K.H. van Rooijen-Schuurman en S.F. Idzinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Het prostaatcarcinoom is een veelvoorkomende maligniteit welke vaak op latere leeftijd ontstaat. Hormonale therapie, in de vorm van GnRH-agonisten, is een veel toegepaste methode om de progressie te remmen. Een nadeel van GnRH-agonisten is een stijging van de androgeenspiegel aan het begin van de behandeling. Degarelix (Firmagon®) is een GnRH--antagonist waarbij deze initiële stijging uitblijft. Direct vergelijkend onderzoek tussen degarelix en de GnRH-agonist leuprolide toont geen verschil in prostaatspecifiek antigeen (PSA) suppressie na één jaar behandeling. Evenmin is de kans op het opnieuw stijgen van het PSA met degarelix kleiner dan bij leuprolide. Onderzoeken op harde eindpunten, zoals overleving en progressievrije overleving, ontbreken. Hierdoor is er op dit moment geen toegevoegde waarde voor degarelix bij de behandeling van prostaatcarcinoom.
Abstract
Prostate carcinoma is a common malignancy that often develops in older men. Hormone therapy, in the form of GnRH agonists, is often used to slow disease progression. However, a disadvantage of GnRH agonists is an initial increase in androgen levels at the start of treatment. This initial increase is not seen with degarelix (Firmagon®), a GnRH antagonist. Head-to-head comparison of degarelix and the GnRH agonist leuprolide showed no difference in the suppression of prostate-specific antigen (PSA) after one year or in the risk of a subsequent increase in PSA levels. As there have been no studies with hard endpoints, such as survival and progression-free survival, for the moment degarelix would appear not to be of additional benefit in the treatment of prostate carcinoma.
Pharm Sel 2010;26:80-83.
Inleiding
Prostaatcarcinoom is in Nederland de vijfde meest voorkomende en bij mannen boven de 45 jaar de meest voorkomende vorm van kanker. Jaarlijks krijgen in ons land ongeveer negenduizend mannen de diagnose prostaatkanker en overlijden er ruim tweeduizend aan deze aandoening.1 Prostaatcarcinoom is een ouderdomsziekte: de incidentie neemt toe met het klimmen der jaren. De belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van prostaatkanker zijn leeftijd, etniciteit en genetische factoren. Het is vooral op latere leeftijd een langzaam progressieve aandoening en wordt vaak bij toeval gediagnosticeerd zonder dat er symptomen bestaan. Doordat de aandoening vaak later ontstaat en langzame progressie kent, kan deze vele jaren asymptomatisch zijn en heeft - in vergelijking met andere solide tumoren - een relatief lage mortaliteit. Daarom is het starten van een behandeling niet altijd vanzelfsprekend. Een klein percentage van de prostaatcarcinomen heeft een meer agressief karakter en leidt tot snelle lokale ingroei en metastasering. Deze subgroep van carcinomen komt relatief vaak bij jonge patiënten voor. Vooral op latere leeftijd, bij comorbiditeit of het bestaan van een korte levensverwachting, is behandeling vaak omstreden en wordt een 'oplettend afwachtend' beleid geadviseerd.2 Behandeling kan plaatsvinden in de vorm van chirurgie, radiotherapie, hormonale therapie en/of chemotherapie. Bij vergevorderde ziekte of als aanvulling op een resectie kan hormonale therapie toegepast worden. Deze therapie heeft over het algemeen weinig bijwerkingen en kan zorgen voor enkele jaren onderdrukking van de ziekte.2 3
De hormonale therapie is gebaseerd op remming van de androgeenspiegel - androgenen stimuleren immers de groei van prostaatkankercellen. De therapie kan zowel chirurgisch zijn (verwijdering testes) als worden uitgevoerd met behulp van medicatie zoals antiandrogenen (bijvoorbeeld bicalutamide, dutasteride en finasteride) of GnRH-agonisten (bijvoorbeeld gosereline en leuprolide). GnRH (gonadotrophin releasing hormone) agonisten verhogen de luteïniserend hormoon (LH)- en follikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels. hetgeen aanvankelijk resulteert in een stijging van de androgeenspiegel. Bij chronisch gebruik raakt de hypofyse echter gedesensibiliseerd waardoor de LH- en FSH-spiegels dalen en tenslotte ook de androgeenspiegel daalt. De werking van genoemde therapieën treedt echter verlaat in. Bovendien hebben GnRH-agonisten bijwerkingen zoals het oplaaien van de kankersymptomen in de eerste twee weken van de behandeling. Een andere behandelmethode is het gebruik van GnRH-antagonisten. Deze binden reversibel aan GnRH-receptoren in de hypofyse, waar ze - door blokkade van de receptoren - de secretie van LH en FSH verlagen. Dit resulteert in een snelle verlaging van de androgeenconcentratie.
Degarelix (Firmagon®) is zo'n gonadotrophin releasing hormone antagonist, geïndiceerd voor de behandeling van volwassen mannelijke patiënten met hormoonafhankelijke prostaatkanker in een vergevorderd stadium. In 2003 werd de GnRH-antagonist abarelix (Plenaxis®) reeds op de markt gebracht. Abarelix is in 2005 in de Verenigde Staten van de markt gehaald vanwege economische redenen. In Duitsland is het middel wel verkrijgbaar. Bij abarelix zijn ernstige bijwerkingen, zoals systemische allergische reacties door stimulatie van histamineafgifte gemeld. Door de andere structuur van degarelix - minder methylgroepen - wordt deze bijwerking bij degarelix niet of minder verwacht.3 4 5
Farmacologie
Dynamiek
Degarelix is een selectieve GnRH-antagonist die zich competitief en reversibel aan de GnRH-receptoren in de hypofyse bindt. Dit veroorzaakt een snelle afname van de gonadotrofines (LH en FSH), waardoor de testosteronafscheiding door de teelballen afneemt.6
Kinetiek
De werking van degarelix treedt snel in. De maximale plasmaconcentratie wordt na gemiddeld 40 uur bereikt. De biologische beschikbaarheid laat een bifasisch afgiftepatroon zien. In het begin is er sprake van een snelle, daarna van een langzame afgifte vanuit het depot dat gevormd is na subcutane injectie. De plasma-eiwitbinding is circa 90%. Het verdelingsvolume is 1 l/kg lichaamsgewicht. Van de toegediende dosis ondergaat 70 tot 80% afbraak door peptiden bij passage van de lever en de galwegen. Het wordt vervolgens uitgescheiden met de feces; 20 tot 30% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden met de urine. De eliminatie verloopt bifasisch met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 43 dagen voor de aanvangsdosis en 28 dagen voor de onderhoudsdosis. Bij een hogere dosis nemen de Cmax en de biologische beschikbaarheid af en de halfwaardetijd toe.6
Klinische studies
Er zijn tot nu toe geen studies gepubliceerd waarbij het effect van degarelix wordt onderzocht op harde eindpunten, zoals overleving en progressievrije overleving. Wel is er een open label multicenterstudie uitgevoerd die de veiligheid op lange termijn en verdraagbaarheid van degarelix gedurende het gebruik van 60 maanden heeft onderzocht. Deze studie is in november 2009 afgerond, maar hiervan zijn tot nu toe geen resultaten gepubliceerd.7
In een gerandomiseerde open label studie (n=610) is de effectiviteit en tolerantie van twee verschillende doseringen degarelix (80 mg eenmaal per maand, n=207, en 160 mg eenmaal per maand, n=202, beide na startdosis van 240 mg subcutaan) direct vergeleken met leuprolide (7,5 mg eenmaal per maand subcutaan, n=201) in mannen met hormoongevoelig prostaatcarcinoom in een adjuvante of palliatieve setting. De studie werd gefinancierd en mede uitgevoerd door de fabrikant. Het betrof een non-inferiority studie, waarbij non-inferiority werd gedefinieerd als een verschil in effectiviteit tussen de degarelixgroepen en de leuprolidegroep van kleiner dan 10%. Het primaire eindpunt was een cumulatieve waarschijnlijkheid van suppressie van het testosterongehalte tot onder 0,5 ng/ml. Het testosterongehalte werd maandelijks gemeten. De loopduur van de studie was een jaar. Eerdere hormonale therapie in een adjuvante setting moest meer dan zes maanden gestopt zijn. De gemiddelde leeftijd in de degarelixgroepen was 72 en in de leuprolidegroep 74 jaar. Het stadium van prostaatcarcinoom en andere patiëntkarakteristieken bij aanvang van het onderzoek waren in beide groepen ongeveer gelijk. De waarschijnlijkheid van cumulatieve suppressie was volgens de intention to treat analyse 97,2% (95% CI 93,5 - 98,8) en 98,3% (95% CI 94,8 - 99,4) bij respectievelijk 80 mg en 160 mg degarelix en 96,4% (95% CI 92,5 - 98,2) bij leuprolide. Aangezien de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval meer dan 90% was, werd degarelix als niet-inferieur beschouwd. Het testosterongehalte op dag 3 liet een verwachte afname zien. De mediane testosteronconcentratie was respectievelijk 0,24 en 0,26 ng/ml in de degarelixgroepen versus 6,3 ng/ml in de leuprolidegroep, bij een gemiddelde baseline testosteronspiegel van 3,93 ng/ml, hetgeen het flare-up effect illustreert.8
In een later gepubliceerd artikel gebaseerd op dezelfde studie werd het prostaatspecifiek antigeen (PSA) verloop in de leuprolide- en degarelix 240/80-groep vergeleken door middel van exploratieve subgroepanalyses. Degarelix 80 mg eenmaal per maand gaf een significant lagere kans (p=0,05) op progressie gemeten aan de hand van het PSA ten opzichte van leuprolide 7,5 mg eenmaal per maand. De waarschijnlijkheid om de studie af te ronden zonder dat het PSA-gehalte opnieuw was gestegen (PSA recurrence) op dag 364 was respectievelijk 91,1% (95% CI 85,9 - 94,5) versus 85,95% (95% CI 79,9 - 0,2). Na correctie voor baseline gegevens, waaronder PSA, werd een hazard ratio verkregen van 0,664 (95% CI 0,385 - 1,146), hetgeen waarschijnlijk niet significant is.9
Bijwerkingen
De bijwerkingen gezien bij degarelix, zijn te wijten aan de verwachte fysiologische effecten van testosterononderdrukking, zoals opvliegers (>10%) en gewichtstoename (1 - 10%). Deze bijwerkingen zijn vergelijkbaar met de GnRH-agonisten. Ook worden vaak (>10%) reacties op de plaats van injectie gezien.6
Interacties
Er is geen onderzoek verricht naar interacties. Omdat androgeendeprivatietherapie het QTc-interval kan verlengen, dient gelijktijdig gebruik van degarelix en geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QTc-interval verlengen of geneesmiddelen die torsades des pointes kunnen induceren, zorgvuldig afgewogen te worden.6
Contra-indicaties
Afgezien van overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen, zijn geen absolute contra-indicaties bekend. Voorzichtigheid is wel geboden ten aanzien van een mogelijke verlenging van het QTc-interval. Bij degarelix is ook een lichte toename van levertransaminasen geconstateerd. Er is geen ervaring met toepassing bij patiënten met leverfunctiestoornissen evenals bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen. Bij langdurig gebruik is een vermindering van glucosetolerantie te verwachten, als ook een afname in de botdichtheid.6
Handelspreparaat, dosering en prijs
Degarelix is door Ferring Pharmaceuticals op de markt gebracht onder de naam Firmagon® in de vorm van poeder en oplosmiddel voor injectie.
De aanvangsdosis is 240 mg, toe te dienen door middel van twee subcutane injecties van elk 120 mg. De onderhoudsdosis van 80 mg wordt maandelijks toegediend door middel van één subcutane injectie.6
Voorlichting aan de patiënt
Het geneesmiddel wordt door een arts of verpleegkundige geïnjecteerd, uitsluitend onder de huid; het mag niet in een bloedvat worden gespoten. Injecties dienen niet te worden toegediend op plaatsen waar de patiënt aan druk wordt blootgesteld, zoals dicht bij riem of tailleband, of vlakbij de ribben.6
Conclusie en plaatsbepaling
Tot op heden vormen GnRH-agonisten de meest toegepaste en geadviseerde vorm van hormonale therapie bij hormoongevoelig prostaatcarcinoom. Door het reeds langdurig en veelvuldig toepassen van deze therapie, is hier veel ervaring mee opgedaan. Een nadeel van deze therapie is het flare-up effect, hetgeen zich voordoet bij start van de behandeling. Anti-androgenen kunnen dit effect verminderen. De GnRH-antagonist degarelix heeft geen flare-up effect, hetgeen zich uit in een significant lagere testosteronspiegel gedurende de eerste twee weken. Verder lijkt degarelix 240/80 aan de hand van één studie de testosteronspiegel gedurende één jaar evengoed te verlagen als GnRH-agonisten. Er zijn echter geen data voorhanden met betrekking tot het effect op harde eindpunten, zoals overleving, progressievrije overleving of kwaliteit van leven. Hierdoor is het onduidelijk hoe relevant het snelle dalen van de testosteronspiegel is voor overleving. Dezelfde studie laat echter wel een significant lagere kans zien op PSA recurrence vergeleken met een GnRH-agonist. Na correctie voor baselinegegevens lijkt dit effect echter niet statistisch significant te zijn. Het PSA is biochemisch de beste parameter om progressie vast te stellen en wordt hiervoor routinematig in de praktijk gebruikt. Een grote tekortkoming van deze studie is het open-label karakter, wat kan leiden tot verschillende vormen van bias, alsmede het relatief geringe aantal patiënten.
Op dit moment lijkt het structureel voorschrijven van degarelix niet rationeel. Het flare-up effect bij GnRH-agonisten kan goed bestreden worden met androgeenantagonisten en een verminderde progressie, gemeten aan de algemeen geaccepteerde tumormarker PSA, is maar eenmaal beschreven. Er zijn meer onderzoeken nodig om het effect op progressie te onderschrijven en om langetermijngegevens te leveren.
Literatuur
2 Richtlijn diagnostiek en behandeling prostaatcarcinoom, Nederlandse vereniging voor urologie, 2007.
3 Dawson. Overview of treatment for advanced prostate cancer. Up to date. www.utdol.com
4 Abarelix for injectable suspension: prescribing information. Praecis Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA (2004).
5 Steinberg M. Degarelix: A Gonadotropin-relasing hormone antagonist for the management of prostate cancer. Clin Ther 2009;31:2312-2331.
6 European Medicines Agency (EMEA). Summary of product characteristics. Degarelix.
7 www.ClinicalTrials.gov. An extension Study Investigating the Long-Term Safety and Tolerability of Degarelix One-Month Depots in Patients With Prostate Cancer, NCT00117286.
8 Klotz L, Baccon-Gibod L et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008;102(11):1531-1538.
9 Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L et al. Additional analysis of the secondary end point of biochemical recurrence rate in a phase 3 trial (CS21) comparing Degarelix 80 mg versus Leuprolide in prostate cancer patients segmented by baseline characteristics. Eur Urol 2010;57:836-842.