TNF-alfa-remmers
in de tweede versnelling
L. Kuiper, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Sinds een aantal jaren worden de TNF-± -antagonisten veelvuldig ingezet bij de behandeling van reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. Intussen zijn de indicaties waarvoor deze middelen gebruikt kunnen worden behoorlijk uitgebreid. Inmiddels bestaat er in Nederland eveneens 0fficiële registratie voor juveniele artritis, artritis psoriatica en psoriasis
(etanercept) en voor de ziekte van Bechterew (etanercept en infliximab). Ook adalimumab - sinds 2004 op de markt - wordt reeds onderzocht voor deze indicaties.
In dit artikel wordt onderzoek naar deze 'nieuwere', al dan niet geregistreerde indicaties besproken en wordt een update gegeven van de veiligheidsgegevens.
Pharma Selecta 2005 (Feb) nr 4
Abstract
For a number of years, TNF-± antagonists have been used for the treatment of rheumatoid arthritis and Crohn's disease. However, the list of indications for their use has since increased substantially. In the Netherlands, TNF-± antagonists are registered for the treatment of juvenile arthritis, psoriatic arthritis, and Bechterew's disease (etanercept and infliximab). Adalimumab, which was introduced in 2004, is also being investigated for these indications. This article discusses the "newer", not necessarily registered, indications for these drugs and reviews information about their safety.
Pharm Sel 2005;18-21
Bij het ontstaan van inflammatoire aandoeningen als de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis speelt de tumornecrosefactor alfa (TNF-± ) een belangrijke rol. Het is een dominant cytokine in de pathogenese van chronische ontstekingen. De werking van TNF komt tot stand door binding aan TNF-receptoren en berust onder andere op het activeren van het immuunsysteem en het stimuleren van de adhesie en activatie van bloedplaatjes. Het valt te verwachten dat TNF-± -antagonisten deze activatie van het immuunsysteem voorkomen, waardoor de ontsteking geremd en/of gestopt zou kunnen worden.
Er zijn op dit moment drie TNF-± -antagonisten, infliximab (Remicade®), etanercept (Enbrel®) en adalimumab (Humira®) geregistreerd voor de behandeling van reumatoïde artritis. Infliximab is tevens voor de behandeling van de ziekte van Crohn geregistreerd. Deze middelen zijn alle drie reeds eerder beschreven in dit tijdschrift voor wat betreft de - destijds - geregistreerde indicaties.[1 ;2 ;3] De TNF-± -antagonisten worden inmiddels echter onderzocht in de behandeling van een aantal zeer uiteenlopende inflammatoire aandoeningen. Maar ook bij reumatoïde artritis is er sprake van een nieuwe ontwikkeling: de combinatiebehandeling van een TNF-± -blokker met methotrexaat.
In dit artikel wordt stilgestaan bij deze nieuwe ontwikkelingen en bij het onderzoek dat is verricht naar onlangs geregistreerde indicaties en de indicaties die buiten het registratiegebied vallen.
De TNF-± -blokkers antagoneren de effecten van TNF-± op verschillende wijze. Infliximab is een chimeer (75% humaan, 25% muis) monoklonaal antilichaam, dat in staat is zowel circulerend als transmembrane vormen van TNF-± te binden en te inactiveren. Het remt de functionele activiteit van TNF-± door de vorming van complexen met humaan TNF-± .[1 ;4]
Etanercept, een dimeer fusie-eiwit bestaande uit twee kopieën van de oplosbare p75-receptor gekoppeld aan het constante gedeelte (Fc-domein) van humaan IgG1, bindt aan TNF-± , waardoor het fysiologische effect van TNF wordt voorkomen. Etanercept bestaat volledig uit humane eiwitten.[2 ;5]
Adalimumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen TNF-± . Adalimumab bindt specifiek aan TNF-± (zowel de oplosbare als de transmembrane vorm) en neutraliseert de biologische werking van TNF door de interactie van TNF met de p55-receptor en met de p75-receptorer op het oppervlak van cellen te blokkeren.[3 ;6]
Reumatoïde artritis; combinatiebehandeling
In een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek onder 682 patiënten werd de combinatiebehandeling methotrexaat + etanercept vergeleken met beide middelen alleen. De patiënten kregen of etanercept subcutaan 25 mg tweemaal per week of methotrexaat oraal tot 20 mg per week of de combinatie van deze twee middelen.
Na 52 weken had 43% van de patiënten uit de combinatiegroep een verbetering van 70% in de ACR-score (criteria volgens het American College of Rheumatology) ten opzichte van 19% in de methotrexaatgroep en 24% in de etanerceptgroep. Een verbetering van 50% in de ACR-score werd gevonden in respectievelijk 69%, 43% en 48% en een verbetering van 20% in de ACR-score bij respectievelijk 85%, 75% en 76%.
Hieruit blijkt dat de combinatiebehandeling effectiever is dan de behandelingen afzonderlijk in het reduceren van de ziekteactiviteit.[7]
Tot nu toe werden de TNF-± -blokkers pas ingezet indien de respons op andere DMARD's onvoldoende is gebleken. Een volgende stap is het onderzoeken van de effectiviteit van deze middelen bij patiënten bij wie de aandoening recent is geconstateerd. De eerste resultaten zijn er reeds. In een studie onder 20 patiënten bij wie de ziekte net begonnen was, is behandeling van methotrexaat vergeleken met methotrexaat + infliximab (3 mg/kg). De methotrexaat werd gestart met 7,5 mg per week en volgens een gestandaardiseerd step-up protocol opgehoogd. Na een jaar waren de scores van MRI-scans, ACR-scores en kwaliteit van leven in de combinatiegroep significant beter en zijn er geen erosies in deze groep waargenomen. Na het eerste jaar is de infliximab gestaakt. Een jaar na staken waren er geen verschillen in MRI- en ACR-scores tussen beide groepen, maar er was nog steeds een significant verschil in kwaliteit van leven in het voordeel van de combinatiegroep.[8]
Juveniele artritis
In een multicenter studie onder 69 patiënten tussen vier en zeventien jaar met polyarticulaire juveniele artritis die niet reageerden op methotrexaat of dit middel niet verdroegen, is de effectiviteit van etanercept onderzocht. De patiënten kregen in de eerste drie maanden, de open-label fase van de studie, 0,4 mg/kg subcutaan tweemaal per week. De patiënten die op deze behandeling reageerden gingen door naar de tweede fase: een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Ze werden vervolgens behandeld met ofwel etanercept ofwel placebo gedurende vier maanden of totdat exacerbatie van de aandoening optrad.
Aan het eind van de open-label studie reageerden 51 van de 69 patiënten
(74%) op etanercept. In het dubbelblinde gedeelte van de studie trad bij
patiënten die placebo hadden gebruikt significant vaker een exacerbatie van
de ziekte op dan bij de patiënten uit de etanerceptgroep (21 van de 26
versus 7 van de 25). Vanaf de start van fase 2 was de mediane tijd tot een
exacerbatie in de etanerceptgroep 
116 dagen ten
opzichte van 28 dagen in de placebogroep. Etanercept werd door de kinderen
goed verdragen.[9] Op grond van deze resultaten is etanercept
geregistreerd voor de indicatie polyarticulaire juveniele chronische
artritis.
In een retrospectieve studie zijn de effectiviteit en veiligheid onderzocht van een hoge dosis etanercept bij acht patiënten tussen de vijf en de zestien jaar met juveniele artritis die niet reageerden op tenminste drie maanden de standaarddosis etanercept (0,4 mg/kg subcutaan tweemaal per week). Bij alle patiënten werd de dosering opgehoogd tot minimaal 0,8 mg/kg met een maximum van 25 mg subcutaan tweemaal per week. Bij twee patiënten (25%) was klinisch een verbetering waarneembaar, maar bij de overige zes niet. Hoewel hogere doses etanercept goed werden verdragen, lijkt het effect beperkt.[10]
Psoriasis
Bij psoriasis is de TNF in verhoogde concentraties in de huid aanwezig. Behandeling met een TNF-± -blokker lijkt dus een mogelijkheid.
In een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek onder 33 patiënten met matig tot ernstige psoriasis werd de effectiviteit van twee doseringen infliximab onderzocht. De patiënten werden verdeeld over drie behandelgroepen: 5 mg/kg infliximab, 10 mg/kg infliximab of placebo intraveneus op week 0, 2 en 6. Na tien weken hadden respectievelijk 82% en 91% van de patiënten in de 5 en 10 mg/kg-groep een goede respons volgens de PGA (Physician's Global Assessment) ten opzichte van 18% in de placebogroep. De PASI-score (Psoriasis Area Severity Index) was met 75% verbeterd bij 82% in de 5 mg/kg-groep, bij 73% in de 10 mg/kg-groep en bij 18% in de placebogroep.[11]
In een ander gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek onder 652 patiënten met matig tot ernstige psoriasis werd de effectiviteit van drie doseringen etanercept onderzocht. De patiënten werden verdeeld over vier behandelgroepen: 25 mg per week etanercept (laag gedoseerd), 25 mg tweemaal per week, 50 mg tweemaal per week (hoog gedoseerd) of placebo subcutaan. Na twaalf weken kregen de patiënten uit de placebogroep 25 mg etanercept tweemaal per week. Na twaalf weken hadden respectievelijk 14%, 34% en 49% van de patiënten in de laag, middel en hoog gedoseerde etanerceptgroepen een verbetering van 75% in de PASI-score ten opzichte van 4% in de placebogroep. In week 24 was dit in de behandelgroepen opgelopen tot respectievelijk 25%, 44% en 59%. 12 13
Sinds september 2004 is etanercept geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of een intolerantie of een contra-indicatie voor andere systemische therapie waaronder cyclosporine, methotrexaat of PUVA. Het wordt niet vergoed voor deze indicatie.
Ook van adalimumab zijn de eerste resultaten gepubliceerd van onderzoek naar de effectiviteit bij psoriasis.[14 ;15]
In een dose finding studie van twaalf weken werden 148 patiënten gerandomiseerd in drie groepen: placebo, 40 mg adalimumab subcutaan om de week en 40 mg subcutaan iedere week. De PASI-score was met 75% verbeterd bij 53% in de 40 mg om de week-groep en bij 80% in de 40 mg per week-groep ten opzichte van 4% in de placebogroep.[14]
Artritis psoriatica
Artritis psoriatica is een vorm van psoriasis die gepaard gaat met chronische recidiverende artritische verschijnselen. Met de komst van TNF-± -blokkers lijkt een aanpak van zowel de psoriasis als de artritis mogelijk.
In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek van twaalf weken werden 60 patiënten behandeld met subcutaan 25 mg etanercept tweemaal per week of met placebo. De PsARC (psoriatic arthritis respons criteria) werden bereikt bij 87% van de etanerceptgroep ten opzichte van 23% in de placebogroep. Ook de secundaire eindpunten verschilden significant in het voordeel van etanercept: de PASI-score was met 75% verbeterd bij 26% in de etanerceptgroep versus 0% in de placebogroep. De ACR20 (20% verbetering van de artritis) werd bereikt bij 73% in de etanerceptgroep tegen 13% in de placebogroep.[13 ;16]
Etanercept en infliximab zijn inmiddels geregistreerd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassenen, bij wie de respons op eerdere DMARD-therapie onvoldoende is gebleken. Infliximab wordt echter niet vergoed.
Ziekte van Bechterew
De ziekte van Bechterew is een chronische inflammatoire aandoening, ook wel bekend onder de naam spondylitis ankylopoetica (SA). Bij SA zijn vooral de gewrichten van het bekken en de wervelkolom ontstoken. Deze ontsteking veroorzaakt pijn en stijfheid en kan op den duur leiden tot een verstijving van de wervelkolom. De behandelingsmogelijkheden zijn beperkt en bestonden tot voor kort vooral uit fysiotherapie in combinatie met NSAID's. Onderzoek toont een verhoogde expressie van TNF-± in het serum, synovium en de sacro-iliacale gewrichten bij SA-patiënten.[17]
In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie onder 70 patiënten met actieve SA werd de effectiviteit van infliximab onderzocht. De patiënten werden behandeld met 5 mg/kg infliximab of placebo intraveneus op week 0, 2 en 6. Na twaalf weken had 53% van de patiënten in de infliximabgroep een regressie van de ziekteactiviteit van tenminste 50% ten opzichte van 9% in de placebogroep.[18]
In een ander gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek van vier maanden werden 40 patiënten behandeld met subcutaan 25 mg etanercept tweemaal per week of met placebo. In de etanerceptgroep had 80% na vier maanden een goede respons vergeleken met 30% in de placebogroep.[17]
Etanercept en infliximab zijn geregistreerd voor ernstige en actieve SA bij volwassenen. Infliximab wordt hiervoor echter niet vergoed.
In de literatuur worden TNF-± -blokkers effectief geacht in de behandeling van een groot aantal uiteenlopende aandoeningen. Een aantal niet-geregistreerde indicaties wordt onderbouwd door enig wetenschappelijk onderzoek, maar voor de meeste aandoeningen gelden vooral case-reports. Het gaat dan om onder andere sarcoïdose, syndroom van Behcet, amyloïdose, etc.[19]-24 Aangezien het hier onderzoeken met kleine patiëntenaantallen betreft en daardoor vaak minder betrouwbare resultaten, worden deze in dit artikel verder niet besproken. Tot nu toe betreft het wel steeds aandoeningen waarbij sprake is van een verhoogde synthese en secretie van TNF-± , waardoor het effect van de TNF-± -blokkers verklaard kan worden.
Bijwerkingen en contra-indicaties
Een algemeen overzicht van de bijwerkingen is te lezen in de eerder verschenen artikelen over deze middelen.[1 ;2 ;3]
TNF-± -blokkers verminderen de weerstand en zouden daardoor de kans op ernstige infecties en maligniteiten kunnen verhogen. Het risico van maligniteiten lijkt vooralsnog niet anders dan bij een vergelijkbare populatie zonder TNF-± -blokkers.
Over de verhoogde kans op infecties - met name tuberculose - is sinds het artikel over infliximab in dit blad aanvullende informatie bekend geworden. TNF speelt een rol bij het onder controle houden van latente tuberculose. Van alledrie de TNF-± -blokkers zijn gevallen van reactivering van tuberculose tijdens behandeling bekend. De EMEA beveelt daarom aan om vóór het starten van een behandeling actieve of latente tuberculose uit te sluiten door middel van een Mantoux-test en een röntgenfoto van de borstkas. Als actieve tuberculose wordt vermoed of is vastgesteld, dient de behandeling te worden gestaakt tot de diagnose tuberculose is uitgesloten of tot de infectie adequaat is behandeld. Tevens dienen patiënten te worden gewaarschuwd dat zij bij symptomen die kunnen wijzen op tuberculose (hardnekkige hoest, malaise, gewichtsverlies, koorts, nachtelijk zweten) contact moeten opnemen met hun arts.[4 ;5 ;6 ;25]
Uit onderzoek bij patiënten met congestief hartfalen is een verhoogde mortaliteit waargenomen als gevolg van verslechterd hartfalen tijdens het gebruik van een TNF-± -antagonist. Matig of ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) is sindsdien opgenomen als contra-indicatie.[4 ;5 ;6 ;26]
Zeer ernstige bloedbeeldafwijkingen zijn gemeld bij patiënten met reumatoïde artritis die met etanercept werden behandeld. De bloedbeeldafwijkingen kwamen zelden tot zeer zelden voor en werden geconstateerd tussen twee weken en vijf maanden na aanvang van het gebruik van etanercept. Het betrof drie gevallen van aplastische anemie en zeven gevallen van pancytopenie. Vijf van deze patiënten zijn vervolgens aan sepsis overleden. De EMEA beveelt aan om zeer voorzichtig te zijn met het gebruik van etanercept bij patiënten met een voorgeschiedenis van bloedbeeldafwijkingen. Tevens dienen patiënten te worden gewaarschuwd dat zij bij symptomen die kunnen wijzen op bloedbeeldafwijkingen (aanhoudende koorts, een zere keel, bleekheid, het gemakkelijker ontstaan van blauwe plekken of bloedingen) direct contact moeten opnemen met hun arts. Het bloedbeeld van deze patiënten dient met spoed te worden gecontroleerd. Wanneer bloedbeeldafwijkingen worden geconstateerd, dient de behandeling met etanercept te worden gestaakt.[5 ;27]
Ook is er melding gemaakt van een aantal gevallen van demyeliniserende aandoeningen bij patiënten die behandeld werden met etanercept.[27] Een zorgvuldige afweging, inclusief een neurologisch onderzoek, wordt aanbevolen bij patiënten met een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte van het centrale zenuwstelsel wanneer het gebruik van een TNF-± -antagonist wordt overwogen.[4 ;5 ;6]
Er zijn enkele case-reports verschenen van patiënten die een systemische lupus erythematosus of een subacute cutane lupus erythematosus ontwikkelden tijdens behandeling met etanercept. Na staken van de behandeling verbeterde de SLE.[28 ;29]
De in dit artikel besproken onderzoeken laten zien dat de TNF-± -antagonisten breder kunnen worden ingezet dan alleen voor de behandeling van patiënten met reuma of de ziekte van Crohn. Maar ook wat betreft de toepassing bij reuma zijn de ontwikkelingen (combinatietherapie met methotrexaat en vroegtijdig inzetten van de TNF-± -blokkers) in volle gang.
Effectiviteit is inmiddels tevens aangetoond bij juveniele artritis, artritis psoriatica, ziekte van Bechterew en psoriasis, maar waarschijnlijk zullen de TNF-± -blokkers ook gebruikt gaan worden bij overige destructieve inflammatoire aandoeningen.
Wel dienen de effectiviteit en veiligheid op de lange termijn nauwlettend in de gaten te worden gehouden.
Er zijn tot op heden nog geen resultaten bekend van direct vergelijkende studies tussen de verschillende TNF-± -blokkers, maar qua effectiviteit en veiligheid lijken ze overeen te komen. Wel zit er een verschil in de toedieningsvorm. Infliximab dient intraveneus te worden toegediend, waardoor dagopname in het ziekenhuis (met het daaraan hangende prijskaartje) vereist is, terwijl etanercept en adalimumab het voordeel hebben subcutaan te kunnen worden toegediend. Nog comfortabeler zou het voor de patiënt zijn, wanneer hij kon volstaan met het innemen van een tabletje. Onderzoek naar orale vormen van TNF-± -blokkers is inmiddels in volle gang.
1 ;Mulder H, Stolk LML. Infliximab, effectief maar ook veilig. Pharm Sel 2000;16:31-34.
2 ;Lau HS, Mulder H. Etanercept, wie zal dat betalen? Pharm Sel 2000;16:55-58.
3 ;Rijcken CAW, Mulder H. Adalimumab, patiëntvriendelijk, maar ook patiëntveilig? Pharm Sel 2003;19:79-82.
4 ;Annoniem. Deel 1B van het registratiedossier van Remicade®.
5 ;Annoniem. Deel 1B van het registratiedossier van Enbrel®.
6 ;Annoniem. Deel 1B van het registratiedossier van Humira®.
7 ;Klareskog L et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;363:675-681.
8 ;Quinn MA et al. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poorprognosis rheumatoid arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with sustained benefit after infliximab withdrawal: results from a twelve month randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:27-35.
9 ;Lovell DJ et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Eng J Med 2000;342:763-769.
10 ;Takei S et al. Safety and efficacy of high dose etanercept in treatment of juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001;28:1677-1680.
11 ;Chaudhari U et al. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomised trial. Lancet 2001;357:1842-1847.
12 ;Leonardi CL et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Eng J Med 2003;349:2014-2022.
13 ;Papp KA. Etanercept in psoriasis. Expert Opin Pharmacother 2004;5:2139-2146.
14 ;Patel T et al. Adalimumab: efficacy and safety in psoriasis and rheumatoid arthritis. Dermatol Ther 2004;17:427-431.
15 ;Chew AL et al. Succesful treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis woth adalimumab. Br J Dermatol 2004;151:492-496.
16 ;Mease PJ et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000;356:385-390.
17 ;Gorman JD et al. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor ± . N Eng J Med 2002;346:1349-1356.
18 ;Braun J et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187-1193.
19 ;Baughman RP et al. Sarcoidosis. Lancet 2003;361:1111-1118.
20 ;Thomas KW et al. Sarcoidosis. JAMA 2003;289:3300-3303.
21 ;Yee MF et al. Treatment of complicated sarcoidosis with infliximab anti-tumor necrosis factor-± therapy. Ann Intern Med 2001;135:27-31.
22 ;Sifkakis PP et al. Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behçet's disease. Lancet 2001;358:295-296.
23 ;Drewe E et al. Treatment of the nephrotic syndrome with etanercept in patients with TRAPS. N Eng J Med 2000;343:1044-1045.
24 ;Jaturi J et al. Treatment with TNF-± Enbrel for amyloidosis (AL). Blood 2000;96:166a.
25 ;http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/444500en.pdf.
26 ;http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/325701en.pdf.
27 ;http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/3087100en.pdf.
28 ;http://zoek.geneesmiddelenbulletin.nl/2002/apr/prb0402letop_1.htm.
29 ;Shakoor N et al. Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with etanercept therapy. Lancet 2002;359:579-580.