Hormoontherapie van klachten in het climacterium en de postmenopauze
de NVOG-richtlijn besproken
M.M.M. de Vooght en E.M. Dettmers,, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
De menopauze gaat vaak gepaard met typische overgangssymptomen zoals onregelmatige menstruatie, opvliegers en urogenitale atrofie. Indien deze klachten interfereren met de kwaliteit van leven van de vrouw, kan hormoontherapie aangewezen zijn. Behandeling met hormonen is bewezen effectief ter verlichting van de typische overgangssymptomen, maar gaat echter ook gepaard met een verhoogd risico op onder andere veneuze trombo-embolieën, atherosclerose
Pharma Selecta 2006 (juli) nr 14
Abstract
The menopause is often accompanied by characteristic symp-toms such as irregular menstruation, hot flashes, and urogenital atrophy. Hormone therapy may be indicated if these symp-toms adversely affect a woman's quality of life. While hormone therapy has proven effective against these menopausal symp-toms, it is also accompanied by an increased risk of venous thromboembolism, atherosclerosis, and mammary and ovar-ian cancer. The Hormoontherapie van klachten in het climacterium en de postmenopauze (Hormone therapy for meno-pausal and post-menopausal symptoms) guideline recently produced by the Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (Dutch Association for Obstetrics and Gynae-cology) is discussed in this article. The advantages and disadvantages of hormone therapy are reviewed and treatment rec-ommendations are given. Pharm Sel 2006;22:81-83.
De menopauze is de laatste bloeding uit het endometrium als gevolg van een natuurlijke, endogene, hormonale invloed van het ovarium. Door het ophouden van de follikelrijping, daalt de estradiolproductie en wordt het endometriumslijmvlies atrofisch. Na de menopauze wordt het grootste deel van het oestrogeen in de circulatie gevormd door perifere aromatisering van androsteendion afkomstig uit het ovarium en de bijnier. Omdat de mate van perifere omzetting in verband staat met de hoeveelheid vetweefsel, hebben adipeuze vrouwen een kleinere kans op snelle oestrogeenafname in de postmenopauze, met als gevolg minder overgangsklachten. Uiteindelijk blijft de menstruatie geheel uit. Omdat het uitblijven van de menstruatie niet te voorspellen is, is de natuurlijke menopauze slechts retrospectief vast te stellen na een amenorroe van 12 maanden. De mediane menopauzeleeftijd in Nederland is 51 jaar.[1] Typische overgangssymptomen zijn verschijnselen die zich voordoen bij de meeste vrouwen in de peri-menopauze en die toegeschreven kunnen worden aan de hormonale veranderingen die in deze leeftijdsfase optreden, zoals menstruatiecyclusstoornissen, vasomotore klachten (opvliegers, transpiratieaanvallen) en symptomen van urogenitale atrofie. De vasomotore klachten variëren in frequentie en ernst en houden gemiddeld vijf jaar aan. Daarnaast zijn er atypische symptomen (moeheid, prikkelbaarheid, depressieve stemmingsveranderingen, spier- en gewrichtsklachten), die mogelijk samenhangen met de peri-menopauze, maar waarbij de relatie met afname van de oestrogeenspiegels allerminst zeker is.
Langdurig verminderde oestrogeenproductie na de menopauze wordt in verband gebracht met een toename van enkele chronische aandoeningen. Rond de menopauze treedt relatief meer botresorptie op, waardoor osteoporose kan ontstaan. Vooral het risico op wervel-, heup- en polsfracturen stijgt. Ook het risico op atherosclerotische vaataandoeningen neemt toe, wat resulteert in een hogere mortaliteit ten gevolge van coronaire hartziekten. De invloed van de menopauze op cognitieve stoornissen en dementie is vooralsnog onduidelijk.[1]
Overgangsklachten kunnen behandeld worden met hor-moontherapie (HT). Echter, begin augustus 2003 trokken de resultaten uit de Million Women Study wereldwijd de aandacht, vanwege het aangetoond verhoogd risico van HT op het ontstaan van borstkanker. Een jaar eerder werd de Women's Health Initiative Trial al vervroegd stopgezet om dezelfde reden. Sindsdien is de toepassing van hormoon-therapie door vrouwen in de overgang in Nederland gehalveerd.[2] Door het bekend worden van deze nieuwe gegevens ontstond de behoefte aan een nieuwe richtlijn. De Neder-landse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) heeft in september 2005 de richtlijn Hormoontherapie van klachten in het climacterium en de postmenopauze opgesteld. Deze richtlijn heeft als doel de begeleiding en behandeling van vrouwen met climacteriële of postmenopauzale klachten te optimaliseren en daarmee de kwaliteit van leven te verbeteren.[1] In dit artikel zal worden ingegaan op de richtlijn, waarbij in het bijzonder voor- en nadelen van hor-moontherapie (HT) - de term hormoonsuppletietherapie wordt in de richtlijn niet meer gebruikt - aan bod komen. In de richtlijn wordt tevens de diagnostiek, endocrinologie en chronische aandoeningen die gepaard gaan met de menopauze besproken, echter deze worden in dit artikel buiten beschouwing gelaten.
Voor de farmacotherapeutische behandeling van climacterische klachten zijn verschillende mogelijkheden.
Oestrogenen
Behandeling met oestrogenen is bewezen effectief ter verlichting van vasomotore en urogenitale klachten. Ver-min-dering van atypische klachten is mogelijk, vooral indien vasomotore klachten aanwezig zijn. De gemiddelde afname van het aantal opvliegers in vergelijking met placebo is 75% (95%BI: 64,3-82,3). Tevens vermindert de ernst van de symptomen significant in vergelijking met placebo (OR 0,13; 95%BI: 0,07-0,23). Oestrogeentherapie kan leiden tot afname van het aantal recidiverende urineweginfecties (OR 2,51; 95%BI: 1,48-4,25) en mictieklachten, waarbij vaginale toediening effectiever is dan orale. Zowel systemische als vaginale toediening van oestrogeen hebben een positief effect op klachten ten gevolge van vaginale atrofie, waarbij lokale toediening de voorkeur heeft vanwege het ontbreken van systemische effecten. Onderzoek naar het effect van oestrogeentherapie op het skelet van postmenopauzale vrouwen toont aan dat tijdens het gebruik van oestrogenen de botresorptie wordt geremd. Hormoontherapie geeft een vermindering van het totaal aantal fracturen, het aantal heup-, wervel- en polsfracturen bij postmenopauzale vrouwen.[1] Er zijn echter aanwijzingen dat de bereikte fractuur-reductie na het staken van de behandeling weer verloren gaat.[3]
Bijwerkingen van hormoonbehandeling zijn onder andere gevoelige borsten, vochtretentie, opgeblazen gevoel, hoofdpijn, misselijkheid en vaginaal bloedverlies. Doorbraakbloedingen zijn een bekende bijwerking bij continue gecombineerde oestrogeen-progestageenbehandeling (ccHT). Daarnaast verhoogt hormoonbehandeling de kans op de volgende bijwerkingen:
- verdubbeling van het risico op veneuze trombo-embolieën, resulterend in 1,5 tot 18 extra gevallen per 10.000 gebruiksters per jaar. De embolieën treden meestal op binnen één jaar na aanvang van de therapie en is met name bewezen voor orale toediening. Het is aannemelijk dat het risico op veneuze trombo-embolieën niet toeneemt met transdermale oestrogeentoediening.[1]
- toename van het risico op invasief mammacarcinoom na vijf jaar of langer gebruik van ccHT (hazard ratio 1,24; 95%BI: 1,01-1,54), resulterend in vier extra gevallen per1000 gebruiksters. Het extra risico is vijf jaar na staken van de therapie weer verdwenen. Een verhoogde mortaliteit ten gevolge van mammacarcinoom werd niet aangetoond.1 Toename van het risico op borstkanker is niet aangetoond voor monotherapie met geconjugeerde oestrogenen gedurende zeven jaar bij postmenopauzale vrouwen zonder baarmoeder.[4]
- het risico op coronaire en cerebrale vaatziekte tijdens orale ccHT bij postmenopauzale vrouwen ouder dan zestig jaar is verhoogd (zes extra gevallen van coronaire hartziekte en acht extra gevallen van CVA per 10.000 HT-gebruiksters).
- verdubbeling van de mortaliteit ten gevolge van ovariumcarcinoom bij oestrogeenbehandeling gedurende tien jaar of langer, resulterend in 3,8 extra gevallen per 10.000 gebruiksters per jaar.[1]
- een verhoogd risico op endometriumcarcinoom is al aangetoond na oestrogeen-monotherapie gedurende zes maanden (OR 5,4; 95%BI: 1,4-20,9). Het risico neemt sterk toe bij langer gebruik.[5]
Het oestrogeen dient continu gebruikt te worden. Men zal moeten streven naar een zo laag mogelijke effectieve dosis, vanwege bovengenoemde bijwerkingen. De keuze tussen orale, transdermale, intranasale, subcutane, intramusculaire en vaginale toediening is afhankelijk van de gewenste toedieningsfrequentie, eventuele overgevoeligheden, persoonlijke voorkeur van de vrouw en de kosten. Hierbij dient opgemerkt te worden dat met transdermale toediening het risico op veneuze trombo-embolie mogelijk wordt vermeden en de vaginale toediening enkel beschikbaar is voor de lokale behandeling van urogenitale klachten.[6]
Progestagenen
Progesteron bezit het vermogen een onder invloed van oestrogenen tot ontwikkeling gebracht endometrium in de secretiefase te brengen. Indien een intacte uterus aanwezig is, dient men bij gebruik voor langere periode (meerdere maanden) progestageen aan de oestrogeentherapie toe te voegen, ter voorkoming van endometriumhyperplasie. De toevoeging van progestagenen kan sequentieel (tenminste 10 dagen, bij voorkeur 12 tot 14 dagen) of continu. Een nadeel van de sequentiële toediening kan het optreden van een cyclische onttrekkingsbloeding zijn. De continue combinatie leidt bij een groot percentage vrouwen tot onregelmatig bloedverlies, vooral gedurende de eerste 3 tot 6 maanden na aanvang van de therapie. Toediening van het progestageen eenmaal per 3 maanden wordt afgeraden, gezien het grotere risico op endometriumhyperplasie dan bij maandelijkse toediening. Bij vaginale toediening van het oestrogeen is gelijktijdige toediening van een progestageen niet nodig.[1]
Tibolon
Tibolon is een synthetisch steroïd met progestagene, zwak oestrogene en androgene eigenschappen en gedraagt zich daarom in sommige opzichten als conventionele ccHT. Tibolon vermindert vasomotore klachten en voorkomt botresorptie. In tegenstelling tot conventionele HT verhoogt -tibolon de borstdensiteit niet. Dit is een voordeel omdat hoge borstdensiteit borsttumoren op een screeningsmammogram kan maskeren, waardoor de tumor mogelijk later wordt ontdekt. Nadeel is echter het verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,79; 95%BI: 1,43-2,25).[1]
Raloxifene
Raloxifene is een selectieve modulator van de oestrogeen-receptor (SERM). Het heeft een oestrogene werking op het bot, met vermindering van vertebrale fracturen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose als gevolg. Het middel heeft tevens een anti-oestrogene werking op mammaweefsel en endometrium, leidend tot vermindering van het ontstaan van mammacarcinoom en uitblijven van het verhoogd risico op endometriumcarcinoom. Raloxifen vermindert -vasomotore en vaginale klachten echter niet en geeft een toename van het risico op veneuze trombose.[1]
Plantaardige middelen
Isoflavonen zijn zwak oestrogeen werkzaam. Van slechts enkele preparaten is aangetoond dat zij opvliegers kunnen verminderen, maar op basis van de gegevens lijkt het vooralsnog om een placebo-effect te gaan.[1]
Overige middelen
Indien er sprake is van een contra-indicatie voor HT of indien HT om een andere reden ongewenst wordt geacht, zou clonidine of een SSRI (fluoxetine, paroxetine of venlafaxine) een alternatief kunnen zijn. Het effect van deze middelen op het verminderen van opvliegers is kleiner dan bij gebruik van oestrogenen en (goed) onderzoek is schaars.[1 ;7]
Bekende contra-indicaties voor HT zijn: mammacarcinoom, oestrogeen-gevoelige tumor, vaginale bloeding met onbekende oorzaak, veneuze trombo-embolieën, leveraandoening, zwangerschap of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen.
In de NVOG-richtlijn wordt geadviseerd overgangsklachten alleen medicamenteus te behandelen indien deze interfereren met de kwaliteit van leven van de vrouw. In deze gevallen zijn oestrogenen, gezien hun effectiviteit, de middelen van eerste keus. Indien besloten wordt tot medicamenteuze behandeling, dient gestart te worden in een zo laag mogelijke, effectieve, continue dosering. Bijwerkingen van ccHT zijn gevoelige borsten, vochtretentie, opgeblazen gevoel, hoofdpijn, misselijkheid en vaginaal bloedverlies, en gaat ook gepaard met een verhoogd risico op onder andere veneuze trombo-embolieën, atherosclerose, mamma- en ovariumcarcinoom. In tegenstelling tot de NVOG-richtlijn wordt hormoontherapie in de NHG-standaard en in een overzichtsartikel van het Geneesmiddelenbulletin meer afgeraden.8 9 Hormoontherapie wordt alleen geadviseerd gedurende een zeer korte periode (maximaal zes maanden), bij ernstige en uiterst hinderlijke klachten.
De richtlijnen adviseren, bij aanwezigheid van een intacte uterus, het oestrogeen te combineren met een progestageen in adequate dosering, gedurende minimaal 12 dagen per cyclus van 28 dagen of maand. Volgens de NVOG-richtlijn kan de toedieningsroute primair worden bepaald door de vrouw zelf. Bij vrouwen met veneuze trombose of ernstige leverfunctiestoornissen, verdient niet-orale toediening te voorkeur. Vrouwen die nog een menstruele cyclus hebben, kunnen - eventueel continu - behandeld worden met een laag-gedoseerde anticonceptiepil.[1]
Voor de preventie van osteoporose is HT bewezen effectief, echter er zijn aanwijzigen dat het effect verloren gaat na staken van de behandeling. Therapie met een bisfosfonaat of raloxifene heeft in dit geval de voorkeur.[1]
1 ;Hormoontherapie van klachten in het climacterium en de postmenopauze. Nederlandse vereniging voor obstetrie en gynaecologie. Richtlijn 69. September 2005.
2 ;SFK. Gebruik overgangshormonen gehalveerd.
Pharm Weekbl 2004;25:859.
3 ;Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO.
Osteoporose, tweede herziene richtlijn. 2002.
4 ;Marcia L et al. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006;295:1647-1657.
5 ;Lethaby A et al. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding.
Cochrane Database Syst Rev. 2004;3:CD000402.
6 ;Scarabin PY et al. Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet 2003;362:428-432.
7 ;Heidi D et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes. JAMA 2006;295:2057-2071.
8 ;NHG-standaard. De overgang. 2001.
9 ;Helmerhorst FM, Bijl D. Behandeling van overgangsklachten.
GeBu 2002;36:109-115.