Farmacotherapie bij obesitas
de tering naar de nering zetten
L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Obesitas heeft de laatste jaren de vorm van een pandemie aangenomen en bedreigt de volksgezondheid. Oorzaken zijn de gestegen welvaart en een zittend bestaan. Behandeling moet in de eerste plaats bestaan uit een dieet en lichaamsbeweging. Bij onvoldoende resultaat, kunnen tevens geneesmiddelen worden toegepast. Ondanks veel onderzoek is het aantal geneesmiddelen tegen obesitas tot nu toe zeer beperkt. De resultaten van de geneesmiddelen zijn zeer bescheiden, namelijk vijf tot tien procent gewichtsverlies.
Pharma Selecta 2005 (November) nr 22
Abstract
Obesity, which in the last few years has become a pandemic, is a threat to public health. Its causes lie in our increased prosperity and more sedentary lifestyle. In the first in-stance, therapy should be based on diet and increased physical -activity, with drugs being used if this approach is insufficiently effective. Despite considerable research, there are still -relatively few drugs for the treatment of obesity, and the -results obtained are modest, with a weight loss of 5-10%.
Pharm Sel 2005;21:131-133.
Obesitas staat de laatste jaren sterk in de belangstelling. De reden hiervoor is dat obesitas in de laatste decennia de vorm van een pandemie heeft aangenomen. Voor het eerst in de geschiedenis is het aantal ondervoede mensen kleiner dan het aantal overvoede mensen.[1] Ondanks veel onderzoek naar de oorzaken en behandelmogelijkheden, bestaan er nog veel vragen. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van mogelijkheden van farmacotherapie bij obesitas.
Wat is obesitas? Een belangrijke parameter bij het bepalen van obesitas is de de body mass index (BMI): het lichaamsgewicht in kilogrammen gedeeld door het kwadraat van de lichaamslengte. De BMI is gecorreleerd aan de hoeveelheid vetweefsel. Een BMI van 19-25 kg/m2 boven de 21 jaar wordt als gezond beschouwd. Bij een BMI van boven de 25 kg/m2 wordt gesproken van overgewicht en bij een BMI > 30 kg/m2 is sprake van ziekelijk overgewicht, obesitas. Ook de omvang van de taille en de ratio van taille en de heupen worden als maat toegepast.[2]
Nauw gerelateerd aan de toenemende prevalentie van
obesitas is die van het metabool syndroom. Dit syndroom is nog niet exact
gedefinieerd. Er zijn momenteel verscheidene definities in omloop.[3 ;4]
Als kenmerken van het metabool syndroom worden vaak genoemd: obesitas,
glucose-intolerantie, dyslipidemie en hypertensie. Behandeling bestaat in
de eerste plaats uit vermindering van de obesitas en verder uit de
behandeling van de andere symptomen.
Voor zowel mannen als vrouwen neemt het extra risico op overlijden progressief toe bij toename van de hoeveelheid vetweefsel. Bijvoorbeeld bij een BMI van 35 is het risico op overlijden in vergelijking met een BMI van 25 bij mannen met ongeveer 75 procent verhoogd.[5] Het extra risico vermindert in verhouding met het toenemen van de leeftijd.
Obesitas ontstaat door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Uit onderzoek bij identieke tweelingen wordt geschat dat het genetisch aandeel 70 procent is en dat van omgevingsfactoren 30 procent. Dat juist in onze tijd obesitas toeneemt, is toe te schrijven aan de groeiende materiële welvaart en het zittende leven. Gewichtstoename is ook een bijwerking van sommige geneesmiddelen.[2] Uit onderzoek is gebleken dat vetweefsel peptiden secreteert zoals leptine, adiponectine en resistine, die het gewicht beïnvloeden en een mogelijk aangrijpingspunt voor therapie kunnen zijn.[5]
Behandeling niet-farmacotherapeutisch
Obesitas kan behandeld worden met chirurgie - zoals maagverkleining -, met dieet en met meer beweging.[5]
Farmacotherapie algemeen
Farmacotherapie wordt wenselijk geacht bij een BMI 
30
kg/m2 en bij een BMI 28 kg/m2 met
aanwezige risicofactoren. Om werkzaam te zijn moeten geneesmiddelen aangrijpen
op de wens tot voedselinname, de opname van voedingsstoffen verminderen òf het
energieverbruik verhogen.
Uit onderzoek blijkt dat met geneesmiddelen, in combinatie met dieet,
een bescheiden reductie van de obesitas wordt bereikt: meestal 2 tot 7,9 kg
meer dan placebo in het eerste half jaar van de behandeling. Er is echter
weinig informatie over het resultaat op de lange termijn. Het initiële
gewichtsverlies wordt vaak niet langer dan 6 tot 12 maanden vastgehouden.
Er worden verschillende criteria gehanteerd om de effectiviteit te
evalueren. De FDA hanteert 5 procent en de EMEA 10 procent als significante
gewichtsdaling.
De bestaande geneesmiddelen tegen obesitas zijn te verdelen in centraal en perifeer werkende middelen. Een probleem bij de interpretatie van de resultaten van onderzoeken is dat een groot aantal patiënten (tot 50 procent) de studies niet afmaakt. Veelal omdat men het dieet niet volhoudt. Daarom wordt vaak een statistische techniek toegepast: last observation carried forward. Er wordt aangenomen dat de patiënt na uitval geen gewichtsverandering meer ondergaat. Als eindpunten voor de studies worden toegepast: het gemiddelde gewichtsverlies, het percentage patiënten met meer dan 5 of 10 procent gewichtsverlies en het handhaven van het gewichtsverlies. Verandering van de BMI, de tailleomvang en het cardiovasculair risico worden ook toegepast.[6]
Centraal werkende geneesmiddelen
Amfetamine-achtigen
De amfetamine-achtigen (phentermine, amfepramone, phenylpropanolamine en mazindol) zijn sympaticomimetica, die het noradrenalinegehalte in de synaptische spleet verhogen. Hierdoor wordt de ß2-receptor gestimuleerd en vermindert het hongergevoel. Deze geneesmiddelen hebben een verslavende werking en zijn in Nederland niet geregistreerd.
Fenfluramines
Fenfluramines verhogen synaptische serotonineconcentraties. Vanwege het risico op hartklepproblemen zijn deze geneesmiddelen in 1997 wereldwijd van de markt gehaald.
Sibutramine
Sibutramine is zowel een serotonine- als een noradrenalineheropnameremmer. Het is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van obesitas onder de naam Reductil®. In vijf gerandomiseerde klinische trials met sibutramine 10-20 mg/dag per os in combinatie met een caloriearm dieet werd een significante, maar bescheiden gewichtsreductie gezien in vergelijking met placebo gedurende een tot twee jaar.
In de vijf studies werd bij 39 tot 86% van de patiënten met sibutramine
na een jaar 5% gewichtsverlies (-4,4 tot
-8,9 kg) waargenomen in vergelijking met 8,7 tot 55% (+0,5 tot -4,9 kg)
bij patiënten met placebo.[6] Er zijn weinig gegevens over
gewichtsreductie op de langere termijn. Significant hoger gewichtsverlies
werd gezien bij patiënten waarbij de therapie werd gecombineerd met dieet
en lichaamsbeweging. Gebrek aan resultaten kan bij sommige patiënten worden
toegeschreven aan het G-protein ß3 subunit gen, dat onlangs is
aangetoond. Dit polymorfisme is zeer voorspellend voor een respons op
sibutramine.[7]
Omdat sibutramine de bloeddruk en de hartslag kan verhogen, wordt
monitoring aanbevolen en is het gecontraïndiceerd bij patiënten met slecht
gecontroleerde bloeddruk.[6]
Fluoxetine, bupropion
Andere geregistreerde geneesmiddelen, die ook wel voor deze indicatie worden toegepast zijn fluoxetine en bupropion. Zij zijn wel geregistreerd, maar niet voor de indicatie obesitas. Het werkingsmechanisme is respectievelijk serotonineremming en remming van de dopamine/noradrenaline heropname. Onderzoek en gegevens over effectiviteit zijn beperkt.[6]
Orlistat
Orlistat is een synthetische gastroïntestinale
lipaseremmer. Het is in Nederland geregistreerd onder de naam
Xenical®. Het vermindert de vetabsorptie door binding aan lipase uit
de pancreas en verhoogt de fecale excretie van vet. In tien dubbelblinde,
placebo-gecontroleerde onderzoeken, gaf orlistat (120 mg driemaal daags) in
combinatie met dieet na een jaar behandeling bij 35 tot 68,5% van de
patiënten 5% gewichtsverlies (5,6 tot 10,3 kg). Bij placebo was dat 21
tot 49,2% (4,1 tot 6,6 kg). Samengevoegde analyse van drie onderzoeken met
675 patiënten liet significant meer gewichtsverlies 5% zien dan placebo
na twee jaar: 52,0 versus 37,7%. Mogelijke bijwerkingen zijn:
olieachtige ontlasting, buikpijn, winderigheid, toegenomen defecatie, kans
op fecale incontinentie en gebrek aan vetoplosbare vitaminen.[2 ;6]
Rimonabant
Rimonabant is een selectieve cannabinoïd receptor-1 antagonist. Rimonabant is de eerste vertegenwoordiger van een geheel nieuwe geneesmiddelengroep. In fase 3-studies is rimonabant 5 en 20 mg vergeleken met placebo en er is een significant groter gewichtsverlies gevonden. In twee RIO (rimonabant in obesity) studies werd na een jaar 20 mg rimonabant per dag respectievelijk gemiddeld 6,9 en 8,6 kg gewichtsverlies gezien.[6] Misselijkheid is de voornaamste bijwerking. Registratie wordt in het komende jaar verwacht.
Volgend jaar zal een uitgebreid profiel van rimonabant in een separaat artikel in Pharma Selecta verschijnen.
Leptine
Leptine is een cytokine, dat in het vetweefsel wordt gemaakt. Leptine beïnvloedt in de hypothalamus neurotransmittors, waardoor het hongergevoel wordt onderdrukt. Interesse in leptine verminderde, toen bleek dat de meerderheid van de obese patiënten een verhoogde leptinespiegel had. Obesitas blijkt meestal geassocieerd met leptineresistentie en niet met leptinedeficiëntie. Wel is leptine effectief bij hyperfage (vraatzuchtige) patiënten met lage leptinespiegels.
Een bijwerking van de nieuwe anti-epileptica topiramaat
en zonisamide is gewichtsverlies. Het anorectisch effect van topiramaat zou
veroorzaakt kunnen worden door antagonisme van glutamaat. Topiramaat is in
enkele klinische studies onderzocht en geeft een significant groter
gewichtverlies dan placebo.
Zonisamide heeft een dosisafhankelijk serotonerg en dopaminerg effect.
Het is slechts in één korte studie onderzocht en leek effectief.[6]
Dieet en lichaamsbeweging zijn de belangrijkste pijlers van de behandeling van overgewicht en obesitas. Indien hiermee niet voldoende resultaat wordt verkregen, kunnen geneesmiddelen mogelijk een rol spelen.
Het aantal geneesmiddelen voor de behandeling van obesitas is echter beperkt. Bovendien is de effectiviteit van deze middelen bescheiden en zijn er ongewenste bijwerkingen. De uitkomsten van de studies vertonen een grote spreiding in het behaalde gewichtsverlies ten opzichte van placebo. De arts zal een afweging moeten maken tussen het behaalde effect van niet-medicamenteuze behandeling, het risico dat de patiënt heeft met obesitas en de mogelijke bijwerkingen die optreden bij medicamenteuze behandeling. Geneesmiddelen dienen alléén in aanmerking te komen bij de behandeling van obesitas in combinatie met een programma voor dieet en lichaamsbeweging.
1 ;Newman C. Why are we so fat?
National Geographic 2004;August:46-61.
2 ;Ziekenfondsraad. Farmacotherapeutisch Kompas 2005. http://www.cvzkompassen.nl
3 ;Aguilar-Salinas CA, Rojas R, Gomez-Perez FJ et al. The metabolic syndrome: a concept hard to define. Arch Med Res 2005;36:223-231.
4 ;Eckel RH, Grundy SM, Zimmet P. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365:1415-1428.
5 ;Roth J, Qiang X, Marban SL et al.The obesity pandemic: where have we been and where are we going? Obesity Research 2004;12:S88-S101
6 ;Ionnides-Demos LL, Proietto J, McNeil JJ. Pharmacotherapy for obesity. Drugs 2005;65:1391-1418.
7 ;Hauner H, Meier M, Jockel KH. Prediction of successful weight reduction under sibutramine therapy trough genotyping of the G-protein beta3 subunit gene (GNB3) C825T polymorphism. Pharmacogenetics 2003;13:453-459.