Samenvatting
In dit artikel wordt de huidige plaats van geneesmiddelen beschreven die in 2007 door Pharma Selecta zijn beoordeeld. Destijds was een exacte plaatsbepaling van de geneesmiddelen vaak nog niet mogelijk. Langetermijngegevens ontbraken vaak of het middel nog niet was vergeleken met de bestaande therapeutische mogelijkheden. Door terug te blikken kunnen we nagaan of onze mening van toen standhoudt of dat we deze moeten herzien.
S.R. Blaauw, H.T. Ensing, F. Harkes-Idzinga, I. Drossaart, M. Geleedst-De Vooght en K. Beld, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2011 (december) nr 18
Abstract
This article reviews the current status of drugs described in Pharma Selecta in 2007. At that time, it was often not possible to determin e the exact position of these agents, long-term data were often not available, or the drugs had not yet been compared with existing treatments. We can now establish whether our opinion about these drugs was justified or whether it should be revised.
Pharm Sel 2011;27:107-111.
Inleiding
Het nieuwe jaar nadert met rasse schreden. De openbare farmacie in Nederland staat aan de vooravond van - alweer - ingrijpende veranderingen. De positie van de apotheker in de eerste lijn wordt door allerlei, in sneltreinvaart geschreven, witboeken en richtlijnen steeds duidelijker. Prestatiebeschrijvingen spelen een belangrijke rol bij de gesprekken met de zorgverzekeraars, want daar moet onze bekostiging vandaan komen in 2012, 2013, of 20... Ondertussen is in de apotheek hard gewerkt aan implementatie van de eerder genoemde richtlijnen en prestatiebeschrijvingen. Als altijd worden de klanten vriendelijk te woord gestaan. Onze medewerkers leggen geduldig uit dat de zorgverzekeraars wederom een machtiging hebben bedacht - dit keer voor verbandmiddelen.
Vanouds is de eindejaarsperiode tijd voor bezinning en achterom kijken. Daarom geven ook wij u traditiegetrouw een terugblik op de introducties van vijf jaar geleden. Het helpt u te ontspannen bij kerstkrans en oliebol en uw gedachten verzetten, weg van de apotheek en openbare farmacie. En heel misschien moet u zelfs wel even gniffelen.
De nieuwe introducties zijn ingedeeld in vijf categorieën, te weten:
- De prullenbak: deze staat er voor de middelen die ofwel de introductie in Nederland niet eens bereikt hebben, dan wel na korte tijd van de markt zijn gehaald.
- De reservebank: bestemd voor de innovaties, waarvan nog steeds niet veel meer bekend is dan bij het in omloop brengen, maar die om de een of andere reden nog niet afgeschoten zijn.
- De grauwe middenmoot: dit is de categorie middelen waar kraak noch smaak aan zit, de me-too's die noch beter, noch slechter scoren dan hun soortgenoten.
- De voorhoede bevat geneesmiddelen die beduidend beter presteren dan hun vergelijkbare broertjes en zusjes.
- De blockbusters: deze categorie is voorbehouden aan de toppers, de crème de la crème van de introducties, de nieuwe kroonjuwelen van de farmaceutische industrie, die naast een vaste plaats in richtlijnen, ook nog eens een geweldige omzet hebben.
De prullenbak
Ranibizumab (Lucentis®)
Twee jaar geleden schreven we op deze plek reeds over de strijd die gevoerd werd tussen ranibizumab (Lucentis®) en haar vele malen goedkopere zusje bevacizumab (Avastin®). Ranibizumab is de enig geregistreerde VEGF-A-inhibitor voor intraoculaire toediening en behandeling van leeftijdsgebonden macula-degeneratie (LMD). Oogartsen hebben echter ook de mogelijkheid om bevacizumab off-label toe te dienen. Vanwege de zeer hoge prijs per intravitreale injectie ontstond commotie over het voorschrijven van ranibizumab. In sommige ziekenhuizen mocht het middel wel worden voorgeschreven, in andere weer niet. De onwenselijkheid van deze situatie leidde in die tijd zelfs tot kamervragen. Direct vergelijkend onderzoek werd toegejuicht en was bovendien nodig om deze discussie te kunnen beëindigen. Deze studies zijn inmiddels in uitvoering en de eerste resultaten worden langzamerhand gepubliceerd. Direct vergelijkend onderzoek tussen bevacizumab en ranibizumab levert na een jaar al een aardig aantal conclusies op. Zo hebben beide middelen equivalente effecten op de visuele scherpte - mits toegediend volgens hetzelfde schema. Ook is er gekeken of het doseerregime van ranibizumab van invloed is op het zicht. Na één jaar blijkt er geen verschil tussen maandelijkse toediening en maandelijkse evaluatie met zo nodig een toediening. Over de verschillen in het optreden van ernstige bijwerkingen kunnen zonder verder onderzoek nog geen uitspraken worden gedaan.1 2
Nu deze onderzoeken worden uitgevoerd, dan wel uitgevoerd zijn, zal steeds duidelijker worden dat de plaats voor ranibizumab nog beperkter wordt.
De reservebank
Aliskiren (Rasilez®)
In april 2007 zag Pharma Selecta voor de renineremmer aliskiren nog geen plaats in de behandeling van essentiële hypertensie. Deze bloeddrukverlager was toen nog niet geregistreerd in Europa. Inmiddels heeft de EMA verschillende preparaten met aliskiren geregistreerd, waaronder combinaties van aliskiren met amlodipine of met hydrochloor-thiazide.3 In 2008 kwam aliskiren beschikbaar voor de Nederlandse markt. In 2010 bleek het aantal verstrekte DDD's in één jaar tijd te zijn verdubbeld tot 1,2 miljoen. Daarnaast leverden apotheken vorig jaar bijna een half miljoen DDD's van de combinatie aliskiren met hydrochloorthiazide.4
In een meta-analyse van de Cochrane Library wordt geconcludeerd dat aliskiren ten opzichte van placebo een groter bloeddrukverlagend effect heeft. Dit effect is dosisafhankelijk en is volgens de auteurs vergelijkbaar met dat van ACE-remmers en AT1-antagonisten.5
Momenteel zijn verschillende onderzoeken gaande naar het de invloed van aliskiren en/of combinaties van aliskiren met andere RAAS-remmers op harde eindpunten bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren zoals diabetes mellitus type 2 en hypertensie.6 7 8 Ook wordt het verband onderzocht dat aliskiren heeft op overlijden door cardiovasculaire oorzaken of heropname in het ziekenhuis wegens hartfalen bij patiënten met acuut hartfalen. In een door de fabrikant gesponsorde studie onder obese patiënten (BMI >25 kg/m2) met hypertensie werd gevonden dat aliskiren niet inferieur is aan losartan in het verminderen van linkerventrikelhypertrofie, een maat voor eindorgaanschade.9
Aliskiren krijgt van ons een plaats op de reservebank. Totdat de uitkomsten van studies naar het resultaat op harde eindpunten bekend zijn, lijkt aliskiren geen meerwaarde te hebben ten opzichte van ACE-remmers en AT1-antagonisten.
Varicellazostervaccin (Zostavax®)
In 2006 werd Zostavax® geïndiceerd voor preventie van herpes zoster en behandeling van postherpetische neuralgie voor mensen boven de zestig. In 2007 is de leeftijd waarbij het geneesmiddel geregistreerd is verlaagd naar vijftig jaar. Het lijkt echter niet de snelweg naar de voorschrijvers gevonden te hebben. Tot op heden ontbreken nog steeds langetermijnstudies waarin wordt aangetoond dat de ziektelast significant vermindert en dat het varicellazostervaccin bijdraagt aan een verbetering van de behandeling van herpeszosterinfectie. Ook is nog niet duidelijk of het vaccin kosteneffectief is. Omdat er op dit moment weinig behandelopties zijn is het een welkome aanvulling op het arsenaal van de voorschrijvers. Echter, vanwege het gebrek aan harde gegevens over de lange termijn plaatsen we het middel op de reservebank en beschouwen het als een met-rug-tegen-de-muur-middel. Hiermee is de status van vijf jaar geleden ongewijzigd gebleven.
Varicellazostervaccin (Provarivax®)
In datzelfde jaar werd ook een ander varicellazostervaccin, Provarivax®, geïntroduceerd. Dit vaccin is geïndiceerd voor iedereen ouder dan twaalf maanden. Na twee doses is de werkzaamheid van het vaccin in ieder geval voor tien jaar aangetoond. Echt interessant wordt het pas als de werkzaamheid een periode van meer dan vijftig jaar zou beslaan. Dan bereiken de patiënten de leeftijd waarna gordelroos en de daaraan verbonden postherpetische neuralgie frequenter voorkomen. Deze gegevens zouden een welkome aanvulling zijn op de reeds bekende data. Pharma Selecta begrijpt dat vijftigjaarsgegevens een utopie zijn. Daarom plaatsen we het middel op de reservebank. Het kan daar van af als blijkt dat het vaccin kosteneffectief is bij de preventie en behandeling van waterpokken bij de jeugd, in de preventie van herpes zoster of postherpetische neuralgie bij ouderen.
Deferasirox (Exjade®)
Deferasirox, een orale ijzerchelator, is geregistreerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies of wanneer deferoxamine gecontraïndiceerd of inadequaat is. Deferasirox bleek in direct vergelijkend onderzoek met deferoxamine even effectief bij de behandeling van ijzerstapeling bij bèta-thalassemiepatiënten en bij ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige transfusie. Omdat deferasirox oraal kan worden toegediend is de behandeling minder belastend dan een subcutane of intraveneuze behandeling met deferoxamine.
Bij het schrijven van het artikel eind 2006 waren nog maar weinig studies gepubliceerd, waardoor een afwachtende houding was aangenomen wat betreft de veiligheid en effectiviteit van het middel op langere termijn.10 Ruim een jaar na het verschijnen van het artikel kwam een melding vanuit het CHMP dat patiënten die worden behandeld met Exjade® gecontroleerd dienen te worden op leverfunctie, gastro-intestinale bloedingen en renale tubulopathie. Aanleiding waren meldingen van leverfalen, soms met fatale afloop, maag-darm ulceraties en bloedingen en renale tubulopathie (fanconisyndroom) uit postmarketing studies waarbij de rol van Exjade® niet kon worden uitgesloten.11 Door deze resultaten zal het middel pas van stal gehaald mogen worden indien geen adequate therapie met deferoxamine kan worden verkregen. Daarbij dienen de aangegeven klinische parameters nauwlettend te worden gecontroleerd. Een uitstekend middel voor de reservebank dus.
Gammahydroxyboterzuur (Xyrem®)
Vijf jaar geleden schreven we over gammahydroxyboterzuur. Als er gekeken wordt naar het indicatiegebied, kan geconcludeerd worden dat dit middel nooit een blockbuster kan worden in het legale circuit. Het is namelijk geïndiceerd voor volwassen patiënten die lijden aan narcolepsie in combinatie met kataplexie - een tamelijk zeldzame aandoening. Het is prijzig (AIP exclusief BTW is 391,63 euro per 180 ml) en heeft een patiëntonvriendelijk innameschema. De eerste gift dient vlak voor het slapengaan ingenomen te worden. De tweede gift moet ingenomen worden tijdens de nacht; namelijk ongeveer 2,5 tot 4 uur na de eerste gift. De gebruiker moet dus de wekker zetten.12 We plaatsen dit middel dan ook nog steeds op de reservebank. Goed dat het er is voor de zeldzame groep patiënten die er baat bij heeft. Over de eventuele blockbusterkansen in het illegale circuit doet Pharma Selecta geen uitspraak.
Phleum pratense (Grazax®)
Toen we schreven over dit middel noemden we het al een middel met een zeer beperkte plaats.13 Dit extract van Phleum pratense, in de vorm van een smelttablet, is geïndiceerd bij door graspollen geïnduceerde rhinitis en conjunctivitis bij volwassen patiënten met klinisch relevante klachten, waarbij de diagnose is gesteld op basis van een positieve uitslag van een huidpriktest en/of specifieke IgE-test op graspollen. Het middel is gebruiksvriendelijker dan de tot dan toe gebruikte desensibilisatiemiddelen. Of het werkzamer is, is nog onbekend. Wel zijn inmiddels gegevens over de langere termijn beschikbaar, zij het spaarzaam. De onderzoeken tonen aan dat na drie jaar gebruik van het Phleum pratense-smelttablet het positieve effect op rhinoconjunctivitus tenminste één jaar lang blijft behouden.14 Er zijn echter nog veel vragen. Te weinig grootschalig langetermijnonderzoek is beschikbaar om dit middel aan te prijzen. Hierdoor plaatsen we het middel op de reservebank.
De grauwe middenmoot
Bupropion (Wellbutrin® XR)
Bij de behandeling van een depressie kiest men een antidepressivum op basis van de ernst van de aandoening, comorbiditeit, bijwerkingen, de ervaring en de prijs. De werkzaamheid bij milde tot matige depressie, is van alle antidepressiva gelijk. Bij ernstige depressie gaat de voorkeur uit naar de tricyclische antidepressiva. Begin 2007 is de noradrenaline- en dopamineheropnameremmer bupropion onder de naam Wellbutrin® XR op de markt gebracht. Bupropion heeft bij depressie, wat betreft werkzaamheid, geen aangetoonde voordelen boven andere antidepressiva, ook niet bij therapieresistente patiënten. Bupropion zou als voordeel hebben dat er gedurende de eerste maanden van de behandeling minder seksuele disfunctie optreedt. Effecten op langere termijn zijn echter niet onderzocht. Nadelen zijn dat het niet is onderzocht bij angststoornissen, dat de werkzaamheid bij ouderen niet is vastgesteld en dat het meer contra-indicaties heeft dan de SSRI's. Daarnaast is er een artsenverklaring nodig om het middel voor vergoeding in aanmerking te laten komen èn het is aanzienlijk duurder. Voor een plaatsbepaling van bupropion binnen het arsenaal van de middelen bij depressie kunnen we gerust zeggen dat het qua werkzaamheid geen hoge ogen gooit. Er zijn vergelijkbare en goedkopere middelen beschikbaar. Het is daarmee verworden tot een middenmoter die met de rug naar de reservebank staat.
De voorhoede
Exenatide (Byettea®)
Exenatide is de eerste geregistreerde glucagonachtige peptide-1-agonist (GLP-1-agonist). Het is onder de naam Byetta op de markt gebracht voor de diabetes type 2-patiënt die niet onder controle komt met metformine en/of sulfonylureumderivaten. GLP-1-analogen exenatide (Byetta®) en liraglutide (Victoza®) stimuleren de afgifte van insuline, onderdrukken de afgifte van glucagon en zorgen voor een vertraagde lediging van de maag. Vooralsnog worden deze geneesmiddelen in de praktijk weinig gezien. Dit heeft vooral met vergoeding te maken, of liever gezegd met het ontbreken daarvan. Onlangs meldde The Lancet dat exenatide, eenmaal per week gedoseerd, naast metformine de glucosehuishouding beter reguleert dan pioglitazon of sitagliptine.15 Hoewel de studieopzet niet geheel vrij was van onvolkomenheden, geeft deze wel aan dat exenatide - en mogelijk aanverwante stoffen - nader onderzoek waard zijn. In Nederland moet een geneesmiddel echter bewezen effectief zijn voordat het in aanmerking komt voor vergoeding. Voor dit middel levert dat een patstelling op: niet bewezen, dus niet vergoed; niet vergoed, geen voorschriften; geen voorschriften, geen ervaring. Dit maakt dat Pharma Selecta het middel indeelt bij de voorhoede: een middel vol potentie, maar door de vergoedingsregels en het ontbreken van degelijk uitgevoerde langetermijnstudies, nog geen blockbuster.
Sunitinib (Sutent®) en Sorafenib (Nexavar®)
Het sunitinib en sorafenib remmen meerdere receptorkinasen. Ze worden gebruikt ter behandeling van gevorderd of heldercellig niercelcarcinoom, in het bijzonder als therapie met interferon-alfa faalt.16
Sinds kort is voor de behandeling van niercelcarcinoom het arsenaal uitgebreid met mTOR-remmers.17 Afhankelijk van de metastasering, respons op interferon-alfa en de prognose kan een keuze gemaakt worden uit sunitinib of sorafenib of een mTOR-remmer als everolimus of temsirolimus. Daarnaast wordt sunitinib ook gebruikt ter behandeling van niet-operatief te verwijderen en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumoren na het falen van een behandeling met imatinib. Sorafenib is geïndiceerd bij hepatocellulair carcinoom bij patiënten met een goede of matige lichamelijke toestand bij wie een in opzet curatieve behandeling of (voortzetting van) een locoregionale of lokale palliatieve behandeling niet mogelijk is of niet zinvol wordt geacht.18 Hoewel het geen grote patiëntenaantallen zijn waar de middelen voor bedoeld zijn, kan het voor de kleine groep patiënten wel net het verschil maken. Beide middelen plaatsen we daarom in de voorhoede.
Varenicline (Champix®)
Sinds 2006 is varenicline op de markt om rokers te helpen met het beëindigen met deze gewoonte. De partiële agonist van de alfa-4-bèta-2-nicotinerge acetylcholinereceptor vermindert onthoudingsverschijnselen en de hunkering naar nicotine. Geneesmiddelen ter ondersteuning van stoppen met roken werden tot 2011 niet vergoed vanuit de basisverzekering. Dit gold niet alleen voor de vrij verkrijgbare middelen, maar ook voor de uitsluitend op recept verkrijgbare varenicline (Champix®)
en bupropion (Zyban®). Samen stonden zij in 2009 in de top drie van meest verstrekte receptgeneesmiddelen die uitgesloten waren van vergoeding. Ze waren goed voor ruim 120 duizend verstrekkingen.19
Sinds 1 januari 2011 wordt stoppen met roken wel vergoed in de basisverzekering. Voorwaarde is dat de gebruiker deelneemt aan een stoppen-met-roken-programma dat bestaat uit gedragsmatige ondersteuning, waar behandeling met varenicline onderdeel van is. Het is nog maar de vraag of de omzetstijging te danken is aan de effectiviteit bij stoppen met roken. Volgens een in de Journal of American Medical Association (JAMA) gepubliceerd onderzoek helpt varenicline één op de vijf rokers te stoppen.20 Natuurlijk is iedere stopper er één, maar voor vier van de vijf rokers blijkt varenicline dus niet de grote oplossing van het probleem. In 2007 heeft de Food and Drug Administration gewaarschuwd voor een verhoogd risico op neuropsychiatrische symptomen als gedragsveranderingen, agitatie, stemmingswisselingen en suïcidale gedachten bij gebruik van varenicline.20 Dit was een van de aanleidingen voor Lareb Intensive Monitoring om dit middel vanaf 2008 te volgen en daarmee een beter beeld te krijgen van de bijwerkingen.21 Meest gemelde neuropsychiatrische bijwerkingen zijn neerslachtigheid, abnormaal dromen, depressie en suïcidale gedachten. Andere vaak gemelde bijwerkingen zijn misselijkheid, slapeloosheid, hoofdpijn, spierspasmen en huiduitslag. Het is echter moeilijk vast te stellen of de bijwerkingen veroorzaakt worden door de medicatie of door het stoppen met roken. Waarschijnlijker is dat de toename van het aantal verstrekkingen varenicline te danken is aan farmaceutische marketing en internet.22 Een zoekopdracht naar Champix op YouTube levert maar liefst 459 filmpjes op. Het is moeilijk te achterhalen wie er verantwoordelijk is voor de beelden, evenmin is het duidelijk in hoeverre de farmaceutische industrie hier achter zit.
Ondanks dat het geen wondermiddel is bij stoppen met roken, heeft het een plaats in de richtlijnen verworven en de pen van de voorschrijver weten te bereiken. Daarom plaatst Pharma Selecta varenicline toch in de voorhoede.
De blockbusters
Vildagliptine (Galvus®) en sitagliptine (Januvia®)
De DPP-IV-remmers vildagliptine en sitagliptine zijn beide geneesmiddelen die een totaal nieuw aangrijpingspunt hebben in de behandeling van diabetes mellitus type 2. Door remming van DPP-IV zorgen zij voor een langer effect van de incretines GIP en GLP-1. Dit resulteert uiteindelijk in een toename van de insulinegevoeligheid, vermindering van de glucagonsecretie en verbetering van de bètacelfunctie. Met deze groep geneesmiddelen is het aantal (potentiële) aangrijpingspunten voor de behandeling van diabetes flink uitgebreid. Dit bleek ook nodig, omdat het langzamerhand steeds duidelijker wordt dat diabetes pandemische vormen aanneemt en het huidige arsenaal aan geneesmiddelen beperkingen heeft.
Vanaf hun introductie worden deze middelen veel voorgeschreven. De SFK rapporteert dat apothekers in 2010 5,2 miljoen DDD verstrekten. Ondanks dat het nog niet in de NHG-standaarden is opgenomen volgens het bekende adagium 'eerst zien dan geloven', blijken de meeste eerste voorschriften toch van huisartsen te komen, namelijk 78%.23 Dit maakt dat we de DPP-IV-remmers tot blockbusters rekenen.
Conclusie
De meeste artikelen van Pharma Selecta eindigen met de opmerking dat nader onderzoek aangewezen is en dat terughoudendheid gewenst is. Het verwijt wordt ons dan ook wel gemaakt dat we te voorzichtig zijn en dat we te negatief berichten over nieuwe introducties. We raken niet snel enthousiast van mooie flow-charts of staafdiagrammen waarin ons een relatieve risicoreductie als absolute waarheid wordt voorgeschoteld. Van gelikte powerpointpresentaties, vertoond door amicale salesmanagers, worden we ook al niet warm. Elk jaar kunnen we weer concluderen dat we hier goed aan doen. Pharma Selecta zit er niet vaak naast en dat is toch goed om te weten!
Literatuur
1 Martin et al. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. CATT Research group. N Engl J Med 2011;364(20):1897-1908.
2 Subramanian ML et al. Bevacuzimab vs ranibizumab for age-related macular degeneration: 1-year outcomes of prospective, double-masked randomised clinical trial. Eye (Lond.) 2010;24(11):1708-1715.
3 www.emea.europa.eu. Geraadpleegd 12-11-2011.
4 SFK. Gebruik CVRM-medicatie blijft toenemen. Pharm Weekblad 2011;146:nr 5.
5 Musine VM et al. Blood pressure lowering eficay of renin inhibitors for primary hypertension. Cochrane Db Syst Rev 2008, issue 4. Update 2011, issue 9.
6 Alfie J, Aparicio LS et al. Current strategies to achieve further cardiac and renal protection through enhanced renin-angiotensin-aldosterone system inhibition. Rev Recent Clin Trials 2011;6:134-46. Abstract (Pubmed).
7 Krum H, Massie B et al. Direct renin inhibition in addition to or as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale and design of the Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with Heart failuRE (ATMOSPHERE) study. Eur J Heart Fail 2011;13:107-114.
8 Parving HH, Brenner BM et al. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1663-1671. Abstract (Pubmed).
9 Solomon SD, Appelbaum E et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 2009;119:530-537.
10 Roelevink HP, Martens A. Deferasirox; spuiten of slikken? Pharm Sel 2007;23(1):3-6.
11 DHPC Exjade. Geraadpleegd 3-11-2011.
12 Eilders M, Vooght MMM de. Gammahydroxyboterzuur; meer dan een partydrug. Pharm Sel 2007;23(9):51-54.
13 Mulder-Wildemors LGM. Immunotherapie met Phleum pratense; gras onder je tong. Pharm Sel 2007;23(7):39-42.
14 Durham SR et al. Long-term clinical efficacy in grass pollen-induced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet. J Allergy Clin Immunol 2010;125(1):131-138 (e1-7).
15 Bergenstal RM et al. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus sitagliptin or pioglitazone as a adjunct to metformin for treatment of type 2 diabetes (Duration-2): a randomised trial. Lancet 2010;376:431-439.
16 FTK 2011. Geraadpleegd 28-11-2011.
17 Maring JG. Everolimus en temsirolimus bij niercelcarcinoom; nog niet het einde... Pharm Sel 2011;27(5):26-29.
18 FTK 2011. Geraadpleegd 28-11-2011.
19 SFK. Op recept maar niet vergoed. Pharm Weekblad 2010;146:13.
20 Early communication about an ongoing safety review of varenicline (marketed as Chantix). www.fda.gov. Geraadpleegd 14-11-2011.
21 Oosterhuis I, Grootheest K van. Stoppen blijft lastig, ook met varenicline. Pharm Weekblad 23 oktober 2009;144:26-27.
22 Sweet M. Pharmaceutical marketing and the internet. Aust Prescr 2009;32:2-4.
23 SFK. Stijgend gebruik geneesmiddelen zet door. Pharm Weekblad 2010;145(nr 22/23).