Inhalatie-insuline
geen alternatief bij prikangst
L.G.M. Mulder-Wildemors en I.P.E. Drossaart, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Inhalatie-insuline (Exubera®) is een droog-poeder insuline dat geïnhaleerd moet worden via een speciale inhalator. Het is nog niet geregistreerd door de EMEA en het CBG, maar wel door de FDA. Met inhalatie-insuline is een tienmaal hogere dosis nodig om hetzelfde farmacologische effect te bereiken in vergelijking met insuline subcutaan. Men dient inhalatie-insuline tien minuten voor iedere maaltijd te gebruiken, daarnaast moet nog minimaal één keer subcutaan insuline worden gespoten. In onderzoeken onder diabetes type I-patiënten was inhalatie-insuline in combinatie met subcutane insuline gelijkwaardig aan een normaal subcutaan insuline- regime in het verlagen van de HbA1c. Uit de onderzoeken met diabetes type II-patiënten was inhalatie-insuline beter werkzaam dan orale antidiabetica en gelijkwaardig aan subcutane insuline wat betreft het verlagen van het HbA1c. Inhalatie-insuline is gecontraïndiceerd bij patiënten met een chronische longziekte en bij mensen die roken of minder dan zes maanden geleden daarmee zijn gestopt. De belangrijkste bijwerkingen zijn hypoglykemie, hoesten en stijging van insulineantilichamen. Voorlopig moet inhalatie-insuline nog op de reservebank.
Pharma Selecta 2006 (april) nr 8
Abstract
Inhalational insulin (Exubera®) is a dry powder insulin suit-able for inhalation via a special inhalator. Although it has not yet been approved by the EMEA or CBG, it has been ap-proved by the FDA. A 10-times higher dose of inhalational insulin is needed to achieve the same pharmacological effect as subcutaneously injected insulin. Inhalational insulin should be taken 10 minutes before meals and insulin should be injected subcutaneously at least once. Studies of patients with type 1 diabetes have shown that inhalational insulin combined with subcutaneously injected insulin is as effective as conventional subcutaneously injected insulin regimens in lowering HbA1c levels. Studies of patients with type 2 diabetes have shown that inhalational insulin is more effective in lowering HbA1c levels than oral antidiabetic agents and as effective as subcutaneously injected insulin. Inhalational insulin is contraindicated in patients with chronic lung disease, in patients who smoke, or in patients who stopped smoking less than 6 months previously. The main side effects are hypoglycaemia, cough, and raised titres of insulin antibodies. For the time being inhalational insulin should be kept in reserve. Pharm Sel 2006;22:45-48.
Diabetes mellitus is een stoornis die wordt veroorzaakt door een relatief of absoluut tekort aan insuline. Daarbij ontstaan belangrijke veranderingen in de koolhydraat-, eiwit- en vetstofwisseling. Het belangrijkste kenmerk is het te hoge bloedglucosegehalte. Dit gehalte wordt bepaald door een wisselwerking tussen insuline, geproduceerd door de bètacellen van de eilandjes van Langerhans in de pancreas en lichaamseigen stoffen die antagonistisch werken ten opzichte van insuline, zoals glucagon, catecholaminen, groeihormonen en corticosteroïden. Bij diabetes mellitus is dit evenwicht verstoord.
De bloedglucose kan worden verlaagd door middel van orale bloedglucose verlagende middelen en insulines. Insulines worden meestal subcutaan toegediend, maar deze toedieningsvorm is weinig patiëntvriendelijk.[1] Men zoekt al jaren alternatieve toedieningsroutes voor insuline. De longen lijken hiervoor erg geschikt vanwege het grote absorptieoppervlak van ongeveer 140 m2, de goede permeabele membranen, de goede doorbloeding en het grotendeels ontbreken van enzymatische afbraak.[2] Deze eigenschappen hebben ertoe geleid dat er momenteel verschillende vormen van inhalatie-insuline onderzocht worden. Eén daarvan is inhalatie-insuline Exubera®, een droog-poeder insuline,dat geïnhaleerd moet worden via een speciale inhalator. Het is nog niet geregistreerd door de EMEA en het CBG, maar de FDA heeft de volgende registratie eind januari goedgekeurd: bij diabetes type II kan het als monotherapie of in combinatie met orale therapie of met langwerkende insuline gecombineerd worden. Bij diabetes type I moet het altijd gecombineerd worden met langwerkende insuline.[3] De EMEA heeft al wel een positive opinion gegeven maar met een meer beperkte registratie dan de FDA. Deze eerste inhalatie-insuline komt waarschijnlijk dit jaar op de Nederlandse markt.
Dynamiek
Insulines in het algemeen, verlagen de bloedsuikerspiegel door stimulering van de perifere glucoseopname en door remming van de glucoseproductie in de lever. Insuline remt de vetafbraak in de vetcellen, het remt de eiwitafbraak en verhoogt de eiwitsynthese. Inhalatie-insuline is een analoog van humaan insuline en wordt via recombinant-DNA-technologie gemaakt. De optimale deeltjesgrootte voor opname in de alveoli is 1,5 tot 2,5 µm. Grotere deeltjes slaan te vroeg neer en kleinere deeltjes worden weer uitgeademd.[2] De insulinedeeltjes zijn ongeveer 1 tot 5 µm. Ongeveer 6 tot 10% van de te inhaleren dosis komt in de bloedbaan terecht. Dit betekent dat er van deze inhalatie-insuline een tienmaal hogere dosis nodig is voor hetzelfde farmacologische effect in vergelijking met insuline subcutaan.[3 ;4]
Na inhalatie van een dosis insuline begint na ongeveer 30 minuten het glucose verlagende effect en dit effect houdt ongeveer 6 uur aan. Het maximale metabole effect treedt op na 108 minuten. De werking treedt sneller in bij inhalatie-insuline dan bij subcutane gewone insuline (48 minuten) en insuline lispro (40 minuten). Bij lever- of nierfunctiestoornissen kan dosisaanpassing nodig zijn.[3 ;4]
Diabetes type I
In drie open gerandomiseerde onderzoeken bij type I diabetes-patiënten is inhalatie-insuline 10 minuten voor iedere maaltijd in combinatie met subcutane insuline onderzocht.
In het eerste onderzoek met 327 patiënten tussen de 12 en 65 jaar is de effectiviteit van inhalatie-insuline in combinatie met tweemaal daags NPH-insuline vergeleken met tweemaal subcutane insuline voor de maaltijd samen met tweemaal daags NPH-insuline gedurende zes maanden. Beide groepen kregen een dieetadvies en moesten minstens drie keer per week 30 minuten bewegen. Het primaire eindpunt, absoluut verschil in HbA1c (het belangrijkste glycohemoglobine) tussen het begin en het einde van de studie, week niet significant af voor de inhalatie-insuline ten opzichte van de subcutane insuline (absolute risicoreductie [ARR] -0.16%; 95%BI: -0.34 - 0.01). Het secundaire eindpunt, verschil in nuchter bloedglucose tussen het begin en einde van de studie, was significant lager in de inhalatiegroep (-1,94 mmol/l) ten opzichte van de subcutane groep (0,22 mmol/l). Het relatieve risico (RR) op een hypoglykemie in het algemeen was significant lager voor de inhalatiegroep ten opzichte van de subcutane insulines (RR 0.94; 95%BI:0,91 - 0,97). Daar stond tegenover een hoger risico op een ernstige hypoglykemie in de inhalatiegroep (RR 2,0; 95%BI:1.28 - 3.12). Men spreekt van een ernstige hypoglykemie als men hulp van een ander nodig heeft en er een neurologisch symptoom optreedt. Tenslotte kwamen hoest en vorming van insulineantilichamen meer voor bij inhalatie-insuline en werd een grotere afname van de DLCO (koolstofmonoxidediffusiecapaciteit) gezien.[5]
In het tweede onderzoek met 334 patiënten tussen de 12 en 65 jaar is onderzocht of de effectiviteit van inhalatie-insuline in combinatie met een langwerkend subcutaan insuline gelijkwaardig is aan een normaal subcutaanregime met insuline (NPH en reguliere insuline voor het ontbijt, reguliere insuline voor het avondeten en een tweede NPH-injectie voor het avondeten of voor het slapen) gedurende 24 weken. Beide groepen moesten bewegen en kregen voedingsadvies van een diëtiste. Het primaire eindpunt was het absolute verschil in HbA1c aan het begin en aan het einde van de studie. Hierin werd geen verschil gevonden voor de inhalatiegroep ten opzichte van de subcutane groep (ARR 0,16%; 95%BI: -0,01 - 0,32). Het secundaire eindpunt, het percentage patiënten met een HbA1c < 7% na week 24, was vergelijkbaar tussen de twee groepen en er was een klein verschil tussen de nuchtere bloedglucosewaarden van de twee groepen in het voordeel van inhalatie-insuline. De frequentie van hypoglykemieën was iets lager voor inhalatie-insuline in vergelijking met subcutane insuline (RR 0,96; 95%BI: 0,93 - 0,99). Hoest, vorming van insulineantilichamen en een grotere afname van de DLCO kwamen meer voor bij inhalatie-insuline in vergelijking met subcutane insuline.[7]
In het derde onderzoek met 73 patiënten tussen de 18 en 55 jaar is de effectiviteit van inhalatie-insuline in combinatie met een langwerkende insuline voor de nacht vergeleken met twee- of driemaal daags subcutaan insuline gedurende 12 weken. Beide groepen kregen aan het begin van de studie een dieetadvies. Het primaire eindpunt, het absolute verschil in HbA1c aan het begin en aan het einde van de studie, week niet significant af (ARR 0,2%; 95%BI: -0,2 - 0,5).
De gemiddelde dagelijkse dosis van inhalatie-insuline was 12,2 mg (equivalent aan 36,6 eenheden subcutaan insuline).[6]
Diabetes type II
In drie open, gerandomiseerde onderzoeken met diabetes type II-patiënten is inhalatie-insuline 10 minuten voor iedere maaltijd onderzocht ten opzichte van orale antidiabetica en/of subcutane insuline.
In het eerste onderzoek met patiënten tussen de 35 en 80 jaar die slecht gereguleerd waren op orale antidiabetica alleen, is gekeken naar de effectiviteit van inhalatie-insuline alleen of in combinatie met orale antidiabetica gedurende 12 weken. De eerste groep (n=103) kreeg inhalatie-insuline samen met twee orale antidiabetica, de tweede groep (n=104) kreeg alleen inhalatie-insuline en de derde groep (n=99) kreeg alleen twee orale antidiabetica. Daarnaast moesten alle patiënten minstens drie keer per week 30 minuten bewegen. Het primaire eindpunt was het absolute verschil in HbA1c aan het begin en aan het einde van de studie. De gemiddelde daling in groep 1 was 1,9%, 1,4% in groep 2 en in groep 3 was dit 0,2%. Het verschil in HbA1c tussen de onderlinge behandelingen was alleen significant tussen groep 1 en groep 3 (ARR -1,67%; 95%BI:-1,90 tot
-1,44). Hypoglykemie, gewichtstoename, hoest en vorming van insulineantilichamen kwamen vaker voor bij inhalatie-insuline dan bij orale therapie alleen.[8]
In het tweede onderzoek met 143 patiënten is gekeken naar de effectiviteit van inhalatie-insuline ten opzichte van rosiglitazon gedurende drie maanden. De ene groep (n=76) kreeg inhalatie-insuline en de andere groep (n=69) kreeg tweemaal daags 4 mg rosiglitazon. Beide groepen kregen een dieetadvies en oefeningen. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat een HbA1c < 8% bereikte. Aan het einde van de studie was dit percentage patiënten significant groter in de groep met inhalatie-insuline namelijk 83 versus 58% (adjusted odds ratio [OR] 7,14; 95%BI: 2,48 - 20,58). Het aantal hypoglykemiën was significant groter in de inhalatiegroep namelijk 153 keer bij 36 patiënten ten opzichte van 9 keer bij 5 patiënten in de rosiglitazongroep. Gewichtstoename en hoest kwamen vaker voor in de inhalatiegroep.[9]
In het derde onderzoek met 299 patiënten tussen de 35 en 80 jaar is de effectiviteit van inhalatie-insuline ten opzichte van subcutane insuline vergeleken gedurende 24 weken. Eén groep (n=149) kreeg inhalatie-insuline en een dosis langwerkende insuline voor de nacht. De andere groep (n=150) kreeg tweemaal per dag NPH gecombineerd met reguliere insuline. Beide groepen moesten bewegen en kregen voedingsadvies van een diëtiste. Het primaire eindpunt, het absolute verschil in HbA1c aan het begin en einde van de studie, week niet significant af. In de inhalatiegroep daalde het HbA1c gemiddeld van 8,1% naar 7,4% en in de subcutane groep van 8,2% naar 7,6%. (ARR -0,07%; 95% BI: -0,32 - 0,17). Uit de secundaire eindpunten bleek dat een grotere groep patiënten uit in de inhalatiegroep een HbA1c < 7% haalde ten opzichte van de subcutaangroep, ook bleek de verandering in nuchter plasmaglucose significant te verschillen bij de inhalatiegroep ten opzichte van de subcutane groep. Er was eveneens een iets kleiner risico op hypoglykemie in de inhalatiegroep (RR=0,89; 95% BI: 0,82 - 0,97). Hoest en vorming van insulineantilichamen kwamen vaker voor bij de inhalatie-insuline.[10]
De meest frequente bijwerkingen van inhalatie-insuline zijn hypoglykemie en hoesten. Daarnaast kan mogelijk de longfunctie verslechteren. Verder kunnen een droge mond, pijn op de borst en een insulineallergie optreden. Symptomen van een insulineallergie zijn uitslag over het hele lichaam, kortademigheid, verhoogde hartslag, zweten en een verlaagde bloeddruk.[3] Inhalatie-insuline induceert de vorming van antilichamen van het IgG-type als gevolg van het directe contact in de longen. In een kleine, open, prospectieve, gerandomiseerde studie met 47 patiënten steeg de insulineantilichamenspiegel in 24 weken van 3,5 ± 3,9 naar 101,4 ± 140,4 µU/ml bij het gebruik van inhalatie-insuline. Bij subcutane insuline steeg deze spiegel van 2,6 ± 4,1 naar 4,3 ± 9,4 µU/ml. Deze enorme stijging in antilichamenspiegel had geen invloed op de postprandiale glucosespiegel, de maximale bloedglucosespiegel, de werkingsduur en op de bijwerkingen.[11] De vorming van insulineantilichamen was het sterkst bij type 1-diabetespatiënten en het minst bij type 2 diabetespatiënten die nog nooit insuline hadden gebruikt. De maximale antilichamenspiegels werden na 6 tot 12 maanden bereikt. In deze studie werd geen relatie gevonden tussen de aanwezigheid van insulineantilichamen en de HbA1c, nuchter bloedglucose, hypoglykemieën, longfunctie en allergische reacties.[12]
Er zijn, voor zover bekend, geen gegevens over farmacokinetische interacties van inhalatie-insuline. Maar wel weet men dat sommige geneesmiddelen de insulinebehoefte kunnen veranderen. De insulinebehoefte kan verlaagd worden door androgene en anabole steroïden, ACE-remmers, alcohol, MAO-remmers en hoge doses (meer dan 2 gram) salicylaten. Verhogen van de insulinebehoefte kan veroorzaakt worden door oestrogenen, progestagenen, corticosteroïden, thiazidediuretica, sympathicomimetica en schildklierhormonen. Bètablokkers kunnen de adrenerge symptomen van hypoglykemie maskeren, terwijl het herstel van de glucosespiegel na hypoglykemie kan worden vertraagd met name door de niet-selectieve bètablokker.[1]
Inhalatie-insuline kan de longfunctie verslechteren, hierdoor is het gecontraïndiceerd bij patiënten die een chronische longziekte (astma, COPD en emfyseem) of een onstabiele of slecht gecontroleerde longziekte hebben. Inhalatie-insuline is ook gecontraïndiceerd bij patiënten die roken of minder dan zes maanden geleden zijn gestopt met roken. Roken verhoogt namelijk de absorptie van insuline via inhalatie, waarschijnlijk als gevolg van alveolaire schade, waardoor een hypoglykemie kan ontstaan. Bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar is inhalatie-insuline nog niet voldoende getest, dus ook gecontraïndiceerd. Voorzichtigheid is geboden bij nier- en leverfunctiestoornissen aangezien de dosis inhalatie-insuline wellicht aangepast moet worden.[3 ;4]
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van inhalatie-insuline bij zwangere vrouwen. Voorzichtigheid is geboden en het is belangrijk de bloedglucosespiegel zorgvuldig te controlere n. Inhalatie-insuline wordt in de moedermelk uitgescheiden.[3]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Inhalatie-insuline wordt door Pfizer op de markt
gebracht onder de merknaam Exubera®. De verkrijgbare toedieningsvorm
is een droog-poeder voor inhalatie, dat in blisters van 1 mg of 3 mg
verpakt zit. Deze blisters bevatten respectievelijk 28 en 84 eenheden
insuline, wat overeenkomt met 3 en 8 eenheden subcutaan. Voor het gebruik
van de blisters is de Exubera®-inhalator nodig. Aangezien Exubera-
nog niet op de markt is, is er nog geen prijs bekend.[3]
Voorlichting aan de patiënt
Voordat de patiënt gebruik mag maken van inhalatie-insuline moet eerst een longtest worden uitgevoerd. Bovendien is een uitgebreide instructie nodig om aan de nieuwe gebruiker uit te leggen hoe de inhalator werkt. In de inhalator ontstaat een insulinewolk die met één langzame en diepe inademing opgenomen dient te worden. Het is niet toegestaan om drie 1 mg-blisters te gebruiken in plaats van één
3 mg-blister, omdat er dan te hoog gedoseerd wordt. Gebruik dan eerst twee 1 mg-blisters en controleer uw bloedsuikerspiegel. De individuele blisters mogen nooit geopend worden. De inhalator is zo ontworpen dat de blister geopend wordt in de inhalator.[3]
Inhalatie-insuline is een compleet nieuwe toedieningsvorm waar veel van wordt verwacht. Het is een droog-poeder insuline in blisters dat geïnhaleerd moet worden via een speciale inhalator. In deze inhalator ontstaat een insulinewolk die met één langzame en diepe inademing opgenomen dient te worden. Met inhalatie-insuline is een tienmaal hogere dosis nodig voor hetzelfde farmacologische effect in vergelijking met insuline subcutaan. Na inhalatie van een dosis insuline begint het glucoseverlagende effect na ongeveer 30 minuten en dit effect houdt ongeveer 6 uur aan. Men dient inhalatie-insuline 10 minuten voor iedere maaltijd te inhaleren en daarnaast moet nog minimaal één keer subcutaan insuline te worden gespoten. In de onderzoeken bij diabetes type I-patiënten was inhalatie-insuline in combinatie met subcutane insuline gelijkwaardig aan een normaal subcutaan insulineregime in het verlagen van de HbA1c. Uit de onderzoeken met diabetes type II-patiënten was inhalatie-insuline beter werkzaam dan orale antidiabetica en gelijkwaardig aan subcutane insuline wat betreft het verlagen van het HbA1c. Inhalatie-insuline is gecontraïndiceerd bij patiënten met een chronische longziekte en bij mensen die roken of minder dan zes maanden geleden zijn gestopt met roken. De belangrijkste bijwerkingen zijn hypoglykemie en hoesten. De grote stijging van insulineantilichamen als gevolg van het directe contact van insuline in de longen, lijkt voor alsnog geen invloed te hebben op de werking en eventueel ontstane bijwerkingen. De klinische relevantie van deze stijging is dan ook onduidelijk. De fabrikant heeft toegezegd langdurige post-marketing surveillancestudies uit te voeren om de veiligheid en effectiviteit van inhalatie-insuline bij chronisch gebruik te onderzoeken. Inhalatie-insuline is een revolutionaire aanvulling op het diabetesarsenaal, zeker voor degenen met een grote aversie tegen prikken. Helaas is volledige behandeling met inhalatie-insuline niet mogelijk. Er dient minimaal één keer op een dag gespoten te worden. Het is dus belangrijk dat men de twee manieren van toedienen goed beheerst. Daarnaast moet men voldoende inspiratiekracht hebben. Bovendien moeten de langetermijnresultaten uitwijzen wat de vorming van insulineantilichamen voor gevolgen heeft en of de longfunctie te lijden heeft onder het gebruik van inhalatie-insuline. Dus voorlopig moet inhalatie-insuline nog op de reservebank. Misschien kan het bij gebleken veiligheid van pas kan komen bij de diabetespatiënten die echt grote problemen hebben met veelvuldig prikken.
1 ;CVZ, Farmaceutisch Kompas 2006. 902-907.
2 ;Owens DR et al. Alternative routes of insulin delivery.
Diabetic Med 2003;20:886-898.
3 ;Exubera® Medication Guide, FDA version: 27-01-2006.
4 ;Odegard PS, Capocccia KL. Inhaled insulin: Exubera®.
Ann Pharmacother 2005;39:843-853.
5 ;Skyler JS et al. Use of inhaled insulin in a basal/bolus insulin regimen in type I diabetic subjects. Diabetes Care 2005;28:1630-1635.
6 ;Skyler JS et al. Efficacy of inhaled human insulin in type 1 diabetes mellitus: a randomised proof-of-concept study.
Lancet 2001;357:331-335.
7 ;Quattrin T et al. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera®) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 1 diabetes: results of a 6-month, randomized, comparative trial. Diabetes Care 2004;27:2622-2627.
8 ;Rosenstock J et al. Inhaled insulin improves glycemic control when substituted for or added to oral combination therapy in type 2 diabetes: a randomized, controlled trial.
Ann Intern Med 2005;143:549-558.
9 ;DeFronzo RA et al. Efficacy of inhaled insulin in patients with type 2 diabetes not controlled with diet and exercise.
Diabetes Care 2005;28:1922-1928.
10 ;Hollander PA et al. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera®) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 2 diabetes: results of a 6-month, randomized, comparative trial. Diabetes Care 2004;27:2356-2362.
11 ;Heise T et al. The effect of insulin antibodies on the metabolic action of inhaled and subcutaneous insulin.
Diabetes Care 2005;28:2161-2169.
12 ;Fineberg SE et al. Antibody response to inhaled insulin in patients with type 1 or type 2 diabetes. An analylsis of initial phase II and III inhaled insulin (Exubera®) trials and a two-year extension trial.
J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3287-3294.