Samenvatting
Cabazitaxel (Jevtana®) en abirateronacetaat (Zytiga®) zijn beide geregistreerd als tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom in combinatie met prednison of prednisolon bij patiënten waarbij de ziekte progressief was tijdens of na behandeling met docetaxel. Klinische studies hebben aangetoond dat zowel cabazitaxel als abirateronacetaat een positieve uitkomst hebben op de overleving. Cabazitaxel geeft een mediane overlevingsduur van 15,1 maanden ten op zichtte van 12,7 maanden voor de vergelijkingsarm (mitoxantron). Voor abirateronacetaat werd een mediane totale overleving van 14,8 maanden gezien ten op zichtte van 10,9 maanden in de placebogroep. Er zijn nog geen direct vergelijkende studies beschikbaar, waardoor de keuze tussen de middelen nu gemaakt dient te worden op basis van de patiëntkarakteristieken.
K.H.M. Beld en J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2012 (februari) nr 2
Abstract
Cabazitaxel (Jevtana®) and abiraterone acetate (Zytiga®) are both approved as second-line treatment for metastatic, castration-resistant, prostate cancer in combination with prednisone or prednisolone in patients whose disease has progressed during or after treatment with docetaxel. Clinical studies have shown both cabazitaxel and abiraterone acetate to improve survival. Median survival was 15.1 months with cabazitaxel and 12.7 months with the comparator drug (mitoxantrone); median survival was 14.8 months with abiraterone acetate and 10.9 months with placebo. To date there have been no head-to-head comparisons of the two drugs, and so for the moment the choice of drug should be based on patient characteristics.
Pharm Sel 2012;28:9-13.
Inleiding
Prostaatkanker behoort tot de meest voorkomende vormen van kanker in de westerse wereld en is de tweede oorzaak van sterfte bij mannen die aan kanker gerelateerd is.1
De vroegdiagnostiek is verbeterd, maar de ziekte presenteert zich vaak in een gevorderd stadium, waardoor patiënten niet optimaal kunnen profiteren van de vorderingen die bij de behandeling van gelokaliseerd prostaatcarcinoom zijn gemaakt. De behandeling van keuze van lokaalgevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom is endocriene therapie. Deze bestaat uit een LHRH (luteïniserend-hormoon releasing hormoon)-agonist of chirurgische castratie, al dan niet gecombineerd met een testosteronreceptorantagonist. Na gemiddeld twee jaar treedt echter veelal progressie op kan de ziekte zich ontwikkelen tot castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC).1
Tot 2004 werden patiënten met CRPC behandeld met mitoxantron / eventueel in combinatie met predniso(lo)n of hydrocortison. Deze behandeling geeft wel verlichting van pijn en een betere kwaliteit van leven, maar geen positieve uitkomsten op de overall survival. Hierna zijn studies gepubliceerd waarin verlenging van de progressievrije en totale overleving door behandeling met docetaxel in combinatie met prednisolon is beschreven. Deze combinatie is momenteel de eerstelijnsbehandeling.
Indien de ziekte progressief wordt tijdens of na behandeling met docetaxel zijn er geen standaardbehandelingen. Bij deze patiënten wordt nog wel eens mitoxantron toegepast. Mitoxantron heeft geen positief effect op de overleving, maar wel op de kwaliteit van leven. Ook corticosteroïden en ketoconazol werden wel gebruikt als endocriene therapie om zo de testosteronsynthese te remmen.2 Als progressie van CRPC ten minste zes maanden na het beëindigen van de eerstelijnsbehandeling met docetaxel optreedt, kan de docetaxelbehandeling worden hervat.2
In dit artikel wordt de effectiviteit van cabazitaxel (Jevtana®) en abirateronacetaat (Zytiga®) bij CRPC besproken.
Cabazitaxel
Farmacologie
Dynamiek
Cabazitaxel is evenals docetaxel een tubulinebindend taxaan. Het bevordert de aanmaak van microtubuli en tegelijkertijd wordt de afbraak geremd. Dit leidt tot een stabilisatie van de microtubuli, gevolgd door remming van de cellulaire functies.3 Het is aangetoond dat cabazitaxel antitumoractiviteit bezit indien tumoren resistent zijn geworden voor paclitaxel of docetaxel.4
Kinetiek
De maximale plasmaconcentratie van cabazitaxel wordt bereikt aan het einde van de één uur durende infusie. Het verdelingsvolume van cabazitaxel is ongeveer 4870 liter waarbij cabazitaxel voor 82% is gebonden aan eiwitten.5
Cabazitaxel wordt voor 80-90% door CYP3A4 gemetaboliseerd in de lever tot ongeveer twintig metabolieten; hiervan zijn er drie farmacologisch actief. De blootstelling aan de actiefste metaboliet is slechts 5% van de ingenomen hoeveelheid cabazitaxel.3 De uitscheiding van cabazitaxel en hieruit gevormde metabolieten vindt voornamelijk, ongeveer 76%, plaats in de feces en voor minder dan 4% in de urine. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 95 uur.
Bij patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornissen zijn geen significante effecten waargenomen op de klaring van cabazitaxel.3
Klinische onderzoeken
In fase 1- en 2-onderzoeken is aangetoond dat doseringen van 20 en 25 mg/m2 voldoende antitumoractiviteit geven bij solide tumoren inclusief docetaxel refractair gemetastaseerde CRPC. Toxiciteit in de vorm van neutropenie is de dosis limiterende stap.6 7
De TROPIC-studie is momenteel het enige open label, gerandomiseerde fase 3-onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van cabazitaxel bij mannen met gemetastaseerde CRPC.4 Deze patiënten (n=775) waren voorbehandeld met een hormonale therapie, waarbij tijdens of na behandeling met een docetaxel bevattend regime progressie van de ziekte ontstond. Patiënten werden gerandomiseerd naar een driewekelijks schema met op dag één cabazitaxel 25 mg/m2 intraveneus of mitoxantron 12 mg/m2. Daarnaast kregen alle patiënten 10 mg predniso(lo)n per dag. Het primaire eindpunt is deze studie was totale overleving. Als secundair eindpunt (samengesteld) werd gekeken naar progressievrije overleving, gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en de eerste verslechtering gemeten als een PSA (prostaat specifieke antigen)-verhoging, tumorvergroting, verergering van pijn of overlijden. De mediane overall survival gemeten in de studie was 15,1 maanden (95% BI 14,1-16,3) in de cabazitaxelgroep versus 12,7 (11,6-13,7) in de mitoxantrongroep. Dit geeft een absolute risicoreductie van 2,4 maanden en relatieve risicoreductie van 30% in de kans op overlijden in het voordeel van cabazitaxel (HR 0,70; 95% BI 0,59-0,83, p<0,0001). De mediane progressievrije overleving was 2,8 maanden (95% BI 2,4-3,0) in de cabazitaxelgroep en 1,4 (95% BI 1,4-1,7) in de mitoxantrongroep (HR 0,74; 95% BI 0,64-0,86, p<0,0001). In deze studie is de kwaliteit van leven niet in het eindpunt meegenomen.4
Nadien is nog een fase 3-studie gestart waarin cabazitaxel 20 mg/m2 wordt vergeleken met cabazitaxel 25 mg/m2 eenmaal per drie weken. Hiervan zijn nog geen resultaten bekend.
Bijwerkingen
Veel voorkomende hematologische bijwerkingen van cabazitaxel zijn: neutropenie, leukopenie en anemie. Naast deze hematologische bijwerkingen was diarree een frequent voorkomende bijwerking van cabazitaxel.4 Bijwerkingen waarvoor behandeling vereist was, kwamen voor bij 57,4% van de patiënten in de cabazitaxelgroep en bij 39,4% in de mitoxantrongroep. Ook ernstige bijwerkingen kwamen bijna tweemaal zo vaak voor in de cabazitaxelgroep als in de mitoxantrongroep (39,1 versus 20,8%, respectievelijk). Uit de cabazitaxelgroep moesten 67 patiënten (18%) de behandeling staken vanwege bijwerkingen; in de mitoxantrongroep was dit de helft (32 patiënten, 8%).4 8 In totaal overleden 18 patiënten (5%) in de cabazitaxelgroep en 9 patiënten (2%) in de mitoxantrongroep ten gevolge van bijwerkingen binnen dertig dagen na de laatste behandeling.4
Interacties
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar interacties met cabazitaxel. Cabazitaxel wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en is daarnaast ook een remmer van CYP3A4. De fabrikant adviseert daarom de combinatie met sterke CYP3A4-remmers en CYP3A4-inductoren te vermijden.3
Contra-indicaties
Cabazitaxel is gecontraïndiceerd bij patiënten die overgevoelig zijn voor cabazitaxel, andere taxanen of voor een van de hulpstoffen, waaronder polysorbaat 80. Het middel is tevens gecontraïndiceerd bij patiënten met minder dan 1,5 x 109-/L neutrofielen, leverfunctiestoornissen met bilirubine groter dan of gelijk aan de bovengrens van de normaalwaarde of ALAT/ASAT groter dan of gelijk aan 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde. Ook mag cabazitaxel niet tegelijkertijd met het gele koorts-vaccin gegeven worden.3
Vruchtbaarheid
Dierstudies hebben aangetoond dat cabazitaxel invloed heeft op het reproductiesysteem bij mannetjesratten, maar er werd geen functionele invloed op de vruchtbaarheid waargenomen. Gezien de farmacologische activiteit van taxanen, het genotoxische vermogen en het effect van taxanen op de vruchtbaarheid in dierstudies, kan een effect op de vruchtbaarheid bij mannen niet worden uitgesloten.
Tijdens de behandelperiode dienen daarom afdoende anticonceptieve maatregelen genomen te worden.3
Handelspreparaat, dosering en prijs
Cabazitaxel is onder de merknaam Jevtana® in de handel gebracht door Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb. Het is beschikbaar als concentraat voor infuusvloeistof (1,5 ml = 60 mg). De kosten zijn 4590 euro per flacon. Cabazitaxel is opgenomen in de beleidsregel dure geneesmiddelen.
Discussie
In de TROPIC-studie is voor mitoxantron een langere totale overlevingsduur gezien dan verwacht, ook in verhouding tot de totale overleving in de cabazitaxelgroep. De langere totale overleving voor mitoxantron zou kunnen verklaard worden door de relatief fitte patiënten die zijn geïncludeerd in de TROPIC-studie. Mitoxantron heeft in eerdere studies alleen een positief effect op de kwaliteit van leven aangetoond. Het niet meenemen van de kwaliteit van leven als eindpunt in de TROPIC-studie kan als omissie worden beschouwd. Extrapolatie naar de Nederlandse situatie zal daarom moeten uitwijzen hoe groot het positieve effect van zowel cabazitaxel of mitoxantron zal zijn op de overall survival en progressievrije overleving.
Abirateron(acetaat)
Farmacologie
Dynamiek
Abirateron is een remmer van de biosynthese van androgenen door specifieke remming van het cytochroom P450 17-alfa-hydroxylase/7,20-lyase(CYP17)-enzym. Dit enzym komt tot expressie in weefsels van de testes, bijnieren en prostaattumoren. CYP17 katalyseert de omzetting van pregnenolon en progesteron tot dehydro-epiandrosteron (DHEA) en androsteendion / dit zijn precursors van testosteron. Door de specifieke remming van CYP17 zorgt abirateron voor een verlaging van testosteron en andere androgenen. Hierbij worden lagere waarden gehaald dan bij het toepassen van LHRH-agonisten. Remming van het CYP17-enzym geeft een verhoging van de productie van mineralocorticoïden door de bijnieren.5 9
Kinetiek
Na orale toediening van abirateronacetaat op de lege maag wordt na ongeveer twee uur de maximale plasmaconcentratie bereikt. Toediening van abirateronacetaat met voedsel leidt tot een verhoging van de gemiddelde AUC met een factor 10 en verhoging van de Cmax met een factor 17. De daadwerkelijke stijging is afhankelijk van het vetgehalte van de maaltijd. Gezien de normale variatie in de samenstelling van maaltijden, kan het innemen van abirateronacetaat met voedsel mogelijk leiden tot variabele blootstellingen. Daarom is gekozen voor het hanteren van een interval van twee uur met de maaltijd.9
De plasma-eiwitbinding is 99,8% en het verdelingsvolume is ongeveer 5630 L. Abirateronacetaat wordt na orale toediening gehydrolyseerd tot abirateron en daarna voornamelijk in de lever gemetaboliseerd tot verschillende metabolieten. Abirateronsulfaat en N-oxide-abirateronsulfaat zijn de belangrijkste actieve metabolieten; zij vertegenwoordigen elk ongeveer 43% van de gevormde metabolieten. De gemiddelde halfwaardetijd van abirateron is ongeveer vijftien uur. Na orale toediening van 1000 mg abirateronacetaat wordt ongeveer 88% uitgescheiden in de feces en ongeveer 5% in de urine. De systemische blootstelling aan abirateron steeg met 11% bij patiënten met een milde leverfunctiestoornis (Child- Pugh klasse A) en met 260% bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B).9
Klinische studies
Op het moment van schrijven van dit artikel is er één fase 3-studie gepubliceerd waarin is gekeken naar de effectiviteit en veiligheid van abirateronacetaat bij patiënten met gemetastaseerde CRPC, die daarvóór zijn behandeld met docetaxel.12 In fase 1- en 2-studies is aangetoond dat abirateronacetaat alleen, èn in combinatie met een corticosteroïd, voldoende antitumoractiviteit bezit voor de behandeling van patiënten met CRPC die al dan niet eerder behandeld zijn met chemotherapie.10 11
In de dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie (COU-AA-301) zijn 1195 patiënten geïncludeerd die progressie ondervonden na een behandeling die docetaxel bevatte.12 Patiënten werden 2 : 1 gerandomiseerd naar de behandelgroepen 1 dd 1000 mg abirateronacetaat (n=797) of 1 dd placebo (n=398), één uur voor of twee uur na de maaltijd, in combinatie met 2 dd 5 mg prednison in beide behandelgroepen gedurende 28 dagen. Het primaire eindpunt in deze studie was de totale overleving. De mediane totale overleving was 14,8 maanden in de abirateronacetaatgroep versus 10,9 maanden in de placebogroep (HR 0,65; 95% BI 0,54-0,77; p<0,001). Ook na het corrigeren voor de stratificatiefactoren in een multivariate analyse bleven de resultaten significant verschillen in het voordeel van de abirateronacetaatgroep. Hierop is destijds besloten om de resultaten te deblinderen en patiënten in de placebogroep / indien zij voldeden aan bepaalde criteria / te laten overstappen op abirateronacetaat. Ook de secundaire eindpunten waren positief. In de abirateronacetaatgroep voldeden 29% van de patiënten aan de PSA-response rate (‰¥50% reductie in PSA ten opzichte van de uitgangswaarde voorafgaand aan de behandeling met abirateronacetaat) in vergelijking met 6% in de placebogroep.12 In deze fase 3-studie werden patiënten uitgesloten die een eerdere behandeling met ketoconazol hadden ondergaan. In een eerdere fase 2-studie was namelijk aangetoond dat patiënten die eerder behandeld waren met ketoconazol, lagere responsepercentages hadden dan patiënten die nog niet behandeld waren met ketoconazol (26% versus 48%).11
Een tweede grote fase 3-studie is nog lopende. Hierin wordt abirateronacetaat 1 dd 1000 mg + prednison vergeleken met placebo + prednison in patiënten met CRPC die daarvoor niet eerder zijn behandeld met docetaxel.10
Bijwerkingen
Vermoeidheid is de meest voorkomende bijwerking. Dit kwam in beide behandelgroepen even vaak voor. Andere veel voorkomende bijwerkingen waren rugpijn (30% in de abirateronacetaatgroep en 33% in de placebogroep), misselijkheid (30 en 32%, respectievelijk), obstipatie (26 en 31%), botpijn (25 en 28%) en gewrichtspijn (27 en 23%). Urineweginfecties kwamen significant vaker voor in de abirate-ronacetaatgroep (12%) dan in de placebogroep (7%).
Bijwerkingen geassocieerd met de CYP17-blokkade door abirateron (vochtretentie en oedeem, hypokaliëmie en hypertensie) als ook cardiale bijwerkingen en abnormale leverfunctiewaarden, kwamen vaker voor in de abirateronacetaatgroep dan in de placebogroep (55 versus 43%, p<0,001).12
Interacties
Abirateronacetaat is een CYP3A4-substraat en remt CYP2D6. De effecten van sterke CYP3A4-remmers en inductoren op de farmacokinetiek van abirateronacetaat zijn niet in vivo onderzocht. Deze moeten daarom vermeden worden of voorzichtig worden gebruikt. Ook wordt voorzichtigheid geadviseerd bij toediening van abirateronacetaat in combinatie met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2D6.9
Contra-indicaties
Abirateronacetaat is gecontraïndiceerd bij patiënten die overgevoelig zijn voor abirateronacetaat of een van de hulpstoffen. Ook wordt ontraden om abirateronacetaat toe te passen bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornissen in verband met de verhoogde systemische blootstelling die dan optreedt.5
Vruchtbaarheid
Er zijn geen reproductietoxicologische studies uitgevoerd met abirateronacetaat. Ook zijn er geen gegevens bekend over de vruchtbaarheid. Uit voorzorg dienen tijdens de behandeling afdoende anticonceptieve maatregelen genomen te worden.9
Voorlichting voor de patiënt
De standaarddosering voor abirateronacetaat is 1€‰dd 1000 mg in combinatie met prednison of prednisolon 10 mg per dag. Abirateronacetaat dient één uur voor of twee uur na de maaltijd te worden ingenomen.
Door de CYP17-remming kunnen verhoogde concentraties mineralocorticoïden optreden met als gevolg hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie. Daarom dienen voor de start, en gedurende de behandeling, maandelijks bloeddruk, serumkalium en vochtretentie gecontroleerd te worden.9
Handelspreparaat, dosering en prijs
Sinds december 2011 is abirateronacetaat onder de merknaam Zytiga® als geregistreerd geneesmiddel in Nederland in de handel. Registratiehouder is Janssen-Cilag. Het is verkrijgbaar in tabletten van 250 mg. Op dit moment is er nog geen prijs bekend van abirateronacetaat.
Discussie
Abirateronacetaat lijkt een goede tweedelijnsbehandeling voor patiënten met CRPC die eerder zijn behandeld met docetaxel. Er lopen verschillende fase 2-studies waarin de effectiviteit en veiligheid van abirateronacetaat met prednisolon in combinatie met een LHRH-agonist wordt onderzocht als neoadjunvante en als gelijktijdige behandeling in combinatie met radiotherapie bij patiënten met een intermediaire en hoogrisico gelokaliseerd prostaatcarcinoom.
Conclusie
De TROPIC studie heeft aangetoond dat cabazitaxel een therapeutische meerwaarde heeft met bewezen overlevingswinst bij patiënten met een CRPC en progressie van de ziekte tijdens of na behandeling met docetaxel. De commissie BOM heeft dit overgenomen in haar aanbeveling. Wel is de relatief lange overlevingsduur van mitoxantron niet weg te cijferen in deze studie. Daarnaast kwamen in de cabazitaxelgroep meer ernstige bijwerkingen voor dan in de mitoxantrongroep. Daarom moet een goede afweging gemaakt worden welke van deze middelen bij een patiënt toe te passen. Misschien verdient mitoxantron op basis van deze studieresultaten wel de voorkeur, omdat met nagenoeg gelijke overlevingsduur voor mitoxantron tevens, in een eerdere studie, een verbetering van de kwaliteit van leven is aangetoond.
Zowel abirateronacetaat als cabazitazel hebben in fase 3-studies aangetoond een toegevoegde waarde te hebben in de behandeling van CRPC in de tweede lijn. Er is nog geen direct vergelijkend onderzoek beschikbaar, op grond waarvan een van deze middelen de voorkeur zou verdienen. Daarom dient de keuze nu nog gemaakt te worden op basis van de klinische toestand van de patiënt, eventuele eerder ondervonden bijwerkingen onder docetaxelbehandeling en ook de compliance is een belangrijke factor bij de keuze tussen cabazitaxel en abirateronacetaat. Abirateronacetaat vertoonde minder ernstige bijwerkingen dan cabazitaxel, waardoor op basis van bijwerkingenprofiel een voorkeur voor abirateronacetaat kan ontstaan. Daarnaast is mitoxantron nog niet weg te cijferen uit de behandeling. De TROPIC-studie heeft een relatief lange overlevingsduur laten zien waarbij mitoxantron minder bijwerkingen heeft dan cabazitaxel.
Achter abirateronacetaat en cabazitaxel zitten er nog verschillende andere geneesmiddelen in de pijplijn voor de behandeling van CRPC. De toekomst zal uitwijzen welke middel de voorkeur verdient bij patiënten met CRPC.
Literatuur
1 Bergman AM et al. Ontwikkelingen in de systemische behandeling van castratieresistent prostaatkanker. Nederlands Tijdschrift voor Oncologie 2011;4:160-168.
2 Commissie BOM. Cabazitaxel bij docetaxelrefractair prostaatcarcinoom. Medische oncologie nr 3, juli 2011.
3 SPc-tekst cabazitaxel. www.ema.europa.eu (geraadpleegd jan. 2012).
4 De Bono JS et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastaic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatmen: a randomised open label trial. Lancet 2010;376:1147-1154.
5 https://kennisbank.knmp.nl. (geraadpleegd jan. 2012)
6 Mita AC et al. Phase I and pharmacokinetic study of XRP6258 (RPR 116258A), a novel taxane, adminstered as a 1 hour infusion every 3 weeks in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2009;15(2):723-730.
7 Pivot X et al. A multicenter phase II study of XRP6258 administered as a 1-h i.v. infusion every 3 weeks in taxane- resistand metastatic breast cancer patients. Ann Oncol 2008;19:1547-1552.
8 CFH rapport cabazitaxel (Jevtana®).
9 SPc-tekst abirateron. www.ema.europa.eu, geraadpleegd januari 2012.
10 Lacovelli R et al. Abiraterone acetate in castration-resistant prostate cancer. Anti-Cancer Drugs 2011. (Colloq Inse)
11 CHMP assessment report abirateron. www.ema.europa.eu (geraadpleegd jan. 2012).
12 De Bono JS et al. Abiraterone and increase survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995-2005.