Coxibs
vallende sterren
E.C. Weening en R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Vanaf de introductie van de coxibs is het onrustig geweest rond deze middelen. Met de terugtrekking van rofecoxib en valdecoxib/parecoxib en het bekend worden van vele studies op cardiovasculaire eindpunten is het tijd om de balans op te maken over het nut van deze middelen. Welke verklaring is er voor het ongunstige cardiovasculaire effect van de coxibs en hoe groot is het risico daadwerkelijk. Dit artikel beoogt een antwoord te geven op deze vragen. De risico's afwegende moet geconcludeerd worden - wegens beschikbaarheid van betere alternatieven - dat er geen plaats meer is voor de coxibs.
Pharma Selecta 2005 (Juni) nr 12
Abstract
From the moment they were introduced, there was concern about the coxibs. Now that rofecoxib and valdecoxib/parecoxib have been withdrawn and several studies with cardiovascular endpoints have been published, it is time to draw up the balance. What is the explanation for the unfavourable cardiovascular effect of the coxibs and how large is the real risk? This article attempts to answer these questions. In view of the risks and the availability of better alternatives, it must be concluded that there is no longer a place for the coxibs.
Pharm Sel 2005;21:67-70.
Met de komst van de coxibs was iedereen het er over eens dat deze middelen in de toekomst mogelijk een belangrijke plaats zouden gaan innemen bij de pijnbestrijding. Het concept was fraai: door selectieve COX-2 remming minder gastroïntestinale bijwerkingen en dus minder ziekenhuisopnames en minder mortaliteit dan bij de niet-selectieve NSAID's. Ook in Pharma Selecta waren we voorzichtig optimistisch over de introductie van rofecoxib.[1]
In 2000 verscheen vervolgens de VIGOR-studie waaruit een verhoogde cardiovasculaire mortaliteit bleek voor rofecoxib in vergelijking met naproxen.2 In onder andere een retrospectief onderzoek werden deze bevindingen bevestigd.[3] Vervolgens bleek bij nadere analyse van het vervolg van de CLASS-studie, waarbij celecoxib vergeleken is met ibuprofen en diclofenac, geen significant verschil te bestaan op gastroïntestinale eindpunten.[4] De FDA concludeerde vervolgens dat er geen wezenlijk verschil is tussen deze middelen.[5] Ook de recenter geïntroduceerde coxibs valdecoxib en etoricoxib konden hun meerwaarde in het segment van NSAID's niet aantonen.[6]
Na het bekend worden van de resultaten uit de APPROVe-studie, waarbij rofecoxib versus placebo werd gebruikt ter preventie van colorectale adenomen, besloot MSD op 30 september 2004 rofecoxib wereldwijd van de markt te halen.[7] Uit de resultaten bleek een ongunstig relatief risico voor rofecoxib op het ontstaan van trombo-embolische gebeurtenissen, hartfalen en longoedeem. In dit artikel wordt deze APPROVe-studie besproken.
De recall van rofecoxib zette de toch al onrustige markt op zijn kop. Wanneer nu wèl een coxib en wanneer níet voorschrijven. Hebben de middelen nog wel voordelen? Veel commentaren zijn sindsdien verschenen. De FDA en EMEA hebben zich gebogen over de materie en zijn inmiddels tot strenge aanbevelingen gekomen. Eén van deze aanbevelingen betrof het verzoek aan Pfizer om valdecoxib van de markt te halen. Voor valdecoxib speelde mee dat zeer ernstige huidafwijkingen zijn gerapporteerd, sommige met fatale afloop.[8 ;9]
Dit artikel gaat in op de risico's van coxibs op cardiovasculaire eindpunten, welke studies zijn er en wat is de farmacologische verklaring voor het ongunstige cardiovasculaire bijwerkingprofiel. Vervolgens zal in de beschouwing stil worden gestaan bij wat we in de praktijk nog moeten met de coxibs.
Cardiovasculair risico als eindpunt, de studies op een rijtje
De APPROVe-studie was oorspronkelijk opgezet om een antwoord te krijgen op de vraag: wat is de effectiviteit van rofecoxib in de preventieve behandeling van poliepvorming bij patiënten met colorectale adenomen in de anamnese. Van de 2586 patiënten werden 1287 behandeld met 25 mg dd rofecoxib en 1299 behandeld met placebo. Het gebruik van laag-gedoseerd acetylsalicylzuur was toegestaan. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie en recent en/of instabiel hart- vaatlijden waren uitgesloten. Respectievelijk 877 en 980 patiënten in de rofecoxib- en placebogroep voltooiden de studie van 3 jaar.
Het totaal aantal vastgestelde trombo-embolische gebeurtenissen bedroeg 46 in de rofecoxibgroep en 26 in de placebogroep. Het relatieve risico (RR) bedroeg 1,92 (CI95:1,19-3,11). Het aantal cardiale gebeurtenissen (myocardinfarct, instabiel angina pectoris, plotse hartdood) bedroeg 31 verus 12; RR=2,80 (CI95: 1,44-5,45). De cumulatieve incidentie hartfalen en longoedeem bedroeg 17 versus 4; RR=4,61 (CI95: 1,50-18,83). Het aantal patiënten met oedeem bedroeg 111 versus 76; RR=1,57 (CI95: 1,17-2,10). Het aantal patiënten met hypertensie bedroeg 377 versus 219; RR=2,02 (CI95: 1,71-2,38).[10]
In een meta-analyse uit 2004 zijn 18 gerandomiseerde, gecontroleerde studies en 11 observationele studies meegenomen waarin rofecoxib verus placebo, naproxen, ibuprofen, nabumeton en/of diclofenac onderzocht is. Bij het cumulatief volgen van alle patiënten vanaf 1997 bleek reeds eind 2000 dat het relatieve risico op het ontstaan van myocardinfarct 2,30 bedroeg (CI95: 1,22-4,33). Eind 2001 bedroeg het relatief risico 2,24 (CI95: 1,24-4,02) bij een totaal van 64 eindpunten op 21432 patiënten. De auteurs concluderen dat MSD, de FDA en EMEA reeds in 2001 op de hoogte hadden kunnen zijn van het verhoogd risico op cardiovasculaire mortaliteit bij gebruik van rofecoxib.[11]
Voor celecoxib is het cardiovasculaire risico duidelijk geworden in een vroegtijdig beëindigde studie. In deze APC-studie is het preventieve effect van celecoxib onderzocht op het ontstaan van adenomateuze poliepen bij patiënten die een endoscopische polypectomie hebben ondergaan. Er werden 2035 patiënten gelijkelijk verdeeld over drie groepen: 2 dd 200 mg celecoxib, 2 dd 400 mg celecoxib en placebo. Voor de meeste patiënten waren data beschikbaar van 2,8 tot 3,1 jaar. Het gecombineerde eindpunt dood ten gevolge van cardiovasculaire oorzaak en myocardinfarct bedroeg 0,6% voor de placebogroep, 1,8% voor de celecoxib 200 mg-groep en 2,2% voor de celecoxib 400 mg-groep. Het relatief risico op dit eindpunt bedroeg 3,8 (CI95: 1,3-11,5) voor de celecoxib 400 mg-groep en 3,4 (CI95: 1,2-9,7) voor de gecombineerde celecoxib-groep.
Voor het gecombineerde eindpunt dood ten gevolge van cardiovasculaire oorzaak, myocardinfarct, herseninfarct, hartfalen en angina pectoris lag het relatief risico lager: 1,9 (CI95: 1,0-3,3) voor de celecoxib 400 mg-groep en 1,7 (CI95: 1,0-2,9) voor de gecombineerde celecoxibgroep.[12]
In een genest case-control retrospectief onderzoek in Canada zijn 2.302.029 patiëntjaren onderzocht waarbij zich 8143 gevallen van ernstig coronair vaatlijden (acute myocardinfarct en/of plotse hartdood) hadden voorgedaan. De patiënten waren geselecteerd op het gebruik van een NSAID in de periode van 1-1-1999 tot en met 31-12-2001. Het recente gebruik van rofecoxib werd vergeleken met celecoxib. De relatieve risico's van rofecoxib ten opzichte van celecoxib bedroegen 1,47 (CI95: 0,99-2,17) voor 1 dd 25 mg rofecoxib en 3,58 (CI95: 1,27-10,11) voor doseringen hoger dan 25 mg rofecoxib per dag. Overigens bleek uit deze studie een relatief risico voor naproxengebruik ten opzichte van de totale populatie van 1,14 (CI95: 1,00-1,30). Naproxen lijkt op basis van deze studie geen cardioprotectief effect te hebben. Dit in tegenstelling tot het idee dat naproxen cardioprotectief zou zijn op basis van de resultaten van de VIGOR-studie.[13]
In een Canadese retrospectieve cohortstudie is het effect van rofecoxib en celecoxib op het onstaan van congestief hartfalen onderzocht. Hierbij werd specifiek gekeken naar patiënten ouder dan 66 jaar die gestart waren met een coxib of een niet-selectief NSAID. Er werden 14583 patiënten op rofecoxib, 18908 op celecoxib en 5391 op niet-selectief NSAID vergeleken met 100.000 NSAID-vrije controlepatiënten. Voor rofecoxib werd een relatief risico van 1,8 (CI95: 1,5-2,2) gevonden, voor niet-selectieve NSAID's RR=1,4 (CI95: 1,0-1,9) en voor celecoxib RR=1,0 (CI95: 0,8-1,3).[14]
Valdecoxib en de intraveneuze prodrug parecoxib zijn op cardiovasculaire veiligheid onderzocht bij de behandeling van postoperatieve pijn na coronaire artery bypass grafting (CABG). In deze gerandomiseerde, dubbelblind, placebo-gecontroleerde studie zijn 1671 patiënten verdeeld over drie groepen: i.v. parecoxib gedurende 3 dagen gevolgd door valdecoxib t/m dag 10, i.v. placebo gedurende 3 dagen gevolgd door valdecoxib t/m dag 10 en i.v. placebo gevolgd door placebo t/m dag 10. Primair eindpunt betrof het optreden van cardiovasculaire incidenten, nierfalen of nierdysfunctie, gastroïntestinaal ulcus en problematische wondgenezing. Bij 2% van de parecoxib/valdecoxib-groep, 1,1% van de placebo/valdecoxib-groep en 0,5% van de placebo-groep trad een cardiovasculair incident op. De bijbehorende relatieve risico's waren respectievelijk 3,7 (CI95: 1,0-13,5) voor de parecoxib/valdecoxib-groep en 2,0 (CI95: 0,5-8,1) voor de placebo/valdecoxib-groep. Op de overige eindpunten waren geen significante verschillen.[15]
Voor de Nederlandse situatie is door de Erasmus Universi-teit onderzocht welke relatie er bestaat tussen het gebruik van selectieve COX-2 remmers en het optreden van hart- en vaatziekte (hartinfarct, acute hartdood en beroerte). Middels een genest patiënt-controleonderzoek in een cohort van nieuwe NSAID-gebruikers zijn 49.970 patiënten van 45 jaar en ouder onderzocht die in de periode van 1999-2004 tenminste één recept voor een NSAID hebben gehad. In het totaal werd voor 9057 persoonsjaren aan NSAID's gebruikt, slechts 17,7% hiervan was gebruik van coxibs (14,5% rofecoxib, 1,5% celecoxib, 1,6% overig en combinaties). In totaal traden 147 gevallen van acute hartdood, 951 beroertes/TIA's en 425 hartinfarcten op tijdens de follow-up periode. De relatieve risico's voor het gebruik van een coxib ten opzichte van niet-selectief NSAID was respectievelijk 0,56 (CI95: 0,20-1,54) voor het optreden van acute hartdood, 1,48 (CI95: 1,02-2,15) voor het optreden van beroerte/TIA en 0,56 (CI95: 0,20-1,54) voor het optreden van acute hartdood. In een nadere analyse naar het effect van de dosering bleek dat alleen een hoge dosering rofecoxib (50 mg of meer) geassocieerd was met een verhoogd risico op beroerte/TIA; RR=2,3 (CI95: 1,2-3,4) ten opzichte van het gebruik van NSAID's in het verleden. Gebruik van 25 mg rofecoxib of minder liet geen verhoogd risico zien. Voor de Nederlandse situatie concluderen de auteurs dat het verhoogde risico op hartproblemen met coxibs niet is aangetoond. Slechts voor de hoge dosering rofecoxib is een toegenomen risico op beroertes/TIA vastgesteld.[16]
Een mogelijk verklaring voor het feit dat juist de COX-2 selectieve NSAID's een verhoogd risico op cardiovasculaire eindpunten laten zien is de volgende hypothese. Er worden tenminste twee varianten van cyclo-oxygenase onderscheiden: COX-1 en COX-2.
COX-1 is van belang voor de productie van prostaglandinen met een fysiologische functie, zoals het beschermen van de maagmucosa, het onderhouden van de renale perfusie en het stimuleren van de trombocytenfunct ies door aanmaak van tromboxaan A2, een trombocytenactivator en vasoconstrictor. Het enzym COX-1 is in relatief constante hoeveelheid in de meeste weefsels en organen en in de bloedplaatjes aanwezig.
Het enzym COX-2 wordt onder normale omstandigheden slechts in bepaalde weefsels en organen aangetroffen, zoals de hersenen, de nieren en reproduktieve organen. COX-2 kan in snel tempo in relatief grote hoeveelheden worden gevormd in ontstekingscellen als reactie op inflammatoire stimuli. De hierdoor ontstane prostaglandinen spelen een rol bij pijn, koorts, ontsteking en ook bij trombocytenaggregatie; zo heeft prostaglandine I2 (prostacycline) een vasodilatatoir effect en een remmend effect op de functie van de bloedplaatjes.
Remming van COX-1 wordt verantwoordelijk geacht voor de gastro-intestinale, renale en hemostatische bijwerkingen (verminderde trombocytenaggregatie), terwijl remming van COX-2 gerelateerd zou zijn aan het analgetische en anti-inflammatoire effect. Tevens geeft COX-2 remming een verminderde productie van het antitrombotisch werkende prostaglandine I2 uit de endotheelcel van de vaatwand waardoor trombocytenaggregatie eerder zou kunnen optreden. Prostaglandine I2 voorkomt eveneens proliferatie van vasculaire gladde-spiercellen in vitro. De effecten van prostaglandine I2 zijn tegengesteld aan die van tromboxaan A2, het belangrijkste COX-1 product.
Niet-selectieve NSAID's remmen zowel het prostaglandine I2 als het tromboxaan A2 terwijl de coxibs het tromboxaan A2 ongemoeid laten. Het verlagen van uitsluitend het prostaglandine I2 zou dus verantwoordelijk zijn voor het verhogen van de bloeddruk, versnelling van atherogenese, verhoogde kans op trombose ten gunste van ruptuur atherosclerotische plaque(s). Hoe hoger het intrinsieke risico op cardiovasculaire aandoeningen hoe groter de kans dat bij deze patiënt het gebruik van coxib leidt tot een cardiovasculair incident.[17]
In de CBO-richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade uit 2003 heeft men vastgesteld dat bij het gebruik van NSAID's een preventieve maatregel serieus overwogen moet worden als er sprake is van:
- leeftijd boven de 60-70 jaar;
- ernstige comorbiditeit, zoals invaliderende reuma, hartfalen en diabetes mellitus;
- noodzakelijk langdurig gebruik van een hoge dosering van een NSAID;
- gelijktijdig gebruik van orale corticosteroïden of een SSRI;
- gelijktijdig gebruik van (laaggedoseerd) acetylsalicylzuur of anticoagulantia.
Bij ulcuslijden in de voorgeschiedenis moet worden nagegaan of er een mogelijk onbehandelde Helicobacter pylori-infectie bestaat, om deze bij positieve uitslag alsnog eerst te behandelen. Ook dient bij aanwezigheid van een verhoogd risico van maagpathologie het voorschrijven van paracetamol of van de middelen van stap 2 overwogen te worden.
De CBO-richtlijn uit 2003 gaf drie mogelijkheden voor preventie van maagschade door een NSAID: toevoeging van misoprostol, toevoeging van een protonpompremmer in een standaarddosering, of het voorschrijven van een coxib.[18]
Naar aanleiding van de restricties die door de EMEA in februari 2005 zijn vastgesteld geldt nu voor alle coxibs:19
- absolute contra-indicatie bij patiënten met ischemisch hartziekte of beroerte/TIA;
- uiterste voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor hart- en vaatziekten zoals hypertensie, hyperlipidemie, diabetes, roken en perifeer vaatlijden.
Voor etoricoxib geldt bovendien een contra-indicatie van ongecontroleerde hypertensie.
Het strikte advies van de EMEA luidt de coxibs in de laagst mogelijk dosering voor te schrijven en de behandelduur zo kort mogelijk te houden.[19]
Tot dusver is - voor zover de auteurs bekend - het NHG het enige orgaan dat zijn richtlijnen in februari 2005 heeft aangepast naar aanleiding van de nieuwe restricties. Deze richtlijn luidt nu:
"Bij patiënten met een verhoogd risico van maagcomplicaties door NSAID-gebruik zijn de volgende preventieve maatregelen mogelijk:
- een niet-selectief NSAID (ibuprofen, diclofenac) met toevoeging van misoprostol (liefst in één tablet);
- een niet-selectief NSAID met toevoeging van een protonpompremmer (in standaarddosering);
- het voorschrijven van een COX-2 selectief NSAID.
De laatstgenoemde optie verdient geen voorkeur vanwege toenemende verdenking van cardiovasculaire onveiligheid op langere termijn. De coxibs zijn daarom gecontraïndiceerd bij patiënten met een doorgemaakt cardiovasculair incident en bij patiënten met risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen, zoals hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus en roken."20
Gelet op de gegevens uit de boven vermelde studies is het meer dan terecht dat het NHG geen plaats meer ziet voor coxibs. Bij een verhoogd risico op maagcomplicaties kan de voorschrijver kiezen uit het toevoegen van misoprostol of een protonpompremmer.
Het is onmiskenbaar aangetoond in prospectieve studies dat rofecoxib bij langdurig gebruik het risico op cardiovasculaire incidenten meer dan verdubbelt. Ondanks het feit dat dit voor de Nederlandse situatie niet duidelijk geworden is heeft rofecoxib toch de schijn tegen. Celecoxib laat in de prospectieve APC-studie notabene een relatief risico van 3,4 zien. Het feit dat uit de grote retrospectieve cohortstudies geen verhoogd risico voor celecoxib blijkt, is voor Pfizer kennelijk aanleiding geweest het middel vooralsnog op de markt te laten. Voor valdecoxib sloeg de weegschaal echter naar de ander kant door, dit middel is van de markt. Een combinatie van ernstige huidreacties en een relatief risico op cardiovasculaire incidenten van 3,7 bij kortdurende(!) postoperatieve pijnbestrijding na CABG betekende einde oefening voor valdecoxib en parecoxib. Het feit dat valdecoxib reeds bij kortdurend gebruik een verhoogd risico laat zien doet tevens twijfelen aan de idee dat rofecoxib dit risico slechts bij langdurig gebruik vertoont. Reductie van het prostaglandine I2 treedt immers onmiddellijk op.
Voor de coxibs kunnen we stellen dat het concept van COX-2 remming zeer fraai leek. De generale was veelbelovend maar liet nog wat vraagtekens, de uitvoering werd echter een groot drama. Bij deze vallende sterren was de wens voor een lang en voorspoedig leven helaas een illusie.
1 ;Visser DTM, Wilms JWJ. Rofecoxib, een COX-2 specifieke NSAID, Pharm Sel 2000,16:41-44.
2 ;Bombardier C, Laine L et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Eng J Med 2003;343:1520-1528.
3 ;Cardiovasculair risico bij hoge dosering rofecoxib.
Pharm Sel 2002:18:130.
4 ;Silverstein FE et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs. nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial (the CLASS study).
JAMA 2000;284-1247-1255.
5 ;US Food and Drug Administration. Celebrex capsules (Celecoxib) NDA 20-998/S-009 - Medical Officer Review.
http://www.fda.gov/orhms/dockets/ac/01/briefing/3677b1.ht.
6 ;Holtkamp F, Weening EC. Valdecoxib en toricoxib, zwaar op de maag? Pharm Sel 2003;19:107-110.
7 ;http://www.cnn.com/2004/HEALTH/09/30/vioxx.withdrawn.reut/index.html, 30-09-2004.
8 ;Pfizer BV, Stoppen verkoop Bextra® (valdecoxib), 14 april 2005.
9 ;http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/COX2/default.htm, 26-04-2005.
10 ;Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial.
N Eng J Med 2005;352:1092-1102.
11 ;Jüni P et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021-2029.
12 ;Solomon SD et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention.
N Eng J Med 2005;352:1071-1080.
13 ;Graham DJ et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drug: nested case-control study. Lancet 2005;365:475-481.
14 ;Mamdani M et al. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population based cohort study. Lancet 2004;363:1751-1756.
15 ;Nussmeier NA et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery.
Lancet 2005;352:1081-1091.
16 ;Sturkenboom MCJM et al. De relatie tussen het gebruik van selectieve cyclo-oxygenase-2 remmers en hart- en vaatziekte: een IPCI-studie. Erasmus Universiteit in opdracht van College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, 15 maart 2005.
17 ;Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Eng J Med 2004;351:1709-1711.
18 ;Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade. Utrecht 2003.
19 ;http://www.emea.eu.int/htms/hotpress/d6275705.ht, public statement EMEA 17-03-2005.
20 ;Folmer H et al. Farmacotherapeutische richtlijn pijnbestrijding/analgetica. NHG, Utrecht, februari 2005.