Hydromorfon
een oud opioïde nieuw op de markt
L.G.M. Mulder-Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Hydromorfon (Palladon®) is een semi-synthetisch opioïde met een vergelijkbare werking als morfine. Het is geregistreerd voor de behandeling van ernstige pijn bij patiënten met kanker. De capsules zijn als immediate release (IR) en slow release (SR) op de markt. Hydromorfon SR lijkt bij de behandeling van pijn als gevolg van kanker even effectief te zijn als morfine SR. De ratio tussen oraal hydromorfon SR en morfine SR voor de gemiddelde dosis is 1 : 7,5.
Het bijwerkingenprofiel van hydromorfon komt overeen met dat van morfine. Behandeling met hydromorfon is in verhouding tot morfine veel duurder. Er is geen reden om met de introductie van hydromorfon de tegenwoordig toegepaste richtlijnen voor de behandeling van ernstige pijn bij patiënten met kanker te veranderen.
Abstract
Hydromorphon (Palladon®) is a semi-synthetic opioid with an action comparable to that of morphine. It is licensed for the treatment of severe pain in patients with cancer. Both immediate release (IR) and slow release (SR) capsules are available. Hydromorphon SR appears to be as effective as morphine in the treatment of pain caused by cancer. The ratio between oral hydromorphon SR and morphine SR for an average dose is 1:7.5. The side-effect profile of hydromorphon is similar to that of morphine. However, hydromorphon is more expensive than morphine as treatment. The introduction of hydromorphon is not a reason to change existing guidelines for the treatment of severe pain in patients with cancer.
Pharm Sel 2004;20:135-137.
Pijn is een veel voorkomend probleem bij kanker. Als er bij patiënten met kanker sprake is van matig ernstige tot ernstige pijn - ondanks het gebruik van analgetica zoals paracetamol of een NSAID - dan wordt meestal overgegaan op een opioïde met gereguleerde afgifte. Stap 2 uit de pijnladder van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) met zwak-werkende opioïden wordt vaak overgeslagen.[1] Naast het opioïde met gereguleerde afgifte wordt meestal een kortwerkend opioïde voorgeschreven om doorbraakpijn te voorkomen of te bestrijden. Centraal bij de behandeling van pijn staat de intensiteit van de pijn zoals de patiënt die zelf aangeeft.[1] Daarom is het noodzakelijk om de patiënt specifiek te vragen naar de ernst van de pijn. Aangezien geen enkele methode om de pijnintensiteit te meten superieur blijkt te zijn, kan een eenvoudige meetmethode volstaan. Een numerieke pijnintensiteitsschaal waarbij de patiënt een cijfer aan de pijn dient te geven, geeft een valide en betrouwbare beoordeling.[2]
Er bestaat een grote interindividuele variatie in effectiviteit en bijwerkingen tussen de verschillende opioïden. Het mechanisme dat verantwoordelijk is voor deze variabiliteit is nog onbekend. Het wijzigen van het type opioïde noemt men opioïdrotatie.[3] Dit wordt toegepast als een opioïde teveel bijwerkingen geeft, bij onvoldoende pijncontrole of bij een therapeutische dosis. Door opioïdrotatie toe te passen kan een ander opioïde in een lagere dosering dan de berekende equipotente dosering leiden tot een gunstiger bijwerkingenprofiel met voldoende pijnstilling. Het is echter niet zo dat de ene opioïde steeds een gunstiger bijwerkingenprofiel heeft dan de andere opioïde.[3]
Momenteel zijn morfine en fentanyl in Nederland de standaard wat betreft sterk-werkende opioïden met gereguleerde afgifte voor de behandeling van ernstige pijn bij patiënten met kanker. Sinds een paar jaar is oxycodon met gereguleerde afgifte op de markt en sinds kort is hydromorfon - een opiaat dat sinds 1926 al bekend is - op de Nederlandse markt gebracht. Hydromorfon is geregistreerd voor de behandeling van ernstige pijn bij patiënten met kanker en is in twee vormen verkrijgbaar, namelijk immediate release (IR) en slow release (SR) capsules.
Dynamiek
Hydromorfon is een semi-synthetisch derivaat van morfine en grijpt, net als morfine, aan op de µ-receptoren. De farmacologische werking van hydromorfon wijkt weinig af van die van morfine. Stimulatie van de µ-receptoren is verantwoordelijk voor het optreden van analgesie, ademhalingsdepressie, euforie en lichamelijke afhankelijkheid. De analgetische potentie bij orale toediening van hydromorfon staat in een verhouding van ongeveer 5 - 10 : 1 tot morfine.
Als men wil overschakelen van een ander opiaat naar hydromorfon dan heeft 1 mg hydromorfon een werking die overeenkomt met 7,5 mg morfine. Omdat er individuele variatie bestaat in de gevoeligheid voor verschillende opioïden, dient er bij het overschakelen naar hydromorfon in het begin slechts de helft tot tweederde van de berekende dosis te worden toegediend.
Kinetiek
Hydromorfon wordt vanuit het maagdarmkanaal opgenomen en ondergaat een pre-systemische eliminatie die resulteert in een gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van circa 32% (17-62%). Hydromorfon wordt gemetaboliseerd in de lever en in de urine uitgescheiden, voornamelijk als geconjugeerd hydromorfon met kleinere hoeveelheden ongewijzigd hydromorfon, dihydro-isomorfine en dihydromorfine.[4 ;5] Deze metabolieten zijn niet werkzaam. Bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie en bij oudere patiënten zijn de plasmaconcentraties gelijk aan die in jongere patiënten met een normale nierfunctie. Er zijn geen farmacokinetische gegevens bekend bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie, bij patiënten met een leverinsufficiëntie en bij kinderen.[4 ;5]
Er zijn veel studies gepubliceerd over hydromorfon in het algemeen, maar slechts twee waarin hydromorfon CR wordt onderzocht bij pijn als gevolg van kanker in een gerandomiseerde, dubbelblinde cross-over opzet.[6] In verband met de individuele variabiliteit wat betreft de reactie op opioïden is een cross-over studie de beste studieopzet, aangezien het de effecten van beide opioïden vergelijkt in dezelfde patiënt.[7] Deze twee onderzoeken zijn met een double-dummy principe uitgevoerd.
In het eerste onderzoek werd tweemaal daags hydromorfon SR vergeleken met tweemaal daags morfinesulfaat SR bij patiënten met pijn als het gevolg van kanker. Van de honderd geïncludeerde patiënten rondden 89 het onderzoek af. Iedere patiënt doorliep een aanloopfase van één tot drie dagen, waarin hun huidige dosis morfine SR werd bekeken en zonodig aangepast werd, zodat de mate van pijn stabiel was. Hierna volgden twee periodes van elk drie dagen waarin men of eerst morfine SR of hydromorfon SR kreeg. De drie dagen daarop kreeg men het andere opioïde. De dosis morfine SR was gelijk aan die men gebruikte aan het einde van de aanloopfase. De dosis hydromorfon SR werd berekend op basis van de aanname dat hydromorfon oraal 7,5 keer sterker werkt dan morfine oraal. Het primaire eindpunt is gebruik van extra opioïden bij doorbraakpijn. Hier werd geen significant verschil gevonden. Het extra gebruik was erg laag, in de meeste gevallen zelfs nul. Daarnaast werd de pijnintensiteit gemeten aan de hand van de 100 mm visual analogue scale (VAS: 0 = geen pijn tot 100 = meest erge pijn) en een six-box categorical scale (0 = geen pijn en 5 = meest erge pijn). Dit gaf ook geen significant verschil aan. De waarden die op de VAS werden aangegeven waren laag en varieerden van 8,47 mm tot 10,43 mm. Ook op de six-box categorical scale werd geen significant verschil gevonden.[8]
In het tweede onderzoek werd hydromorfon CR iedere 12 uur vergeleken met hydromorfon IR iedere 4 uur gedurende zeven dagen bij patiënten met pijn als gevolg van kanker. Van de 48 geïncludeerde patiënten rondden 45 patiënten het onderzoek af. Ook hier doorliep elke patiënt een titratieperiode van minimaal drie dagen waarin men werd ingesteld op hydromorfon IR. Hierna volgde randomisatie op hydromorfon CR of hydromorfon IR. Na zeven dagen ging men over op de andere toedieningsvorm van hydromorfon. De pijnintensiteit werd gemeten met behulp van de VAS en een zespunts Present Pain Intensity Index. Wat betreft pijnintensiteit werd er geen significant verschil gevonden tussen de twee toedieningsvormen van hydromorfon. De gemiddelde VAS-score voor hydromorfon CR was 19 ± 14 mm en voor hydromorfon IR 20 ± 14 mm (p = 0,8599). De gemiddelde score op de zespuntsschaal was voor beide toedieningsvormen 1,2 ± 0,8 (p = 0,9508). Bovendien werd er geen significant verschil gevonden tussen het aantal maal per dag dat extra opioïden werd gebruikt bij doorbraakpijnen, namelijk 1,1 ± 1,1 voor hydromorfon CR en 1,0 ± 1,1 voor hydromorfon IR (p = 0,7749).[9]
Bijwerkingen van hydromorfon zijn obstipatie, gewenning, afhankelijkheid, misselijkheid, braken, anorexia, droge mond, zweten, miosis, spasmen van de galwegen, urineretentie, stemmingsveranderingen, hallucinaties, verwardheid, nachtmerries, vertigo, sufheid, verhoogde intracraniële druk, orthostatische hypotensie, ademhalingsdepressie, allergische huidreacties, urticaria, pruritis en hypotensie.[4 ;5]
Uit klinisch onderzoek bleek dat er geen significante verschillen werden gevonden wat betreft misselijkheid en sedatie tussen hydromorfon SR en morfine SR.[8 ;9]
Net zoals andere opioïden versterkt hydromorfon de werking van alcohol, sedativa, anestetica en andere centraal depressieve stoffen. Bij gelijktijdige toediening van mono-amino-oxidaseremmers (MAO-remmers) kan een sterkere remming van het centrale zenuwstelsel optreden alsook ernstige hypotensie en ademstilstand. De oorzaak hiervan is waarschijnlijk een verminderde afbraak van opioïden. Bij gecombineerde toepassing van opioïden met antihistaminica, barbituraten, tricyclische antidepressiva, butyrofenonen en fenothiazinen nemen sedering en respiratieremming toe.
Hydromorfon kan het effect van anticoagulantia versterken. Er treedt ook een interactie op met bètablokkers. Hierbij kan versterkte remming van het centrale zenuwstelsel optreden alsmede een toename van de werking en de bijwerkingen van de bètablokkers.[4 ;5]
Hydromorfon is gecontraïndiceerd bij ademhalingsdepressie, obstructieve luchtweginfecties, cyanosis en bij verschijnselen van ileus. Het gelijktijdig of korter dan twee weken van tevoren toedienen van MAO-remmers moet vermeden worden. Verder mag hydromorfon niet gebruikt worden bij schedelletsel, alcoholisme, coma, acute leverziekte, convulsieve aandoeningen, verhoogde intracraniële druk, zwangerschap, operaties aan gal en galwegen en bij overgevoeligheid voor hydromorfon of voor hulpstoffen. Bovendien mag men hydromorfon niet gebruiken 4 uur voor of 24 uur na een operatie.[4 ;5]
In dierproeven is hydromorfon bij hoge doses teratogeen gebleken. Gebruik tijdens de zwangerschap of de periode van borstvoeding dient te worden vermeden.[4 ;5]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Hydromorfon wordt door Mundipharma Pharmaceuticals BV op de markt gebracht onder de merknaam Palladon®. Palladon® is in twee vormen verkrijgbaar namelijk immediate release (IR) capsules en slow release (SR) capsules. De IR-capsules zijn beschikbaar in de sterktes 1,3 en 2,6 mg. De SR-capsules zijn beschikbaar in de sterktes 4, 8, 16 en 24 mg.[4 ;5]
| Stofnaam | merknaam | vergelijkbare dagdosis | prijs voor 30 dagen |
| hydromorfon | Palladon SR® | 2 x 8 mg |  92,38 |
| Palladon IR® | 6 x 2,6 mg | 121,69 | |
| morfine | MS Contin® | 2 x 60 mg | 60,62 |
| Generiek retard | 2 x 60 mg | 60,02 | |
| fentanyl | Durogesic 25® | 1 x per 3 dagen | 77,96 |
| oxycodon | Oxycontin® | 2 x 40 mg | 146,42 |
| Apotheekinkoop, exclusief BTW, Z-index december 2004 | |||
Voorlichting aan de patiënt
Zowel de IR-capsules als de SR-capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Daarnaast kunnen beide vormen ook worden geopend, waarna de inhoud over koud, zacht voedsel wordt gestrooid. De IR-capsules moeten worden ingenomen met intervallen van 4 tot 6 uur. De SR-capsules worden tweemaal daags ingenomen met een interval van 12 uur. Het gebruik van hydromorfon kan aanleiding geven tot een verminderd reactie- en concentratievermogen en obstipatie.
Uit de twee beschreven onderzoeken blijkt dat hydromorfon SR en hydromorfon IR beide even effectief de pijn als gevolg van kanker bestrijden. Daarnaast blijkt uit een kortdurende studie dat hydromorfon SR bij de behandeling van pijn als gevolg van kanker even effectief is als morfine SR. De ratio voor de gemiddelde dosis tussen oraal hydromorfon SR en oraal morfine SR is 1 : 7,5. Het bijwerkingenprofiel van hydromorfon verschilt nauwelijks met dat van morfine. De kosten voor hydromorfon IR en SR zijn wel aanzienlijk hoger in vergelijking met morfine SR.
Met de introductie van hydromorfon op de Nederlandse markt is er geen enkele reden om de huidig toegepaste richtlijnen voor pijnbestrijding als gevolg van kanker aan te passen. Het is hoogstens een alternatief indien met andere opioïden een onvoldoende analgetisch effect wordt verkregen of wanneer onacceptabele bijwerkingen optreden bij de gebruikte doseringen.
1 ;World Health Organization (WHO), Cancer pain relief. Geneve:WHO;1986.
2 ;Wit R et al. Emperical comparision of commonly used measures to evaluate pain treatment in cancer patients with chronic pain. J Clin Oncol 1999;17:1280-1287.
3 ;Enting RH et al. Behandeling van pijn bij kanker met systemisch toegediende opioïden. Ned Tijdschr Geneesk 2001;145:950-954.
4 ;1B tekst Palladon®-IR, Mundipharma Pharmaceuticals B.V., juli 2003.
5 ;1B tekst Palladon®-SR, Mundipharma Pharmaceuticals B.V., mei 2002.
6 ;Quigley C, Wiffen P. A systematic review of hydromorphone in acute and chronic pain. J Pain Symptom Manage 2003;25:169-178.
7 ;Bruera E et al. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficay of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998;16:3222-3229.
8 ;Moriarty M et al. A randomised crossover comparison of controlled release hydromorphone tablets with controlled release morphine tablets in patients with cancer pain. J Clin Res 1999;2:1-8.
9 ;Hays H et al. Comparative clinical efficacy and safety of immediate release and controlled release hydromorphone for chronic severe cancer pain. Cancer 1994;74:1808-1816.