Geneesmiddelintroducties vijf jaar na dato
het is als het Nederlands voetbal: weinig overtuigende prestaties en geen sterspelers

Samenvatting
Bij introductie van een nieuw geneesmiddel op de markt kan meestal moeilijk een precieze plaatsbepaling worden gegeven. Langetermijngegevens over effectiviteit en veiligheid ontbreken of het middel is nog niet vergeleken met andere farmacotherapeutische mogelijkheden. Traditiegetrouw wordt in Pharma Selecta eenmaal per jaar de huidige plaats van geneesmiddelen beschreven die vijf jaar geleden door de redactie zijn beoordeeld. In dit artikel wordt een update van de plaatsbepaling gegeven van geneesmiddelen die in 2012 zijn geïntroduceerd.

J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2017 (januari) Pharm Sel 2017;33:3-7.

Abstract
It is often difficult to determine the place of a new drug when it comes on the market, because long-term data on effectiveness and safety are not available or the drug has not yet been compared with other drug possibilities. As is our tradition, once a year Pharma Selecta evaluates the medicines introduced five years ago. This article covers those discussed in 2012.

Inleiding
Eenmaal per jaar bekijken wij zoals gebruikelijk hoe het is vergaan met de geneesmiddelen waar Pharma Selecta vijf jaar geleden over schreef. Dit jaar zijn de introducties uit 2012 aan de beurt voor hun beoordelingsrapport. Omdat we graag dingen in hokjes plaatsen, zijn de vijfjaars-evaluaties van de beschreven geneesmiddelen ingedeeld in vijf categorieën. Middelen die het stempel overbodig of rommel krijgen, belanden in de prullenbak. Op de reservebank treft u middelen aan die, ofwel bij een kleine patiëntengroep van waarde zijn, ofwel mogelijk in de toekomst nog belangrijk kunnen worden. De grauwe middenmoot zijn de me-too-middelen zonder duidelijke onderscheidende eigenschappen ten opzichte van hun vaak succesvollere klassegenoten. De voorhoede wordt gevormd door innovaties, waarvan de meerwaarde inmiddels ook is vertaald in een duidelijke plaats in de behandelrichtlijn of in de pen van de arts. De blockbusters tenslotte zijn de introducties die de top van de hitlijsten bezetten: innovaties die behalve een therapeutische vooruitgang ook een commercieel succes voor de fabrikant zijn.

De prullenbak
Azilsartan medoxomil (Edarbi®/Ipreziv®)

Angiotensine-II-antagonist nummer acht op de markt en achteraan in de rij. Dit was onze weinig hoopgevende voorspelling voor dit weinig innovatieve bloeddrukmiddel.[1] Wij hebben niet de illusie dat òns oordeel fabrikant Takeda heeft doen besluiten het middel in 2014 van de Nederlandse markt te halen. Volgens de Farmanco-website is importeren van azilsartan nog wel mogelijk.[2] De voorkeur gaat echter uit naar substitutie van een van de beschikbare zeven alternatieven.

Telaprevir (Incivo®) en boceprevir (Victrelis®)
Kort na introductie van de NS3-proteaseremmers voor de behandeling van chronische hepatitis C zag de toekomst er nog rooskleurig uit. Het bijwerkingenprofiel was heftig, maar de genezingskans ook aanzienlijk beter dan met tot dan de toe gebruikte middelen.[3] Binnen de kortste tijd schoot de omzet van nul naar enkele miljoenen euro’s per jaar. Niet vanwege de vele gebruikers, maar door de torenhoge prijzen: enkele tienduizenden euro’s per gebruiker per jaar.[4] In 2014 kwam er een vroegtijdig einde aan de vliegende start van beide middelen. Met de introductie van de NS3/4A-serineproteaseremmer simeprevir (Olysia®) en het uridine trifosfaatanaloog prodrug sofosbuvir (Sovaldi®) kwamen medicijnen beschikbaar die een relatief hoge virusklaring bewerkstelligden door een kortere behandelduur met bovendien een gunstiger bijwerkingenprofiel. Simeprevir of sofosbuvir kregen daarmee de voorkeur boven behandeling met boceprevir of telaprevir.[5] Het aantal gebruikers van beide middelen nam in rap tempo af en telaprevir werd door de fabrikant zelf van de markt gehaald.

Ipilimumab (Yervoy®) en vemurafenib (Zelboraf®)
Een gemiddelde levensverlenging van enkele maanden bij een deel van de patiënten met gemetastaseerd melanoom, tegen enkele tienduizenden euro’s aan kosten. Het is niet aan ons om te beoordelen wat een levensjaar mag kosten, maar de overlevingswinst met de T-cel-stimulator ipilimumab en de BRAF serine-threoninekinaseremmer vemurafenib zal bij weinigen tot de overtuiging leiden dat het hier om zeer effectieve medicatie gaat.[6] In ieder geval heeft het de Nederlandse Melanoom Werkgroep van de Nederlandse Internisten Vereniging ook niet kunnen overtuigen de middelen op te nemen in de behandelrichtlijn.[7] Sterker nog, in verband met de snelle ontwikkelingen op het gebied van systemische therapie, heeft men expliciet besloten het advies over ipilimumab terug te trekken. Deze ontwikkelingen lijken zich inmiddels te hebben voorgedaan in de vorm van de checkpointremmers nivolumab (Opdivo®) en pembrolizumab (Keytruda®). Dit zijn antilichamen gericht tegen de PD-1-receptor (programmed death 1) op T-cellen, B-cellen en natural killer-cellen. Het advies van de Werkgroep Melanoom van de Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie geeft dan ook de voorkeur aan deze middelen.[8] Voor ipilimumab en vemurafenib lijkt het spel daarmee uitgespeeld.

De reservebank
Cabazitaxel (Jevtana®) en abirateronacetaat (Zytiga®)

Ook een topteam kan soms behoefte hebben aan een pinch-hitter; een speler die van waarde kan zijn, wanneer de wedstrijd in de eindfase op een dood spoor zit. Wanneer de behandeling van prostaatcarcinoom een wedstrijd genoemd kan worden, vervullen cabazitaxel en abiateron daarbij deze rol. Bij patiënten met een gemetastaseerd castratie-resistent prostaatcarcinoom, waarbij alle therapieën hebben gefaald of onvoldoende effect hebben gehad, valt soms nog enige overlevingswinst te behalen door de inzet van deze middelen.[9 10] Hoewel het effect op de overleving beperkt is en lang niet bij alle patiënten wordt behaald, kunnen enkele minuten extra blessuretijd in sommige gevallen winst betekenen.

Belatacept (Nulojix®)
Per jaar worden in Nederland ongeveer vijfhonderd niertransplantaties uitgevoerd. Bij iedere transplantatie speelt immunosuppressie een belangrijke rol om afstoting te voorkomen. De calcineurineremmers tacrolimus en cyclosporine, mycofenolzuur en corticosteroïden vormen de basis voor de immuunonderdrukking bij een niertransplantatie.[11] Bij introductie van belatacept op de Nederlandse markt stelden wij vast dat er behoefte was aan alternatieven voor de gebruikelijke immunosuppressiva, maar we konden de meerwaarde van belatacept nog niet vaststellen.[12] Onlangs werden de resultaten gepubliceerd van een langetermijnonderzoek, waarin niertransplantatiepatiënten behandeld met belatacept werden vergeleken met patiënten met een therapie van cyclosporine. Zeven jaar (84 maanden) na transplantatie bleken patiënten behandeld met belatacept een 43% lagere kans op overlijden of orgaanafstoting te hebben in vergelijking met patiënten behandeld met cyclosporine.[13] Hoewel belatacept op dit moment nog niet tot de standaardtherapie bij niertransplantatie behoort, mag op grond van de uitstekende resultaten in dit onderzoek worden verwacht dat de plek op de reservebank in de komende jaren zal uitgroeien tot een vaste basisplaats.

Vandetanib (Caprelsa®)
Schildklierkanker is een weinig voorkomende kankersoort. De medullaire vorm ervan is een nog zeldzamere aandoening. De diagnose wordt in Nederland jaarlijks twintig tot dertig keer gesteld. De behandeling van medullaire schildklierkanker is primair chirurgisch en bestaat uit een totale thyroïdectomie en een aanvullende lymfeklierdissectie. In sommige gevallen wordt radioactieve medicatie gegeven. Vandetanib is geregistreerd voor de behandeling van medullaire schildklierkanker na falen van andere therapie.[14] Onderzoeken naar vandetanib bij deze en andere indicaties zijn gaande, maar hebben tot nu toe geen overtuigende meerwaarde aangetoond. Ook in de Richtlijn Schildkliercarcinoom wordt het middel nog niet genoemd.[15] Het trainingspak moet dus nog even aanblijven en meer dan rustig wachten op de reservebank zit er voorlopig niet in voor vandetanib.

Dapagliflozine (Forxiga®)
Een geneesmiddel met een werkingsmechanisme dat een kind zou kunnen verzinnen: het bloedsuiker verlagen door het lichaam meer suiker te laten uitplassen. Dapagliflozine is de eerste telg uit deze nieuwe geneesmiddelfamilie, de natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT-2)-remmers.[16] De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 uit 2013 ziet nog geen plaats voor de SGLT-2-remmers in het medicamenteuze stappenplan voor de behandeling van DM2.[17] Toch mogen de eerste uitkomsten van onderzoek naar de cardiovasculaire effecten op langere termijn van een jongere telg uit deze empagliflozine-familie, op zijn minst hoopgevend worden genoemd. Uit dit onderzoek blijkt dat empagliflozine superieur is vergeleken met placebo wat betreft cardiovasculaire sterfte bij patiënten met een hoog risico voor cardiovasculaire aandoeningen en daarnaast minder ziekenhuisopnames door hartfalen veroorzaakt.[18] Onder het motto dat één zwaluw nog geen zomer maakt, achten wij de tijd nog niet rijp om te stellen dat dapagliflozine en de SGLT-2-remmers op het punt van doorbreken staan, maar de mogelijkheid dat er met deze middelen pareltjes in de dop op de reservebank zitten, laten wij toch nadrukkelijk open.

De grauwe middenmoot
Estradiol/nomegestrol (Zoely®)
Hoewel bij de keuze van een anticonceptiepil primair rekening gehouden moet worden met het risico op veneuze trombose, is er ook sprake van een niet te onderschatten lifestyle-aspect. De over het algemeen mondige, jonge en gezonde gebruikster informeert zich via websites, bladen en vriendinnen en wenst invloed op de vele keuzemogelijkheden; ze moet het uiteindelijk zelf betalen. Een pil met – volgens de fabrikant – lichaamseigen hormonen scoort dan waarschijnlijk ‘lekker’ bij de kritische gebruikster die wars is van chemische troep in haar lijf. Harde wetenschappelijke data om deze voorkeur te onderbouwen, zijn er echter niet. De enige fatsoenlijke onderzoeken vergelijken Zoely® met het evenmin eerste-keus-anticonceptivum Yasmin®.[19] In de Zoely®-groep stopten meer gebruikster voortijdig vanwege bijwerkingen. Zwangerschappen bleken bij Zoely® iets beter voorkomen te worden dan bij Yasmin®, maar deze uitkomst zou ook kunnen liggen aan de drie pillen die de gebruiksters maandelijks extra in hun lijf stopten in vergelijking met de meeste andere anticonceptiva. De kleurige verpakking van deze pil moet verhullen dat het in werkelijkheid om een beige muurbloempje gaat.

Rupatadine (Rupafin®)
Op de antihistaminicamarkt is altijd wel een centje te verdienen, moet de fabrikant van rupatadine hebben gedacht bij het op de markt brengen van dit middel. Wij classificeerden rupatadine als een me-too van het zuiverste water die echter wel wat omzet in het laatje zou brengen.[20] Vanwege de trukendoos van de farmaceutische industrie en de perverse voorschrijfprikkels van het vergoedingssysteem, is onze voorspelling uitgekomen. De good old goedkope generieken, als loratadine en cetirizine, moeten het afleggen tegen nieuwe, maar niet betere antihistaminica, zoals desloratadine, levocetirizine en fexofenadine. Ook aan rupatadine geven wij, gezamenlijke zorgpremiebetalers, meer uit dan rationeel is, waardoor het grauwe middel in ieder geval voor de fabrikant nog een gouden randje heeft.

Rilpivirine (Edurant®)
Niet inferieur en niet superieur ten opzichte van bestaande middelen. Bij dit oordeel over een geneesmiddel bekruipt je al snel het gevoel met een saaie middenklasser van doen te hebben. Veel meer kunnen we ook niet maken van de niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmer rilpivirine.[21] De reden om het middel buiten de prullenbak te houden, heeft vooral te maken met de behoefte aan keuze. Door resistentievorming kan de eerste keuze hiv-therapie soms falen. In dat geval kan teruggegrepen worden op een ander middel uit dezelfde klasse. De non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI) rilpivirine is echter alleen geregistreerd voor therapie-naïeve volwassenen met een hiv-infectie en komt dus officieel niet eens meer in aanmerking wanneer al andere therapie gebruikt is. Maar nood breekt natuurlijk soms wet. De Richtlijn HIV van de Nederlandse vereniging van hiv-behandelaren verwijst voor medicamenteuze therapie naar de Amerikaanse richtlijn. Rilpivirine wordt hierin genoemd, maar de voorkeur gaat uit naar combinaties met andere NNRTI’s, zoals efavirenz en nevirapine.[22]

Nalmefeen (Selincro®)
Ongeveer vier van de vijf volwassen Nederlanders drinkt in meer of mindere mate alcohol. Alhoewel veel mensen meer drinken dan de door het Voedingscentrum geadviseerde hoeveelheid van geen of maximaal één glas per dag, is dit (gelukkig) nog niet direct zorgelijk. De NHG-Standaard definieert problematisch alcoholgebruik als het drinkpatroon dat leidt tot lichamelijke klachten en/of psychische of sociale moeilijkheden die verhinderen dat bestaande problemen adequaat worden aangepakt.[23] Hierbij is de geconsumeerde hoeveelheid alcohol niet leidend voor de diagnose. Ondanks de scherpe definitie zou de gemiddelde huisartsenpraktijk toch tussen de honderd en honderdvijftig patiënten met problematisch alcoholgebruik tellen. Van hen is echter slechts een minderheid als zodanig bij de huisarts bekend. Ondanks de fikse aantallen krijgen jaarlijks nog geen twintigduizend mensen medicamenteuze ondersteuning ter preventie van terugval. Deze medicatie wordt doorgaans voorgeschreven door gespecialiseerde verslavingszorginstellingen; meestal is dit disulfiram. Naltrexon en acamprosaat hebben minder contra-indicaties en vervelende bijwerkingen, maar zijn niet effectiever dan disulfiram. Nalmefeen heeft een vergelijkbaar werkingsmechanisme als naltrexon, maar zou als belangrijk voordeel theoretisch minder levertoxiciteit geven.[24] Aangezien vergelijkend onderzoek met naltrexon, dusulfiram en acamprosaat nog steeds niet is uitgevoerd, kan een mogelijke meerwaarde niet worden aangetoond en rest slechts een plekje in de grauwe middenmoot.[25]

De voorhoede
Broomfenac (Yellox®)
Het NSAID broomfenac kende als oraal middel een valse start. Amper een jaar na introductie werd het in 1998 vanwege ernstige leverbeschadigingen uit de handel genomen. De lokale toepassing van broomfenac als oogdruppel betekende een wederopstanding. In 2012 mopperden wij nog dat er niets nieuws onder de zon was met deze zoveelste NSAID-oogdruppel, die gebruikt wordt als postoperatieve ontstekingsremmer en pijnbestrijder na een staaroperatie.[26] Inmiddels is duidelijk dat het gunstige doseerschema van tweemaal daags één druppel het middel succesvol heeft opgestuwd in het voorkeurenlijstje van de oogartsen. Hoewel de Richtlijn Cataract van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap geen voorkeur uitspreekt voor het ene of andere oculaire NSAID, springt het nog steeds stijgende aantal voorschriften voor deze druppel aardig in het oog.[27]

Linagliptine (Trajenta®)
De DDP-4-remmers breken maar niet door op de Nederlandse diabetesmarkt. De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 adviseert primair te behandelen met metformine, SU-derivaten en insuline.[17] DPP-4-remmers komen in aanmerking, wanneer er dwingende redenen zijn om van dit stappenplan af te wijken. In ons overzichtsartikel uit 2012 concludeerden wij dat metformine buiten kijf het middel van eerste keuze is. In vergelijking met de SU-derivaten lijken DDP-4-remmers even effectief in het verlagen van de bloedsuiker. Van beide geneesmiddelgroepen is geen gunstig of ongunstig effect op het cardiovasculaire risico aangetoond en de DPP-4-remmers scoren iets gunstiger op gewichtstoename en hypoglykemieën dan SU-derivaten.[28] Vermoedelijk is de hogere prijs de enige – overigens zeer legitieme – reden voor het kleinere aantal gebruikers ten opzichte van de SU-derivaten. Dit verschil zal snel kleiner worden wanneer de eerste DDP-4-remmer over een aantal jaar uit patent gaat en generiek beschikbaar komt. Tot die tijd vechten de vier beschikbare DPP-4-remmers om de kleine markt van patiënten die om dwingende redenen geen SU-derivaat krijgen. Linagliptine lijkt van deze vier gunstige papieren te hebben, aangezien bij dit middel als enige geen aanpassing van de dosering nodig is bij een verminderde nierfunctie – iets dat bij de beoogde gebruikerspopulatie niet zelden voorkomt.[29]

Ulipristalacetaat (Esmya®)
Maar liefst één op de vijf vrouwen boven de veertig heeft een of meer vleesbomen – goedaardige gezwellen of knobbels in de spierwand van de baarmoeder die groeien onder invloed van oestrogeen. In de meeste gevallen kunnen deze myomen zonder verdere therapie gewoon blijven zitten. Een operatieve behandeling vindt pas plaats wanneer medicatie onvoldoende effect heeft gehad. De behandeling is gericht op vermindering van de grootte van de myomen en vermindering van het bloedverlies tijdens de menstruatie. Orale anticonceptiva (ethinylestradiol/levonorgestrel 30/150 microgram), progestativa (Primolut®, Mirena® en Depo-Provera®) en GnRH-analoga (leuproreline, gosereline en triptoreline) verminderen het menstrueel bloedverlies en tevens de omvang van de myomen. GnRH-analoga zijn volgens de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG) het meest effectief, maar hebben als nadeel dat ze de estradiolproductie sterk onderdrukken en hierdoor overgangsklachten veroorzaken.[30] De selectieve progesteron-receptormodulator ulipristal heeft, in vergelijking met de GnRH-analoga, een overeenkomstig effect op de omvang van de myomen en een gunstiger bijwerkingenprofiel.[31] Hoewel het middel nog niet in de uit 2006 daterende NVOG-Richtlijn Myomen is opgenomen, is duidelijk dat het een volwaardig alternatief is voor de GnRH-analoga.

De blockbusters
Er is uiteraard ieder jaar wel een geneesmiddel aan te wijzen dat de ranglijst aanvoert als meest succesvol, vijf jaar na introductie. Om te worden aangemerkt als een echte kaskraker vinden wij dat een middel tot de exclusieve elite van de buitencategorie moet behoren. Excellente prestaties op het gebied van effectiviteit en veiligheid moeten aantoonbaar hebben geleid tot een stevige positie in de behandelrichtlijn en tot een commercieel succes voor de fabrikant. Geen enkel middel dat wij in 2012 in Pharma Selecta beschreven, voldoet aan deze strenge doch rechtvaardige criteria. Ter voorkoming van devaluatie van de exclusiviteit van de categorie blockbusters, blijft de ereloge der geneesmiddelintroducties dit jaar daarom leeg.

Conclusie
Voor het eerst in de jarenlange traditie van terugblikken, kan er dit keer geen enkel geneesmiddel in de categorie blockbusters worden aangewezen. Bij bescheiden indicaties worden soms kleine successen geboekt met de introductie van nieuwe middelen. Bij de grote indicaties, als type 2 diabetes, laat de echte doorbraak van nieuwe middelen nog steeds op zich wachten. Veel innovatiebudget wordt verspild aan niemendalletjes, waarbij de fabrikant snel het grote geld hoopt binnen te halen. In sommige gevallen was een introductie aanvankelijk wel een doorbraak, die echter snel in de vergetelheid belandde door de komst van nóg betere middelen.

Literatuur
1. Geleedst-de Vooght M, Beld K. Azilsartan medoxomil; A2-remmer nummer acht (eraan in de rij). Pharm Sel 2012;28:37-40.
2. www.farmanco.nl (geraadpleegd januari 2017).
3. Zanden R van der, Blaauw S, Stolk L. Telaprevir en boceprevir; proteaseremmers bij de behandeling van hepatitis C. Pharm Sel 2012;28:49-52.
4. www.gipdatabank.nl
5. Bruggeman R, Stolk L. Behandeling van hepatitis C; huidige stand van zaken en de nieuwe middelen simeprevir en sofosbuvir. Pharm Sel 2014;30:57-61.
6. Stolk L, Maring JG, Croes S. Ipilimumab en vemurafenib bij gemetastaseerd melanoom; de eerste middelen die de overleving verlengen. Pharm Sel 2012;28:71-74.
7. www.oncoline.nl Richtlijn melanoom (geraadpleegd januari 2017).
8. Behandeling van het gemetastaseerd melanoom anno 2016, advies van de Werkgroep Melanoom WIN-O, Medische Oncologie. Februari 2016.
9. Beld K, Maring JG. Cabazitaxel en abirateronacetaat; wat gaat het worden? Pharm Sel 2012;28:9-13.
10. http://www.oncoline.nl/prostaatcarcinoom (geraadpleegd januari 2017).
11. Guidelines on renal transplantation. European Association of Urology, 2014.
12. Hurkens K, Stolk L. Belatacept; vervanger van de calcineurineremmers bij niertransplantatie? Pharm Sel 2012;28:41-44.
13. Vincenti F, Rostaing L et al. Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation. N Engl J Med 2016;374:333-343.
14. Beld K, Bruggeman R. Vandetanib; de oplossing voor medullair schildkliercarcinoom? Pharm Sel 2012;28:62-64.
15. http://www.oncoline.nl/schildkliercarcinoom (geraadpleegd januari 2017).
16. Ven L van de, Beld K. Dapagliflozine; SGLT2-remming bij diabetes mellitus type 2 op de handrem. Pharm Sel 2012;28:81-83.
17. NHG. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2013).
18. Zinman B, Wanner C et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.
19. Drossaart I, Ensing H. Nomegestrolacetaat in combinatie met 17-bèta-oestradiol; een pil om door te slikken. Pharm Sel 2012;28:13-15.
20. Harkes-Idzinga S, Idskes M. Rupatadine; opnieuw histamine te lijf. Pharm Sel 2012;28:21-25.
21. Blaauw S, Ensing H. Rilpivirine; meer van hetzelfde of toch niet? Pharm Sel 2012;28:75-78.
22. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines (geraadpleegd 4 januari 2017).
23. Boomsma L, Drost I et al. NHG-Standaard Problematisch alcoholgebruik (Derde herziening). Huisarts Wet 2014;57:638-646.
24. Rooijen-Schuurman K van, Blaauw S. Nalmefene; effectief tegen alcohol- of gebakken lucht? Pharm Sel 2012;28:87-89.
25. Palpacuer C, Laviolle B et al. Risks and Benefits of Nalmefene in the Treatment of Adult Alcohol Dependence: A Systematic Literature Review and MetaAnalysis of Published and Unpublished Double-Blind Randomized Controlled Trials. PLOS Med 2015, Dec 22.
26. Janse A, Harkes-Idzinga S. Broomfenac (Yellox®); meer compliance door minder druppelen? Pharm Sel 2012;28:3-5.
27. Richtlijn cataract. Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG). 2013.
28. Bruggeman R. DPP-4-remmers; pas op de plaats, of hardlopers? Pharm Sel 2012;28:32-33.
29. Ven L van de, Janse A. Linagliptine; de opkomst van DPP-4-remming – zet het diabetes op de rem? Pharm Sel 2012;28:29-31.
30. NVOG-modelprotocol Submukeuze myomen, diagnostiek en therapie. September 2006.
31. Janse A, Drossaart I. Ulipristalacetaat; bij myomen alleen in bijwerkingen boven de maat. Pharm Sel 2012;28:65-68.