Omalizumab
nieuw, maar verdacht
H.P. Roelevink en M. Eilders, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Omalizumab (Xolair®) is een nieuw middel voor de behandeling van matige tot ernstig persisterende astma. Omalizumab is een recombinant gehumaniseerde κ-monoklonaal IgG klasse 1-antistof die selectief bindt aan humaan immunoglobuline E, waardoor binding van immunoglobuline E aan het oppervlak van mestcellen en basofielen wordt geremd. De effectiviteit van omalizumab bij het behandelen van matig tot ernstig persisterende astma met een allergische component, is aangetoond in verschillende klinische onderzoeken. Bij gebruikers van omalizumab werden echter meer maligniteiten gezien dan in de placebogroep. Bovendien is omalizumab, dat in de Verenigde Staten al is geïntroduceerd, erg kostbaar. Dit is voor de EMEA aanleiding geweest het verzoek om registratie voor de Europese markt af te wijzen en aanvullende registratiedata te vragen. Om deze reden is voor omalizumab op de Europese markt voorlopig geen plaats.
Abstract
Omalizumab (Xolair®) is a new drug for the treatment of moderate to severe persistent asthma. It is a recombinant human κ-monoclonal IgG class 1 antibody that selectively binds to human immunoglobulin E, such that the binding of immunoglobulin E to the surface of mast cells and basophils is inhibited. The effectiveness of omalizumab in the treatment of moderate-to-severe persistent asthma with an allergic component has been demonstrated in several clinical studies. Malignancy was seen in more patients treated with omalizumab than in patients treated with placebo. Moreover, omalizumab, which has been introduced in the United States, is very expensive. This was reason for the EMEA to refuse registration of the drug for the European market and to ask for additional data. For this reason, there is not yet a place for omalizumab on the European market.
Pharm Sel 2004;20:110-112.
Een schadelijke immunologische reactie op soortvreemd materiaal die al dan niet leidt tot een reversibele beschadiging van de gastheer, is de definitie van een allergie. Allergische reacties kunnen volgens de klassieke indeling van Gell en Coombs worden verdeeld in vier types. Hierbij wordt met type 1-allergie de immunoglobuline E (IgE)-afhankelijke allergie bedoeld, waarbij mestceldegranulatie een centrale rol speelt. Bij ziekten met een erfelijke achtergrond zoals astma, pollinosis en constitutioneel eczeem is sprake van een type 1-allergie. Deze aandoeningen worden ook wel uitingen genoemd van het atopisch syndroom. Bij atopische personen bevinden zich in de circulatie IgE-antistoffen - gericht tegen specifieke antigenen - waarvan de vorming wordt geïnduceerd door contact met het allergeen. Wordt een gesensibiliseerde patiënt opnieuw blootgesteld aan een bepaald allergeen, dan volgt een keten van gebeurtenissen op de allergeen-antistofreactie. Uiteindelijk kan dit leiden tot de hyperreactiviteit die bij astma wordt gezien als gevolg van een reactie op aspecifieke prikkels.[1]
Bij de standaardbehandeling van astma wordt gebruik gemaakt van β2-sympathicomimetica en (inhalatie)corticosteroïden.[2] Hoewel hiermee goede resultaten zijn te behalen, ondervindt een aanzienlijk deel van de astmapatiënten veel last van frequent optredende exacerbaties. Voor de Verenigde Staten is becijferd dat daar per jaar een half miljoen astmagerelateerde ziekenhuisopnames zijn.[3] Met de komst van omalizumab zijn er wellicht nieuwe behandelmogelijkheden voor deze groep. Het middel heeft een nieuw aangrijpingspunt, namelijk remming van de binding van humaan immunoglobuline E aan het oppervlak van mestcellen en basofielen.
Dynamiek
Omalizumab is een recombinant gehumaniseerde κ-monoklonale IgG klasse 1-antistof die selectief bindt aan humaan IgE. Omalizumab remt de binding van IgE aan het oppervlak van mestcellen en basofielen. Hierdoor wordt het vrijkomen van chemotactische factoren verminderd, er treedt een verminderde allergische respons op. Tevens reduceert omalizumab het aantal IgE-gevoelige receptoren op basofielen.[4]
Kinetiek
Na subcutane toediening heeft omalizumab een biologische beschikbaarheid van 62%. Na een enkele subcutane toegediende dosis duurt het gemiddeld 7 tot 8 dagen totdat de maximale serumconcentratie wordt bereikt. De kinetiek is lineair bij doseringen vanaf 0,5 mg/kg lichaamsgewicht. Klaring van omalizumab vindt onder andere plaats via binding aan IgG en IgE. Het complex dat met IgG wordt gevormd, verlaat het lichaam gedeeltelijk via het reticulaire endotheliale systeem van de lever en endotheliale cellen. Tevens wordt het IgG-complex via de gal uitgescheiden. In dierproeven met muizen en apen bleek het IgE-complex min of meer dezelfde route te volgen, gemiddeld echter met een hogere snelheid dan het IgG-complex. Bij astmapatiënten was de gemiddelde halfwaardetijd 26 dagen, met een gemiddelde klaring van 2,4 ± 1,1 ml/kilogram lichaamsgewicht/dag.[4]
De effectiviteit en veiligheid van omalizumab zijn onderzocht in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken die in verschillende centra werden uitgevoerd.
Geïncludeerd werden personen met een leeftijd tussen 12 en 76 jaar, die matige tot ernstige persisterende astma hadden volgens de criteria van het National Heart, Lung and Blood Institute, gedurende ten minste één jaar. Ze hadden bovendien positief gereageerd op een huidtest voor luchtwegallergenen. In de eerste (n=525) en tweede (n=546) studie werden personen geïncludeerd met een FEV1 die 40 tot 80% van de voorspelde waarde was. In de derde studie (n=341) werd er geen rekening gehouden met de FEV1. Alle geïncludeerden reageerden op toediening van een β2-sympathicomimeticum met een toename van het FEV1 met tenminste 12%. Alle geïncludeerden werden tevens behandeld met inhalatiecorticosteroïden en kortwerkende β2-sympathicomimetica. Alleen in studie 3 was ook het gebruik van langwerkende β2-sympathicomimetica toegestaan. Elke studie werd begonnen met een periode van zestien weken waarin de personen binnen één studie werden overgezet op hetzelfde inhalatiecorticosteroïd. Dit was voor studie 1 en 2 beclometasondipropionaat en voor studie 3 fluticasonpropionaat. In de laatste studie werd bovendien een onderscheid gemaakt tussen personen die alleen inhalatiecorticosteroïden gebruikten en degenen die daarnaast ook nog orale corticosteroïden gebruikten. Na deze periode van zestien weken werd omalizumab toegediend gedurende zestien weken. Tijdens deze periode was het niet toegestaan de dosering van de gebruikte corticosteroïden te wijzigen. Vervolgens werd in een periode van twaalf weken (studie 1 en 2) of zestien weken (studie 3) geprobeerd de dosering van de corticosteroïden stapsgewijs (25% per twee weken) te verlagen.
De toegediende dosis omalizumab was ten minste 0,016 mg/kg/IE (IgE/ml) en er werd maximaal 750 mg omalizumab per vier weken toegediend. Personen bij wie op grond van het gewicht meer dan 750 mg omalizumab in vier weken toegediend moest worden, werden niet toegelaten tot het onderzoek. Indien er meer dan 300 mg omalizumab per vier weken moest worden toegediend, werd deze dosis verdeeld over twee doses die tweewekelijks werden toegediend.
Na de instelperiode van zestien weken werd geregistreerd wat het aantal exacerbaties was. Dit gebeurde wederom na de corticosteroïd-afbouwfase. Een exacerbatie werd gedefinieerd als een verslechtering van de astma waarbij systemische behandeling met corticosteroïden nodig was of een verdubbeling van de dosis inhalatiecorticosteroïden.
In het eerste onderzoek was het aantal exacerbaties in de eerste fase van het onderzoek 0,2 per patiënt in de omalizumabgroep (n=268) en 0,3 per patiënt in de placebogroep (n=257) (p=0,005). In het tweede onderzoek waren deze getallen 0,1 (n=274) en 0,4 (n=272) (p<0,001).[5 6] Na de corticosteroïd-reductiefase waren de getallen in het eerste onderzoek 0,2 voor de omalizumabgroep en 0,4 voor de placebogroep (p=0,004). Voor het tweede onderzoek waren deze getallen 0,2 en 0,3 (p<0,001) respectievelijk. Het derde onderzoek gaf geen verbetering te zien ten opzichte van placebo voor de omalizumabgroep. De onderzoekers konden hiervoor geen duidelijke verklaring geven.[7 8]
In het algemeen moet nog worden opgemerkt dat tijdens het onderzoek exacerbaties vooral optraden bij personen die buiten de kliniek verbleven. Omdat er slechts een gering aantal personen binnen de kliniek werd behandeld kan geen uitspraak worden gedaan over de klinische relevantie van dit gegeven. Er is op dit moment geen vergelijkend onderzoek beschikbaar tussen omalizumab en andere geneesmiddelen.
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar interactie tussen omalizumab en andere geneesmiddelen. Ook is er geen onderzoek gedaan naar een gelijktijdige behandeling met omalizumab en allergeen-immunotherapie.[4]
Omalizumab dient niet te worden gebruikt bij overgevoeligheid voor omalizumab.[4]
Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van omalizumab tijdens zwangerschap of lactatie bij de mens. Het is echter bekend dat IgG overgaat in moedermelk en de verwachting is dat dit ook voor omalizumab zal gelden. Vooralsnog moet derhalve het gebruik van omalizumab tijdens zwangerschap en lactatie worden ontraden.[4]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Omalizumab is inmiddels door de firma's Novartis en Genentech gezamenlijk in de Verenigde Staten op de markt gebracht onder de naam Xolair®. Het is op dit moment nog onduidelijk wanneer omalizumab beschikbaar komt voor de Nederlandse markt. De EMEA is van mening dat omalizumab alleen voor de behandeling van ernstige astma kan worden geregistreerd vanwege de negatieve balans tussen werkzaamheid en risico. Bovendien eist de EMEA aanvullende registratiedata, alvorens toestemming te geven voor introductie op de Europese markt.
Omalizumab is in de Verenigde Staten geregistreerd voor de behandeling van volwassenen en kinderen ouder dan twaalf jaar met matig tot ernstig persisterend astma, bij wie bovendien allergie voor luchtwegallergenen is aangetoond - door middel van een specifiek op IgE gerichte RAST-test - en waarbij de symptomen niet onder controle zijn te krijgen met behulp van inhalatiecorticosteroïden.
Een ampul bevat 150 mg omalizumab. Omalizumab dient elke twee tot vier weken subcutaan te worden toegediend in een dosering die varieert van 150 tot 375 mg. De toe te dienen dosis is afhankelijk van het serum IgE-niveau en het lichaamsgewicht bij aanvang van de behandeling. De fabrikant adviseert niet meer dan 150 mg omalizumab op dezelfde plaats toe te dienen. Overschrijdt de dosis de 150 mg, dan dient op twee verschillende plaatsten te worden geïnjecteerd. De kosten van een jaar behandelen met omalizumab worden in de Verenigde Staten geschat op tien- tot twaalfduizend dollar per patiënt.
Het dient de gebruiker duidelijk te zijn dat een behandeling met omalizumab niet betekent dat er gestopt kan worden met het gebruik van (inhalatie)corticosteroïden. Dit kan alleen in overleg met de voorschrijvende arts. Omalizumab kan niet worden gebruikt bij de behandeling van een acute exacerbatie. De gebruiker moet weten dat de werking van omalizumab niet direct merkbaar is.
De behandeling met omalizumab van slecht te controleren, matige tot ernstige persisterende astma is een interessante ontwikkeling. Het is echter te vroeg om een uitspraak te doen over de betekenis van omalizumab in de praktijk. Vast staat op dit moment dat de behandeling in de Verenigde Staten zeer kostbaar is. Kosteneffectiviteit alleen kan worden bereikt bij patiënten die regelmatig worden opgenomen in een kliniek voor behandeling van ernstige exacerbaties.[9 10] Tevens zijn er nog vragen omtrent de maligniteiten die zich ontwikkelden bij patiënten die deelnamen aan de onderzoeken. Voorlopig moet de conclusie zijn dat er, op de Europese markt althans, geen plaats is voor omalizumab.
1 Farmacotherapeutisch Kompas 2004.
2 Groninger Formularium 6e editie.
3 Weis KB et al. The health economics of asthma and rhinitis. Assessing the economic inpact. J Allergy Clin Immunol 2001;107:3-8.
4 www.fda.gov, omalizumab product information pdf.
5 Busse W et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108:184-190.
6 Solèr M et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirment in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001;18:254-261.
7 Ruffin CB et al. Omalizumab: a recombinant humanized anti-IgE antibody for allergic asthma. Am J Health Syst Pharm 2004;61:1449-1459.
8 Holgate ST et al. Omalizumab (Xolair®, rhumab-E25) for allergic asthma (abstract). Am J Respir Crit Care Med 2001;163(suppl):A812.
9 Oba Y et al. Cost-effectiveness analysis of omalizumab in adults and adolecents with moderate-to-severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;114:265-269.
10 Bootman JL et al. Clinical and economic effects of suboptimally controlled asthma. Manag Care Interface 2004;17:31-36.