Strontiumranelaat
houdt ouderen op de been
I.H. Bartelink en J.F.J. Luers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Strontiumranelaat (Protelos®) kan worden
toepagepast bij postmenopauzale osteoporose. Strontiumranelaat blijkt in vergelijking
met placebo, zowel het aantal wervelfracturen als non-vertebrale fracturen
te verminderen.
In het voordeel van strontiumranelaat spreken de geringe en over het
algemeen milde bijwerkingen. Ondanks dat strontiumranelaat wordt
gepropageerd als een middel met een nieuw werkingsmechanisme, lijkt de
effectiviteit vergelijkbaar met de reeds bestaande middelen. De
vermindering van het risico op wervelfracturen bij gebruik van
strontriumranelaat is ongeveer gelijk aan bisfosfonaten en raloxifen. De
reductie in non-vertebrale fracturen lijkt kleiner dan bij de
bisfosfonaten. Strontiumranelaat is qua toedieningsgemak inferieur aan
de bisfosfonaten. Strontiumranelaat kan een optie zijn bij een
contraïndicatie voor bisfosfonaten en raloxifen, of wanneer deze middelen
niet goed verdragen worden.
Pharma Selecta 2005 (Oktober) nr 18
Abstract
Strontium ranelate (Protelos®) can be used for postmenopausal osteoporosis. In comparison with placebo, strontium ranelate reduces the number of vertebral and non-vertebral fractures. It has few, generally mild, side effects. Although it is suggested to have a different mechanism of action, it is as effective as currently available drugs - the decrease in the risk of vertebral fractures is similar to that seen with bis-phosphonates and raloxifen; the decrease in the risk of non-vertebral fractures appears to be smaller than that obtained with bisphosphonates. Strontium ranelate is inferior to bis-phosphonates regarding ease of administration. It could be used if bisphosphonates and raloxifen are contraindicated or if these drugs are not tolerated.
Pharm Sel 2005;21:107-109.
Osteoporose is een skeletafwijking, die wordt gekarakteriseerd door een verminderde botsterkte, waardoor er een verhoogde kans op vertebrale en heupfracturen ontstaat. Vooral heupfracturen worden geassocieerd met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Ongeveer twintig procent van de patiënten met een heupfractuur leeft niet langer dan een jaar na diagnose en meer dan vijftig procent herstelt niet meer volledig. Vertebrale fracturen kunnen leiden tot kyfose en lengteverlies, dat meestal gepaard gaat met rugpijn en belemmering van de dagelijkse activiteiten. Momenteel wordt osteoporose behandeld met raloxifene en bisfosfonaten, naast - indien nodig - calcium- en vitamine D-suppletie.
Strontium is aan het einde van de 17e eeuw ontdekt in de loodmijn in de buurt van de Schotse plaats Strontian. In 1950 werd strontium veelvuldig gebruikt voor de behandeling van osteoporose. Het raakte uit de gratie omdat strontium mineralisatiedefecten bleek te veroorzaken en de synthese van calcitriol inhibeerde. Deze bijwerkingen worden beschouwd als mogelijk dosisafhankelijk en veroorzaakt door een calciumdeficiënt dieet, waardoor strontium weer in de aandacht is gekomen.[1]
Dynamiek
Strontiumranelaat (Protelos®) bestaat uit twee atomen strontium en een organisch zuur, ranelinezuur. In botweefsel wordt strontium voornamelijk geabsorbeerd op het kristaloppervlak. De werking van strontium is onderzocht in verschillende in vitro- en diermodellen. Strontium stimuleert mogelijk de botformatie en inhibeert de botresorptie. In vitro blijkt strontriumranelaat de replicatie van pre-osteoblastische cellen te verhogen en secundair verhoogt het de activiteit van functionele cellen en stimuleert het de botmatrixsynthese. In mindere mate vermindert strontiumranelaat de botresorptie door het verminderen van de differentiatie van osteoclasten en resorberende werking.[2] Strontium is in vitro een agonist van de calciumreceptor gebleken in niet-botcellen, met een lagere affiniteit dan calcium. Het is niet duidelijk of dit in vivo relevant is.
Kinetiek
De absorptie van strontrium is dosisafhankelijk. De orale biologische beschikbaarheid van 2 gram strontiumranelaat is 25 tot 27%. Calcium en calciumrijk voedsel verminderen de absorptie van strontium.
Het verdelingsvolume van strontium is 64 ± 15 l en de plasma-eiwitbinding is niet groot (25%). Strontium wordt dosis-afhankelijk verdeeld over de weefsels, met voorkeur voor nieuw gevormd bot. In dierstudies is gebleken dat strontium zich vooral verdeelt in botweefsels. Daarbij bereikt het 400 maal hogere spiegels dan in bloed. In niet-gecalcificeerde weefsels werd geen accumulatie gemeten.
Strontium wordt gedeeltelijk renaal geklaard (47 ± 6%). De overige hoeveelheid wordt geklaard door gastro-intestinale secretie en door langzame afgifte vanuit het botweefsel. De effectieve halfwaardetijd bedraagt 50-60 uur. Ranelinezuur wordt nauwelijks geabsorbeerd.
Er zijn twee studies uitgevoerd voor de registratie van strontiumranelaat: de Spinal Osteroposis Therapeutic Intervention studie (SOTI) en de TReatment Of Peripheral OSteoporosis studie (TROPOS).
In de eerste studie werden vrouwen 
50 jaar geïncludeerd, die minstens
vijf jaar postmenopauzaal waren en tenminste één fractuur hadden gehad en
een minerale botdichtheid van de lumbaire wervelkolom 
0,840
g/m2.[3] Vrouwen met ernstige ziekten of condities die zouden
kunnen interfereren met botmetabolisme (zoals andere medicatie tegen
osteoporose) werden geëxcludeerd. De studie startte met een run-in periode
om eventuele calcium- en vitamine D-deficiënties op te heffen.
Vervolgens werden de vrouwen gerandomiseerd over 2 g strontiumranelaat of
placebo gedurende een periode van drie jaar. Vanaf de start van de studie
werden jaarlijks foto's van de wervelkolom gemaakt. Nieuwe fracturen en
de minerale botdichtheid van de wervelkolom werden bekeken. Tevens werden
alkalisch fosfatase, een marker voor botformatie en C-telopeptide
cross-links gemeten. De laatste is een marker voor botresorptie.
Er werden 1649 vrouwen gerandomiseerd, waarbij 87,3% de drie jaar follow-up bereikten. Gedurende de drie jaar had de strontiumranelaatgroep een significant lager risico op een nieuwe vertebrale fractuur dan placebo (20,9% versus 32,8%). De number-needed-to-treat om een vertebrale fractuur te voorkomen was 9. Tevens werd minder verlies van lichaamslengte gemeten in de strontiumranelaatgroep dan in de placebogroep. Het aantal keren dat rugpijn werd gemeld verschilde niet significant in beide groepen. Na drie jaar was de minerale botdichtheid in de lumbaire wervelkolom (aangepast voor de hoge dichtheid van strontium) gestegen met gemiddeld 6,8%, terwijl die in de placebogroep daalde met gemiddeld 1,3%. De concentraties van de markers voor botresorptie en botformatie verschilden significant ten positieve van de strontiumgroep. Echter de stijging van het alkalisch fosfatase was meer uitgesproken dan de respons van C-telopeptide cross-links.[1]
Het aantal non-vertebrale fracturen verschilde niet significant tussen beide groepen, volgens de auteurs door een te lage power van de studie.
In de TROPOS-studie werd specifiek gekeken naar het aantal
non-vertebrale fracturen, gedefinieerd als fracturen van de heup, bekken,
rib, schouder of arm.[4] In deze studie werden oudere vrouwen (vanaf 74
jaar) geïncludeerd met een minerale botdichtheid van de nekwervel 0,600
g/cm2, of vrouwen tussen 70 en 74 jaar met een additioneel fractuurrisico.
Deze patiënten hadden geen eerder geregistreerde wervelfracturen voor de
start van de studie. Verder was de studieopzet gelijk aan de SOTI-studie.
In de studie werden 4932 vrouwen geïncludeerd, waarvan 3320 de drie jaar durende follow-up completeerden. De reden van uitval is niet genoemd. De cumulatieve incidentie van het aantal nieuwe non-vertebrale fracturen verschilde na drie jaar significant: 12,9% in de placebogroep versus 11,2% in de strontiumgroep (p=0,04). Ook in deze groep verschilde het aantal vertebrale fracturen significant (14,0% versus 7,7%) en steeg de minerale botdichtheid in de nekwervel significant ten gunste van strontium.
In een post hoc analyse van de beide studies (vergelijkbaar met een
analyse van heupfracturen bij bisfosfonaten) naar vrouwen 74 jaar met een
minerale botdichtheid T-score van <-3 van het heupbot werd een
significante vermindering gezien in het aantal heupfracturen (relatief
risico = 0,64).[6]
De incidentie van bijwerkingen verschilde niet tussen strontiumranelaat en placebo. Bijwerkingen waren over het algemeen mild en van voorbijgaande aard. De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid en braken. Huidaandoeningen zoals dermatitis en eczeem werden gemeld. Bijwerkingen van het centraal zenuwstelsel zoals hoofdpijn of - in mindere aantallen - bewustzijnsstoornissen, geheugenverlies en epileptische insulten, werden vaker in de strontiumranelaatgroep gemeld dan in de placebogroep. Vasculaire bijwerkingen als veneuze trombo-embolie bleken significant vaker voor te komen in de strontiumranelaatgroep. De oorzaak van de trombose is nog niet vastgesteld.
Verhogingen in creatininekinase zijn gemeten, waaruit blijkt dat strontiumranelaat mogelijk een effect heeft op de integriteit van spiercellen. Controle hierop lijkt relevant.
Patiënten met een verminderde nierfunctie accumuleren strontium in het bot. Dit is onder andere bij dialysepatiënten geassocieerd met de ontwikkeling van osteomalacie.
In een studie met ratten werden (reversibele) mineralisatiedefecten en een verminderd aantal osteoblasten gezien.5 In de studies werd geen osteomalacie aangetoond, maar hierbij werden geen patiënten met een nierinsufficiëntie geïncludeerd. Bij een verminderde nierfunctie lijkt strontriumranelaat veilig en kan het zonder dosisaanpassing worden toegepast. Ook kan strontiumranelaat zonder gevaar worden toegepast bij leverfunctiestoornissen.
Een beperkt aantal interactiestudies is uitgevoerd. Calcium en strontium worden via hetzelfde opnamemechanisme geabsorbeerd, waarbij bij gelijke toediening de absorptie van calcium prefereert. Gelijktijdige inname van strontiumranelaat met voedsel en calcium blijkt de AUC van strontium te verlagen. Maalox® (aluminium- en magnesiumhydroxide) blijkt de AUC van strontium met 20 tot 25% te verlagen, waardoor wordt aangeraden middelen die aluminium en/of magnesium bevatten twee uur na strontiumranelaat toe te dienen, ofschoon gelijktijdige inname tot acceptabele spiegels lijkt te leiden. Hoewel dit niet is getest, zou strontium net als calcium complexen kunnen vormen met stoffen als tetracycline en chinolonen. Deze dienen dan ook gescheiden te worden ingenomen.
Strontium zou niet gebruikt moeten worden bij nierinsufficiëntie. Overgevoeligheid voor strontiumranelaat of één van de hulpstoffen vormt een contra-indicatie.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Strontiumranelaat is in Nederland op de markt gebracht onder de naam Protelos®. Protelos® is verkrijgbaar als 2 grams-sachets, waarbij 28 sachets in een doos zitten. De dosering is één zakje (2 gram) per dag.
| strontiumranelaat (Protelos) |  |
1,28 | ddd | 2 g |
| alendroninezuur PCH | 0,69 | ddd | 10 mg | |
| alendronaat (Fosamax®) | 1,14 | ddd | 10 mg | |
| risedronaat (Actonel®) | 1,09 | ddd | 5 mg | |
| teriparatide (Forsteo®) | 15,57 | ddd | 20 µg | |
| raloxifene (Evista®) | 1,07 | ddd | 60 mg | |
| Apotheekinkoopprijs exclusief BTW | ||||
Voorlichting aan de patiënt
Strontiumranelaat dient te worden ingenomen op een lege maag, dus 2 tot 3 uur na voedsel- of calciuminname en minimaal een half uur vóór inname van voedsel of calcium.
Strontiumranelaat blijkt in vergelijking met placebo zowel het aantal wervelfracturen als non-vertebrale fracturen te verminderen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose. Hoewel er geen vergelijkende studies zijn uitgevoerd lijkt de reductie van het risico op vertebrale fracturen die in de studies zijn gerapporteerd, vergelijkbaar te zijn met de reductie die is gemeld bij gebruik van andere bisfosfaten.[1 ;6 ;7] Een vergelijkbaar effect werd verkregen met raloxifene en een iets grotere reductie werd gezien met recombinant parathyroïd hormoon, teriparatide.[1 ;7] Echter, de risicoreductie in non-vertebrale fracturen lijkt kleiner dan die van enkele bisfosfonaten en groter dan die van raloxifen. Dit blijkt bij vergelijking van de TROPOS-studie met de meta-analyses die in 2002 zijn uitgevoerd.[4 ;10] Theoretisch zou deze lagere effectiviteit op non-vertebrale fracturen veroorzaakt kunnen worden door de verminderde daling van de botresorptie in vergelijking met de bisfosfonaten, zoals blijkt uit de lichtere daling van de C-telopeptide cross-links. C-telopeptide daalde in de studie met strontiumranelaat met 12%, terwijl in een studie met risedronaat een daling van 73% werd gevonden.[12]
Botresorptie speelt bij vertebraal bot een minder grote rol dan bij non-vertebraal bot. In de subgroepanalyse bij oudere patiënten met lage botdichtheid van de heup werd een reductie van het aantal heupfracturen gezien. Een reductie in heupfracturen werd ook gezien in studies met bisfosfonaten.[6 ;9] In de TROPOS-studie werd een relatief oude studiepopulatie bestudeerd (de gemiddelde leeftijd van de patiënten was 77 jaar en 23% van de patiënten was ouder dan 80 jaar). De toepasbaarheid bij ouderen zou een voordeel van strontiumranelaat zou zijn. Echter, ook alendronaat is bij verschillende leeftijdsgroepen getest en blijkt een vergelijkbaar effect te hebben bij patiënten tussen de 75 en 85 als bij patiënten < 65.[11] Hierdoor lijkt strontiumranelaat geen meerwaarde te hebben boven de bisfosfonaten bij ouderen.
Strontium verhoogt de minerale botdichtheid. Dit is deels toe te schrijven aan de grote molecuulmassa. Uit resultaten met fluoride blijkt dat voorzichtigheid geboden is bij het trekken van conclusies hieromtrent. Fluoridebehandeling veroorzaakt een grote stijging van de minerale botdichtheid, maar in studies is geen vermindering in de incidentie van fracturen aangetoond.[8] De EMEA wijst er op dat de voorschrijver de verandering in de minerale botdichtheid anders dient te interpreteren dan bij de behandeling met de overige anti-resorptieve of anabole middelen.[6] De botdichtheidsmeting is voor de praktijk alleen relevant bij het stellen van de diagnose.
Over de effecten van strontiumranelaat op langere termijn is nog niet gepubliceerd, noch is bekend wat het effect is op de frequentie van fracturen na staken van de therapie na enkele jaren van behandeling.
De bijwerkingen van strontiumranelaat zijn gering. Diep-veneuze trombose en bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel komen voor met een lage frequentie, maar zijn mogelijk ernstig.
Strontiumranelaat is qua toedieningsgemak inferieur aan de bisfosfonaten. Strontriumranelaat dient eenmaal daags twee uur na de maaltijd te worden ingenomen, waar bisfosfonaten eenmaal per week en intraveneus eenmaal per maand toegediend kunnen worden.
Strontiumranelaat is momenteel geen middel van eerste keuze, maar kan een optie zijn bij een contraïndicatie voor bisfosfonaten en raloxifen, of wanneer deze middelen nietgoed worden verdragen.
1 ;Fuleihan G. Strontium ranelate - a novel therapy for osteoporosis or a permutation of the same? N Engl J Med 2004;350(5):504-506.
2 ;Marie PJ. Strontium ranelate: a novel mode of action optimizing bone formation and resorption. Osteoporosis Int 2005;16:S7-S10.
3 ;Meunier PJ, Roux C et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350(5):459-468.
4 ;Reginster JY, Seeman E et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporsis: treatment of perifpheral osteroposis (TROPOS) study.
J Clin Endocr Metab 2005;90(5):2816-2822.
5 ;Oste L, Bervoets AR et al. Time-evolution and reversibitility of strontium-induced osteomalacia in chronic renal failure rats.
Kidney Int 2005;67(3):920-930.
6 ;EMEA 2004 scientific discussion CHMP/1217/04.
7 ;Compston J. Prevention of vertebral fractures by strontium ranelate in postmenopausal women with osteoporosis.
Osteoporosis Int 2005;16:S4-S6.
8 ;Ammann P. Strontium ranelate: A novel mode of action leading to renewed bone quality. Osteoporosis Int 2005;16:S11-S15.
9 ;Black DM, Thompson DE et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteroposis: the fracture intervention trial.
J Clin Endocr Metab 2000;85(11):4118-4124.
10 ;Cranney A, Guyatt G et al. Summary of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis.
Endrocr Rev 2002;23(4):570-578.
11 ;Hochberg MC, Thompson DE, et al. Effect of alendronate on the age-specific incidence of symptomatic osteroporotic fractures.
J Bone Miner Res 2005;20(6):971-976.
12 ;Raisz L, Smith JA et al. Short-term risedronate treatment in postmenopausal women: effects on biochemical markers of bone turnover. Osteoporosis Int 2000;11(7):615-620.