokale corticosteroïden zijn vitamine D-analoga zoals calcipotriol. Bij patiënten met refractaire ziekte behoort PUVA-therapie tot de mogelijkheden. Hierbij wordt na orale inname van psoraleen de huid bestraald met UV-A licht. Het nadeel van deze therapie is de verhoogde kans op huidkanker. Een andere therapie betreft chronische behandeling met lage dosering methotrexaat of ciclosporine. Nadeel hiervan is de kans op respectievelijk lever- en niertoxiciteit.[2]
De nieuwste ontwikkeling in de behandeling van psoriasis betreft de
toepassing van biotechnologisch vervaardigde farmaca. Etanercept is onlangs
geregistreerd voor de behandeling van psoriatische arthritis. Een nieuw
product voor de behandeling van ernstige plaque psoriasis is alefacept.
Farmacologie
Dynamiek
Alefacept is een biotechnologisch vervaardigd humaan fusie-eiwit van LFA-3 en het Fc-deel van Immunoglobuline (Ig)G1. Dit fusieprodukt bindt aan de CD-2 receptor op memory T-cellen, waardoor T-cel activatie wordt voorkomen en hun aantal daalt.
Kinetiek
Het verdelingsvolume na intraveneuze toediening van 7,5 mg alefacept is
94 ml/kg. De gemiddelde halfwaardetijd in patiënten met plaque psoriasis is
270 uur. Na intramusculaire injectie is de biologische beschikbaarheid
circa 63%.[3]
Onderzoek inzake werkzaamheid
De werkzaamheid van alefacept is onderzocht in een viertal klinische studies, waarvan er twee zijn gepubliceerd.
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde dose-finding studie is de werkzaamheid van intraveneus 25, 75 of 150 µg/kg alefacept eens per week gedurende twaalf weken onderzocht bij 229 patiënten met plaque psoriasis.[4] In de behandelgroepen werd twee weken na het eind van de behandeling respectievelijk 38, 53 en 53% reductie in Psoriasis Area and Severity Index (PASI)-score gemeten, tegen 21% PASI-reductie in de placebogroep.
In een grotere dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studie is wekelijkse intraveneuze toediening van 7,5 mg alefacept gedurende tweemaal twaalf weken onderzocht bij 553 patiënten met chronische plaque psoriasis.[5] Na een eerste behandeling werd een 75% of grotere reductie van PASI-score gemeten bij 28% van de behandelde patiënten en bij 8% van de placebogroep. Na de tweede behandelperiode hadden respectievelijk 40 en 71% van de behandelde patiënten een 75% of grotere reductie en 50% of grotere reductie in PASI-score tegen 10 en 35% in de placebogroep.
In een niet gepubliceerde registratiestudie werden patiënten gerandomiseerd naar één of twee behandelingen met 7,5 mg intraveneus alefacept gedurende twaalf weken (n=367) of placebo (n=186).[3] Na de eerste behandelperiode werd een 75% of grotere reductie in PASI-score gemeten in 14% met alefacept behandelde patiënten versus 4% met placebo behandelde patiënten. Een 50% PASI-reductie werd gemeten in respectievelijk 38% en 10% van de patiënten in beide groepen.
In een tweede registratiestudie werden patiënten gerandomiseerd naar 10 mg (n=173) of 15 mg (n=166) alefacept of placebo (n=168), intramusculair eens per week gedurende twaalf weken.[3] Na de behandeling werd een 75% of grotere reductie in PASI-score gemeten in 21% van de 15 mg-groep tegen 5% in de placebogroep. Een 50% PASI-scorereductie werd gemeten in respectievelijk 42% en 18% van de patiënten in beide groepen. Het verschil tussen 10 mg en placebo was niet significant.
Vergelijkend onderzoek met alefacept is nog niet gepubliceerd.
Helaas zijn ten aanzien van methotrexaat vrijwel geen gecontroleerde onderzoeken beschikbaar, wat plaatsbepaling bemoeilijkt. Wel is in de afgelopen decennia veel ervaring opgedaan met methotrexaat bij de behandeling van psoriasis en de effectiviteit ligt mogelijk in de dezelfde orde van grootte als alefacept.
Na intraveneuze toediening moest de therapie worden onderbroken in 10% en na intramusculaire toediening in 4% van de patiënten door een daling van CD4+ lymfocyten onder 250x106 cellen per liter. Een CD4+ niveau onder 250x106 cellen per liter wordt geassocieerd met een verhoogd risico op infecties.[3]
Koortsreacties en hoofdpijn zijn waargenomen, vooral na intraveneuze toediening bij tenminste 5% van tot dusver behandelde patiënten.[6] Misselijkheid komt voor bij 2-6% van alle behandelde patiënten. Andere bijwerkingen met een incidentie van 2% of hoger waren faryngitis, duizeligheid, hoesten, jeuk, spierpijn, en pijn en ontsteking op de injectieplaats.[6]
Gelijktijdig gebruik van alefacept met middelen die het immuunsysteem onderdrukken (chemotherapie, immunosupressiva, steroïden) moet worden ontraden. De werking van actieve vaccins kan worden verminderd.[3]
Contra-indicaties voor het gebruik van alefacept zijn: eerder opgetreden overgevoeligheid voor het middel, een CD4+ lymfocyten niveau onder 250x106 cellen per liter gedurende langer dan een maand, actieve infectie en een eerder doorgemaakte maligniteit. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verleden van chronische of frequent terugkerende infecties, bij nier- of leverfalen en bij gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva.[3] In de literatuur wordt tevens gewaarschuwd alert te zijn op eerder doorgemaakte tuberculose, aangezien reactivatie hiervan zou kunnen plaatsvinden door de onderdrukking van het immuunsysteem.[3]
Alefacept wordt door de firma Biogen op de markt gebracht onder de naam Amevive. Wereldwijd is alefacept beschikbaar in twee formuleringen, een 15 mg intramusculaire injectievorm en een 7,5 mg intraveneuze vorm. De aanbevolen dosering bedraagt 15 mg IM of 7,5 mg IV, eens per week, gedurende twaalf weken. Herbehandeling kan na een rustperiode van twaalf weken worden overwogen. Voor elke dosering moet het CD4+ T-lymfocytenaantal in bloed worden bepaald. Bij aantallen onder 250x106 cellen per liter moet de dosering worden uitgesteld. De therapie moet worden gestaakt als de celtelling gedurende een maand onder 250x106 cellen per liter blijft.
Het is nog onduidelijk wanneer alefacept beschikbaar komt voor de Nederlandse markt. De EMEA eist aanvullende registratiedata, alvorens toestemming te geven voor de Europese markt. Er dient door de firma meer specifieke data aangeleverd te worden ten aanzien van de meerwaarde van het produkt voor uitgebreid systemisch voorbehandelde patiënten. Alefacept is al wel beschikbaar in de Verenigde Staten, Canada en in Zwitserland. Een twaalf weekse behandeling kost in de Verenigde Staten circa 8.400 dollar voor de intraveneuze vorm en circa 12.000 dollar voor de intramusculair vorm.[6]
Alefacept is niet onderzocht in zwangere vrouwen of in vrouwen die borstvoeding geven. Toediening tijdens perioden van zwangerschap en borstvoeding wordt derhalve ontraden.
Alefacept kan de afweer onderdrukken en daardoor wordt de patiënt mogelijk gevoeliger voor infecties. Met het oog hierop wordt periodiek bloedonderzoek uitgevoerd. Bij te sterke afweeronderdrukking zal de behandeling worden onderbroken. Bij tekenen van koorts en koude rillingen dient de patiënt contact op te nemen met de behandelend arts.
De behandeling van chronische plaque psoriasis met een biotechnologisch vervaardigd LFA3-IgG1 fusie-eiwit is een zeer interessante benadering, die ingrijpt in het achterliggende immunologische proces van psoriasis. De behandelkosten van deze therapie zijn echter hoog. Van alefacept is de werkzaamheid aangetoond in een aantal klinische onderzoeken. Helaas is nog geen vergelijkend onderzoek gepubliceerd. Hierdoor is het moeilijk om de meerwaarde vast te stellen van alefacept ten opzichte van gangbare, vaak vele malen goedkopere behandelingen. Methotrexaat wordt momenteel nog steeds beschouwd als de gouden standaard in de immunosuppressieve behandeling van psoriasis.[7] Een vergelijkend onderzoek met methotrexaat zou daarom gewenst zijn. Tot die tijd zou alefacept gereserveerd moeten blijven voor patiënten die onvoldoende reageren op gangbare behandelmethoden. Bij voorkeur moet de behandeling van deze patiënten plaatsvinden in het kader van vergelijkend klinisch onderzoek. Wanneer alefacept beschikbaar komt voor de Nederlandse markt is nog niet bekend.
1 Lebwohl M. Psoriasis. Lancet 2003;361:1197-1204.
2 Maring JG. Methotrexaat als ontstekingsremmer bij chronische aandoeningen. Pharm Sel 1997; 13:44-47.
3 Micromedex. Monografie Alefacept. Geraadpleegd 24 sept 2004.
4 Ellis CN, Krueger GG, for the alefacept clinical study group. Treatment of chronic plaque psoriasis by selective targeting of memory effector T lymphocytes. New Engl J Med 2001;345:248-255.
5 Krueger GG, Papp KA, Stough DB, Loven KH, Gulliver WP, Ellis CN; Alefacept Clinical Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study evaluating efficacy and tolerability of 2 courses of alefacept in patients with chronic plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2002;47:821-833
6 Anoniem. Alefacept (Amevive) for treatment of psoriasis. The Medical Letter 2003;45:31-32.
7 Callen JP. New psoriasis treatments based upon a deeper understanding of the pathogenesis of psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis: a personal appraisal of their use in practice. J Am Acad Dermatol 2003;49:351-356.