D(a)KTP-vaccin
acellulair kinkhoestvaccin, wie hoest het op?
R.W.G. Bruggeman en J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Door een afgenomen effectiviteit van het gebruikte DKTP-vaccin en op basis van de bijwerkingen heeft de Gezondheidsraad geadviseerd om over te stappen op een combinatievaccin met een acellulair kinkhoestcomponent. Aangezien het Nederlands Vaccin Instituut (NVI) pas in 2007 het acellulaire vaccin zal kunnen leveren heeft de minister besloten ter overbrugging het DaKTP-Hib-vaccin via Europese aanbesteding aan te kopen. Op dit moment is alleen het DaKTP-vaccin Infanrix®-IPV + Hib in Nederland geregistreerd. Alhoewel direct vergelijkend onderzoek met het Nederlandse cellulaire vaccin ontbreekt, blijkt uit buitenlandse klinische studies dat Infanrix®-IPV + Hib een grotere effectiviteit en een gunstiger bijwerkingen profiel heeft dan cellulaire vaccins.
Abstract
The diminished effectiveness and side effects of the currently used diphtheria, pertussis, tetanus, and poliovirus (DKTP) vaccine has led the Health Council to advise the use of a combined vaccine with an acellular pertussis component. As the Netherlands Vaccine Institute will only be able to supply the acellular vaccine in 2007, the Ministry of Health has decided to purchase the DaKTP vaccine from European sources. Infanrix®-IPV + Hib is currently the only DaKTP vaccine licensed in the Netherlands. Although there are no direct comparative studies with the Dutch cellular vaccine, international clinical studies have shown that Infanrix®-IPV + Hib is more effective and has a more favourable side-effect profile than cellular vaccines.
Pharm Sel 2004;20:130-133.
Jaarlijks worden er in Nederland tussen de 4000 tot 8000 gevallen van kinkhoest gemeld waarbij in 250 tot 500 gevallen het ziekteverloop dermate ernstig is dat ziekenhuisopname vereist is. Kinkhoest is een infectie van de luchtwegen die wordt gekenmerkt door aanvallen van gierende hoestbuien met een karakteristieke, blaffende hoest. De hoestbuien kunnen zo ernstig zijn dat kinderen erin dreigen te stikken. De ziekte wordt in ongeveer 96% van de gevallen veroorzaakt door de bacterie Bordetella pertussis, in alle overige gevallen is Bordetella parapertussis de veroorzaker. De ziekte kent een langdurig verloop.
Besmetting vindt plaats via aërosolen die vrijkomen bij een hoestaanval van een patiënt, waarbij overigens al besmetting kan plaatsvinden voordat de kenmerkende blaffende hoestbuien optreden. De incubatietijd is 7 tot 10 dagen. 1 2 3
Vanaf 1962 is er in het Rijksvaccinatieprogramma een combinatievaccin opgenomen voor DKTP (difterie, kinkhoest, tetanus en polio). Dit bevat een cellulair kinkhoestvaccin (whole cell Kinkhoest of wcK). Echter een afgenomen effectiviteit van het huidige kinkhoestvaccin en het aantal bijwerkingen heeft geleid tot het advies van de Gezondheidsraad om over te gaan op een acellulair combinatievaccin (DaKTP). Het acellulaire vaccin bevat niet langer dode hele bacteriën, zoals in het cellulaire vaccin, maar slechts de eiwitcomponenten pertussistoxine (PT), pertactine (PRN), filamenteus hemagglutinine (FHA) en fimbriae (FIM).[2 ;4]
Het Nederlands Vaccin Instituut (NVI) zal naar verwachting pas in 2007 een combinatievaccin met acellulair kinkhoestvaccin kunnen produceren. Tot die tijd heeft de minister besloten - ter overbrugging - het combinatievaccin via Europese aanbesteding in te kopen.[5]
Op dit moment is in Nederland alleen het DaKTP-vaccin Infanrix®-IPV + Hib geregistreerd.
Dynamiek
De difterie- en tetanustoxoïden worden verkregen door middel van formaldehydebehandeling van gezuiverde Corynebacterium diphteriae en Clostridium tetani-toxines. De drie types poliovirussen worden gekweekt op een continue VERO-cellijn en na zuivering geïnactiveerd met formaldehyde. Het Hib-polysacharide wordt bereid uit Hib-stam 20.752 en na chemische activering gekoppeld aan tetanustoxoïd. Na zuivering wordt het conjugaat geadsorbeerd aan aluminiumfosfaat.
De acellulaire pertussis-vaccincomponenten worden bereid door middel van extractie en zuivering uit fase I Bordetella pertussis-culturen waarna irreversibele detoxificatie van het pertussistoxine door glutaraldehyde- en formaldehydebehandeling en formaldehydebehandeling van filamenteus haemagglutinine en pertactin plaatsvindt. De acellulaire pertussiscomponenten worden evenals het difterietoxoïde en tetanustoxoïde geadsorbeerd aan gehydreerd aluminiumoxide. Na toediening van het vaccin wordt het lichaam aangezet tot de vorming van antistoffen en stimulering van het immunologische geheugen.[6]
Kinetiek
Voor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist. Gegevens hierover ontbreken.
In de klinische studies die voor het registratiedossier zijn uitgevoerd, werden de volgende immunologische resultaten waargenomen.
Een maand na de uit drie doses opgebouwde vaccinatiekuur had 98,5% tot 100% van de gevaccineerde zuigelingen antilichaamtiters voor zowel tetanus als difterie van ten minste 0,1 IE/ml. Na een vierde dosis in het tweede levensjaar had 100% van de zuigelingen antilichaamtiters voor zowel tetanus als difterie van ten minste 0,1 IE/ml.
Voor de mate van seroprotectie tegen de types 1, 2 en 3 van het poliovirus werden, één maand na de primaire vaccinatie, waarden gevonden van respectievelijk 99,2% tot 100%, 94,5% tot 99,0% en 98,8% tot 100%. Na toediening van de boosterdosis was de bescherming respectievelijk 98,5%, 98,5% en 100%. Voor de Hib-component werden één maand na de primaire vaccinatie waarden voor de geometrische gemiddelde concentratie (GMC) van de antistoffen gevonden die varieerden van 1,52 tot 3,53 mg/ml. Hierbij had 93,5% tot 100% van de personen een antilichaamtiter groter dan 0,15 mg/ml bereikt. Bij de boosterdosis in het tweede levensjaar werden GMC gevonden van 19,1 tot 94,0 mg/ml waarbij 99,5% tot 100% van de kinderen een antilichaamtiter bereikte groter dan 0,15 mg/ml. De overall respons op de drie pertussisantigenen pertussis toxoïde, filamenteus haemagglutinine en pertactin was, één maand na de primaire vaccinatie, respectievelijk 97,2% tot 99,3%, 95,2% tot 100% en 95,9% tot 99,3%. Bij de boostervaccinatie in het tweede levensjaar werd een respons waargenomen van respectievelijk 97,2%, 94,1% en 100%.[6]
In een grootschalig onderzoek in Zweden (n = 9829) werd de werkzaamheid en veiligheid van de acellulaire combinatievaccins Pediacel®, Infanrix® en het twee-componenten-vaccin SKB-2 vergeleken met een cellulair combinatiekinkhoestvaccin van Evans-Wellcome. De vaccinatie werd toegediend op twee, vier en zes maanden, waarna de gevaccineerden gedurende twee jaar werden onderzocht op kinkhoestsymptomen. De werkzaamheid van het cellulaire vaccin was 48,3% (95% CI: 37,0-57,6%), van het twee-componentenvaccin 58,9% (95% CI: 50,9-65,9%) en van Pediacel en Infanrix® 85,2% (95% CI: 80,6-88,8%). Bovendien werden er aanzienlijk minder bijwerkingen als lokale reacties, koorts en abnormaal huilen waargenomen bij de acellulaire vaccins dan bij het cellulaire vaccin.[7]
In een grootschalig onderzoek in Italië (n = 14751) werd de effectiviteit en veiligheid van de acellulaire vaccins Infanrix® en Acelluvax® en een cellulair combinatievaccin van Connaught vergeleken met placebo bestaande uit alleen DT. Het vaccin werd toegediend op twee, vier en zes maanden waarna de proefpersonen gedurende zeventien maanden werden gevolgd. De effectiviteit van de beide acellulaire vaccins was 84% (95% CI voor respectievelijk Infanrix® en Acelluvax® van 76% tot 90% en 76% tot 89%) en een effectiviteit voor het cellulaire vaccin van 36% (95% CI: 14-52%). Bovendien werd een grotere antilichaamrespons waargenomen bij de acellulaire vaccins dan bij het cellulaire vaccin. Het bijwerkingenprofiel van de DaKTP-vaccins was vergelijkbaar met de controle DT-groep.[8]
In een meta-analyse van de Cochrane Group naar de veiligheid en effectiviteit van cellulaire en acellulaire kinkhoestvaccins werden 49 randomised controlled studies en drie cohort studies geïncludeerd. Alle geteste cellulaire en acellulaire vaccins hadden een grotere werkzaamheid dan placebo. De effectiviteit van de cellulaire pertussisvaccins varieerde van 37% tot 92%, acellulaire pertussisvaccins met een of twee componenten hadden een effectiviteit van 67% tot 70% en kinkhoestvaccins met meer dan drie componenten vertoonden een effectiviteit van 80% tot 84%. Het bijwerkingenprofiel van de acellulaire kinkhoestvaccins was vergelijkbaar met dat van placebo.[9]
Van het in Nederland gebruikte kinkhoestvaccin van het NVI bestaan geen vergelijkende onderzoeken. Gezien de effectiviteit van het huidige cellulaire vaccin is het aannemelijk dat het DaKTP-vaccin effectiever is.[2]
De meest voorkomende bijwerkingen zijn lokale reacties als pijn, roodheid en zwelling op de injectieplaats. Van de systemische reacties worden verminderde eetlust, koorts, sufheid en irriteerbaarheid het meest waargenomen. In 1% tot 10% van de gevaccineerde kinderen treedt abnormaal huilen, rusteloosheid, hoesten, braken of infecties op als rhinitis, bronchitis en conjunctivitis.
In 0,1% tot 1% werd dermatitis, eczeem, middenoorontsteking en gastro-intestinale bijwerkingen.
Ernstige bijwerkingen zoals convulsies en allergische reacties werden in minder dan 0,0001% van de gevaccineerden waargenomen.[6]
Patiënten die tegelijkertijd middelen gebruiken die het immuunsysteem onderdrukken, zullen geen adequate respons bereiken na vaccinatie. Er zijn geen gegevens over de effectiviteit en veiligheid na gelijktijdige toediening met andere vaccins. Gelijktijdig toedienen met andere vaccins wordt derhalve ontraden.[6]
Personen met een medische geschiedenis van koorts van meer dan 40,0 C binnen 48 uur na toediening van een pertussis bevattend vaccin, collaps, shock of aanhoudend en ontroostbaar huilen dienen het vaccin niet te gebruiken. Voorzichtigheid is geboden bij personen met trombocytopenie, bloedingsstoornis of een familiegeschiedenis met convulsies die met koorts gepaard gaan.
Het DaKTP-IPV + Hib-vaccin bevat sporen van de antibiotica neomycine en polymyxine B. Voorzichtigheid is dus geboden bij personen met een bekende overgevoeligheid voor deze antibiotica.[6]
DaKTP-Hib is niet bestemd voor gebruik bij volwassenen. Gegevens over de veiligheid tijdens de zwangerschap of bij borstvoeding ontbreken. Gebruik tijdens de zwangerschap en borstvoeding wordt daarom afgeraden.[6]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Het enige in Nederland geregistreerde DaKTP-vaccin op dit moment is Infanrix®-IPV+ Hib van de firma GlaxoSmithKline.
Het product is een poeder (gevriesdroogde Haemophilus influenzae type b (Hib)-component) en een troebele suspensie (difterie, tetanus, acellulair pertussis, geïnactiveerd poliomyelitis DTPa-IPV-component) voor injectie. Het bevat als hulpstoffen lactose, natriumchloride, 2-fenoxyethanol, aluminiumhydroxide, polysorbaat 80, formaldehyde, medium 199 en water voor injectie.
De vaccinatie wordt toegediend in vier doses van 0,5 ml volgens het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) op de leeftijd van twee, drie, vier en elf maanden.[6]
Infanrix®-IPV + Hib is rechtstreeks te bestellen bij
GlaxoSmithKline. De AIP is 
34,50 per vaccin
+ 15,00 verzendkosten per bestelling. Het is
ook mogelijk Infanrix®-IPV + Hib via de Internationale Apotheek in
Venlo te bestellen.
Infanrix®-IPV + Hib is niet opgenomen in het Rijks-
vaccinatieprogramma en wordt derhalve niet vergoed. Infanrix®-IPV + Hib dient tot het moment van toediening gekoeld bewaard te worden (2 tot 8 C). Voorzichtigheid is geboden bij personen met een overgevoeligheid voor een pertussis bevattend vaccin. Infanrix®-IPV + Hib is receptplichtig.
Door de afgenomen effectiviteit van het in Nederland gebruikte cellulaire DKTP-vaccin heeft de Gezondheidsraad geadviseerd om over te stappen op een combinatievaccin met een acellulaire kinkhoestcomponent. Aangezien het Nederlands Vaccin Instituut pas in 2007 het acellulaire vaccin zal kunnen leveren heeft de minister besloten ter overbrugging het DaKTP-Hib-vaccin via Europese aanbesteding aan te kopen. Alhoewel direct vergelijkend onderzoek met het Nederlandse cellulaire vaccin ontbreekt, lijkt het verantwoord uit klinische studies af te leiden dat de effectiviteit van DaKTP-vaccins, waaronder Infanrix®-IPV + Hib groter is dan die van cellulaire vaccins. De enige beperking is dat acellulaire vaccins in tegenstelling tot cellulaire vaccins niet werkzaam zijn tegen Bordetella parapertussis, in Nederland verantwoordelijk voor 4% van de kinkhoestgevallen.[10] Het bijwerkingenprofiel van DaKTP-vaccins is gunstiger dan dat van de cellulaire vaccins. Bijwerkingen treden minder frequent op en zijn milder dan bijwerkingen van cellulaire vaccins. Echter, ernstige bijwerkingen als koortsstuipen kunnen blijven optreden.
Totdat een acellulair DKTP-vaccin is opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma, naar verwachting op 1 januari 2005, is Infanrix®-IPV + Hib het enige acellulaire kinkhoestvaccin dat beschikbaar is voor ouders die hun kinderen met een acellulair vaccin willen laten inenten.
| Infanrix®-IPV+ Hib bevat per dosis van 0,5 ml: | |
| Difterie toxoid (geadsorbeerd aan gehydreerd aluminiumoxide) |
³30 IE |
| Tetanus toxoid (geadsorbeerd aan gehydreerd aluminiumoxide) |
³40 IE |
| Pertussis antigenen (geadsorbeerd aan gehydreerd aluminiumoxide) |
|
|
25 microgram |
|
25 microgram |
|
8 microgram |
| Geïnactiveerd poliovirus | |
|
40 D-antigeen eenheden |
|
8 D-antigeen eenheden |
|
32 D-antigeen eenheden |
| Haemophilus influenzae type b polysacharide (geadsorbeerd aan aluminiumfosfaat) |
10 microgram |
| Geconjugeerd aan tetanus toxoide | 20-40 microgram |
Literatuur
1 ;Informatorium Medicamentorum 2004.
2 ;Anoniem. Rapport Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen kinkhoest 2004. http://www.gr.nl/pdf.php?ID=963 (geraadpleegd 1 november 2004).
3 ;Anoniem. RIVM-rapport De Kinkhoestsituatie in Nederland; Het probleem en mogelijke oplossingen, 24 februari 2004. http://www.nvi-vaccin.nl/
4 ;Anoniem. Rapport Gezondheidsraad. Pertussis: a critical appraisal. 28 juni 2000.
5 ;Persbericht ministerie VWS 28-04-2004. http://www.minvws.nl/persberichten/zzoude_directies/pog/kinkhoestvaccin.asp
6 ;1B-tekst Infanrix®-IPV + Hib geraadpleegd 1 november 2004. http://www.cbg-meb.nl/IB-teksten/22123.pdf
7 ;Gustafsson L, Hallander HO et al. A controlled trial of a two-component acellular, a five-component acellular, and a whole-cell pertussis vaccine. N Engl J Med 1996;334:1207.
8 ;Greco D, Salmaso S et al. A controlled trial of two acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis. Progetto Pertosse Working Group. N Engl J Med 1996;334:341-348.
9 ;Jefferson T, Rudin M et al. Systematic review of the effects of pertussis vaccines in children. Vaccine 2003;21:2003-2014.
10 ;David S, van Furth R et al. Efficacies of whole cell and acellular pertussis vaccines against Bordetella parapertussis in a mouse model. Vaccine 2004;22:1892-1898.