Samenvatting
De grote hoeveelheid aan studies, rapporten en meningen, met als onderwerp de nieuwe orale anticoagulantia, geeft aan dat deze geneesmiddelen veel hebben losgemaakt in zowel de medische als de lekenpers. De consensus is dat NOAC€™s een nieuwe en zeer relevante behandelingsmogelijkheid zouden kunnen worden. Zeker nu ook in Nederland de vergoeding bij atriumfibrilleren gewaarborgd is, zullen deze middelen hoogstwaarschijnlijk uitgroeien tot de blockbusters waarop de producenten hopen. De waardevolle richtlijn van de Werkgroep NOAC€™s biedt veel houvast. Toch blijft voorzichtigheid op zijn plaats en is zorgvuldige afweging bij initiatie is nodig. Daarnaast zouden er eenduidige doseerrichtlijnen voor de verschillende indicaties moeten komen waarmee de kans op fouten aanzienlijk kan worden verkleind
H.T. Ensing en K.H. van Rooijen-Schuurman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2013 (januari) nr 1
Abstract
Numerous studies, reports, and opinions highlight the attention paid in the medical and popular media to the new oral anti-coagulants. The consensus is that these drugs could be a new and highly relevant treatment possibility. Now that the costs of treatment for atrial fibrillation are reimbursed in the Netherlands, it is anticipated that these drugs will develop into the €˜blockbusters€™ that the pharmaceutical industry hoped. The guideline produced by the New Oral Anticoagulants Work Group provides valuable advice about these drugs, but even so, the drugs should be used with care and their advantages and disadvantages weighed before treatment is started. A simple dosing guideline for the different indications is needed to reduce the risk of mistakes.
Pharm Sel 2013;29:3-6.
Introductie
Er is geen geneesmiddelengroep waar de laatste tijd zoveel aandacht is besteed als aan de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC€™s). Niet zo verwonderlijk gezien de vele patiënten die ingesteld zijn op orale anticoagulantia ter profylaxe van trombo-embolische aandoeningen, zoals boezemfibrilleren. Hierdoor bestaat er een flinke markt voor deze nieuwe geneesmiddelenklasse. Dit wordt verder gevoed door de nadelen van de huidige middelen. Zo wordt de subcutane toediening van bijvoorbeeld nadroparine door patiënten als belastend ervaren en vergt de instelling op cumarines grote inspanning om therapeutische INR€™s te bereiken en te behouden. Kortom alternatieven werden gezocht en gevonden in de vorm van de directe trombineremmer dabigatran en de directe factor Xa-remmer rivaroxaban.
Medisch specialisten, apothekers, beroepsverenigingen en in het slotakkoord zelfs de minister van Volksgezondheid Welzijn en Sport roerden zich om de introductie van deze nieuwe groep geneesmiddelen zo soepel mogelijk te laten verlopen. Hierbij speelden de effectiviteit, de bijwerkingen, de praktische bezwaren, maar zeker ook de kosten van deze producten een belangrijke rol. Hieronder wordt de stand van zaken besproken.
Aanbevelingen vanuit de leidraad NOAC€™s
De middelen dabigatran, rivaroxaban en apixaban zijn in drie afzonderlijke artikelen beschreven in Pharma Selecta.1 2 3 In dit artikel beperken we ons tot de aanbevelingen zoals geformuleerd voor de verschillende indicaties door de Werkgroep NOAC€™s van de wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten.4
Electieve knie- en heupvervangende operaties
Na grote orthopedische operaties ontstaat een toegenomen risico op veneuze trombo-embolieën (VTE), zoals veneuze trombose en (long)embolieën. Daarom krijgen patiënten na heup- of knievervangende operaties profylaxe met anticoagulantia. In ons land meldt tot nu toe alleen de Nederlandse Orthopaedische Vereniging (NOV)-richtlijn Totale heupprothese (2010) het gebruik van de NOAC€™s, te weten dabigatran en rivaroxaban. Een head-to-head vergelijking van de NOAC€™s is tot nu toe niet uitgevoerd en zal er ook niet komen vanwege de kosten en logistieke problemen van een dergelijke onderneming.
In de Verenigde Staten heeft de American College of Chest Physicians (ACCP) in 2012 een richtlijn uitgebracht die ook door de werkgroep wordt overgenomen. Men adviseert bij voorkeur een laag moleculair gewicht heparine (LMWH) te gebruiken, waarmee twaalf uur postoperatief gestart dient te worden. Dit advies is vooral gestoeld op het gebrek aan veiligheidsgegevens over de lange termijn van de NOAC€™s en de jarenlange ervaring met het gebruik van LMWH€™s. Een verlengde profylaxe tot 35 dagen postoperatief wordt aangeraden. Indien toch voor een NOAC wordt gekozen is het aan te raden dit 24 uur postoperatief te starten, nadat voldoende hemostase bereikt is. Bij patiënten die moeite hebben met het injecteren of liever niet met injecties behandeld willen worden, kunnen NOAC€™s uitkomst bieden. Daarnaast zijn deze middelen uiteraard ook geïndiceerd bij patiënten die deze voor de operatie reeds gebruikten.4
Cardiale aandoeningen
Plaatjesaggregatieremming door middel van acetylsalicylzuur is naast de toepassing van vitamine K-agonisten (VKA€™s), zoals acenocoumarol, de aangewezen antistollingsbehandeling bij de meeste cardiale aandoeningen. Daarnaast hebben de VKA€™s een vaste plaats in de behandeling bij patiënten met atriumfibrilleren. Zoals hierboven is beschreven, geven VKA€™s aanleiding tot een diversiteit aan praktische problemen. Deze ontstaan zowel door de smalle therapeutische breedte, waardoor INR-instelling via regelmatige controle dient plaats te vinden, als door de vele interacties met voeding en andere geneesmiddelen.
De Werkgroep NOAC€™s ziet de mogelijkheden van een begeleide introductie van deze middelen vanwege de beperkte praktische ervaring. De voorschrijver dient zich voor de indicatiestelling te baseren op de richtlijn van de European Society of Cardiology (ESC) 2012 met de daarin genoemde aanbevelingen. Zo wordt actieve omzetting van een goed op een VKA ingestelde patiënt naar een NOAC niet aangeraden. Dit doordat superioriteit in het voorkómen van trombo-embolische complicaties ten opzichte van VKA wegvalt indien de patiënt het merendeel van de tijd goed is ingesteld. Een NOAC kan worden ingezet bij patiënten met een hoog risico op een trombo-embolische complicatie (CHA2DS2-VASc-score >2), bij patiënten bij wie een VKA niet kan worden gebruikt door bijvoorbeeld een intolerantie of allergie of die niet goed instelbaar zijn met een VKA. Bij patiënten met een CHA2DS2-VASc-score van 1 is het risico op een trombo-embolische complicatie relatief laag en is zorgvuldige afweging van risicoreductie door antistollingstherapie en bloedingen geïndiceerd. Verder kan rivaroxaban worden toegevoegd aan duale anti-plaatjes-therapie bij patiënten met atriumfibrilleren en myocardinfarct.4
De behandeling van acute diepveneuze trombose
Standaardbehandeling van acute diepveneuze trombose (DVT) en longembolie bestaat uit een subcutaan toegediende LMWH die is gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht, gedurende minimaal vijf dagen, gevolgd door een VKA met als INR-streefwaarde 2,5 tot 3,5. Deze wordt gecontinueerd gedurende een periode van meestal drie tot zes maanden. In Nederland is alleen rivaroxaban voor deze indicatie beoordeeld. Zo komen patiënten in aanmerking voor behandeling met rivaroxaban bij objectief bewezen eerste of herhaalde episode van acute DVT van been of arm. Van belang is te realiseren dat de huidige standaardbehandeling gelijkwaardig is. Rivaroxaban is onder andere niet geïndiceerd bij patiënten met acute DVT en een maligniteit of ernstige nierinsufficiëntie en met aan stollingsstoornissen gepaard gaande leveraandoeningen. Daarnaast is de inzet ongewenst bij kwetsbare ouderen bij wie therapietrouw lastig te realiseren is.4
Veiligheid en de dagelijkse klinische praktijk
De grote klinische studies van de NOAC€™s laten gunstige resultaten zien. Echter, in geen enkele studie is een NOAC vergeleken met de producten die in Nederland gebruikelijk zijn, te weten acenocoumarol of fenprocoumon, maar altijd met warfarine. Dit middel wordt in Nederland nauwelijks gebruikt. Daarnaast is er in het buitenland (bijvoorbeeld de Verenigde Staten) een veel minder stringente controle door trombosediensten zoals die in Nederland gebruikelijk zijn. Kortom, het positieve effect dat in de studies werd gevonden, zou in Nederland wel eens minder kunnen zijn.
Ook de Gezondheidsraad wijst op het feit dat er nog belangrijke onzekerheden blijven over de werkzaamheid en veiligheid van de middelen in de dagelijkse klinische praktijk. Ten eerste verschilt de populatie die in de praktijk behandeld wordt van de deelnemers aan de klinische studies, door het uitsluiten van mensen met een hoger risico op complicaties. Ten tweede: er is nog geen antidotum voor de NOAC€™s, in tegenstelling tot de VKA€™s. Ten slotte is het risico dat patiënten minder therapietrouw worden bij de NOAC€™s waarschijnlijk groter dan bij VKA€™s door het ontbreken van de reguliere controles door de trombosedienst / deze regiefunctie van de trombosediensten komt namelijk te vervallen.5
Recentelijk is er ook een waarschuwing uitgegaan van LAREB, het Nederlands Bijwerkingen Centrum. Zij meldden over het optreden van een longembolie tijdens het gebruik van rivaroxaban. Dit is opmerkelijk, aangezien de overige gemelde bijwerkingen zo goed als overeenkomen met wat te lezen is in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC). Echter, LAREB ontving, gemeten tot 28 maart 2012, achtmaal een melding van een longembolie onder rivaroxaban. Mogelijk indiceert dit een gebrek aan effect dat zeker verder onderzoek vereist.6
Een laatste kanttekening bij de NOAC€™s betreft het woud aan verschillende doseeradviezen dat gehanteerd wordt bij het gebruik van deze nieuwe middelen in de dagelijkse klinische praktijk. Op het vlak van contra-indicaties, leeftijd, interacties en onderbrekingen voor een chirurgische ingreep gelden verschillende adviezen voor hetzelfde product, wat het gebruik erg onoverzichtelijk maakt. Zo wordt bijvoorbeeld dabigatran bij atriumfibrilleren gedoseerd als 150 mg tweemaal daags. Bij gelijktijdig gebruik van verapamil dient de dosering verlaagd te worden tot 110 mg tweemaal daags. Wordt dabigatran echter ingezet bij een knievervangende operatie, dan is de dosering 110 mg binnen één tot vier uur na de operatie en vervolgens 220 mg eenmaal daags. Gebruikt de patiënt dan ook verapamil, dan dient de dosering te worden verlaagd naar 150 mg eenmaal daags.7 Kortom, het delen van de indicatie is een harde eis voor een veilige medicatiebewaking door de afleverende apotheker.
Praktische aanbevelingen
De Werkgroep NOAC€™s formuleerde een aantal praktisch aanbevelingen bij het gebruik. De therapietrouw is van groot belang en valt volledig onder de begeleiding van de apotheker. Daarnaast wordt er een beroep gedaan op zijn expertise met betrekking tot de medicatiebewaking. De volledigheid van het medicatiedossier is hierbij van essentieel belang. Bij het switchen van een VKA naar een NOAC moet de eerste uitgifte dan ook plaatsvinden bij de apotheek waar een actueel medicatieoverzicht van de patiënt voorhanden is. De apotheker waarborgt ook de medicatieoverdracht naar de ketenpartners, zoals bijvoorbeeld de huisarts.
Andere aanbevelingen zijn: het vermelden van de nierfunctiewaarde op het recept (gemeten <€‰6 maanden geleden, met de datum van bepaling), het vermelden van gestopte (antistollings)medicatie (bijvoorbeeld VKA€™s of clopidogrel) met reden, de indicatie voor de NOAC en bij switchen van VKA naar NOAC de laatste INR-waarde (fenprocoumon) of stopdatum acenocoumarol en startdatum NOAC.4
Kosten
Een nieuwe therapie betekent vaak hogere kosten. De Federatie van Nederlandse Trombosediensten schrijft dat haar hoge kwaliteit gepaard gaat met relatief lage kosten. Het risico op een embolie voor patiënten met atriumfibrilleren in Nederland is, in vergelijking met de dagelijkse praktijk in de Verenigde Staten, naar schatting 25 procent lager. De kosten van een INR-meting door de Nederlandse trombosediensten liggen ongeveer tachtig procent lager dan in België. De federatie stelt dan ook dat, als in Nederland alle patiënten met atriumfibrilleren worden overgezet naar NOAC€™s, op basis van de huidige prijsstellingen, dit een jaarlijkse macrokostenstijging van 300 tot ruim 750 miljoen euro met zich meebrengt.8
Ook de Gezondheidsraad kreeg het verzoek vanuit het ministerie van Volksgezondheid Welzijn en Sport om over de kosten van de NOAC€™s te rapporteren. Zij heeft een kosteneffectiviteitsanalyse laten uitvoeren op de preventie van beroerte en systemische embolie bij boezemfibrilleren. De raad berekende een incrementele kosteneffectiviteitsratio van ongeveer twaalfduizend euro per QALY (quality adjusted life year). Dit valt binnen de grenzen van kosteneffectiviteit, maar hier kunnen, in de Nederlandse context, nog wel wat kanttekeningen bij geplaatst worden. Daarnaast wordt het grotere gebruiksgemak van de NOAC€™s ten opzicht van de VKA€™s nauwelijks meegewogen.5
De Werkgroep NOAC€™s liet eveneens zich uit over de kosten. Zij stelt dat bij de besluitvorming over het al dan niet introduceren van NOAC€™s voor bepaalde indicatiegebieden, naast medisch-inhoudelijke ook kostenoverwegingen van nieuwe en bestaande medicijnen meegewogen worden. Alle kosten moeten worden meegenomen, ook laboratoriumtesten, antidota en complicaties. Vooral dat laatste is, vanwege het ontbreken van antidota, aanzienlijk kostbaarder in vergelijking tot de VKA€™s.4
Toch is besloten om, na een initiële bekostiging door de fabrikanten zelf, door middel van een teruggaveformulier, de producten dabigatran en rivaroxaban voor de indicatie atriumfibrilleren per 1 december 2012 op te nemen in het Geneesmiddelen Vergoeding Systeem. Om de invoering te kunnen structureren is er een artsenverklaring en apotheekinstructie in het leven geroepen door Zorgverzekeraars Nederland (ZN) naar het advies van de Werkgroep NOAC€™s. De minister heeft de zorgverzekeraars de verantwoordelijkheid gegeven om te controleren of de leidraad gevolgd wordt bij het voorschrijven en daarom de ondertekening van de artsenverklaring in eerste instantie beperkt tot de medisch specialisten. Het financiële risico ligt echter bij de apotheker die afhankelijk is van de correcte invulling door de specialist. De apotheker dient handmatig te verifiëren of voldaan wordt aan alle aanvullende controles. Deze werkwijze heeft als risico dat dit de administratieve lasten voor alle partijen (voorschrijver, apotheker én patiënt) verhoogt en daarmee de verhoudingen tussen voorschrijver en apotheker mogelijk onder spanning zet. De kans dat de patiënt hier de dupe van wordt is reëel.
Patiëntperspectieven
Internationaal gezien worden patiëntperspectieven als steeds relevanter gezien, ook bij beleidsmatige beslissingen. Bovendien wordt participatie van de patiënt in toenemende mate gezien als relevantie schakel in richtlijnvorming. Brouwers et al. beschreven op zes patiëntenaspecten de vergelijking tussen de VKA€™s en de NOAC€™s. Deze aspecten zijn: veiligheid, INR-streefwaarde, therapietrouw, organisatie van de zorg, welbevinden en zelfmanagement. Op vier van de zes aspecten (alleen welbevinden en organisatie van de zorg niet) slaat de balans, met een verschil van >€‰50%, positief door in de richting van de NOAC€™s, wat een relevante verbetering aangeeft. Behandelaren dienen zich echter wel te realiseren dat deze conclusies zijn gebaseerd op de gemiddelde populatie en dat bij individuele gevallen altijd een zorgvuldige afweging gemaakt moet worden.9
Conclusies
De grote hoeveelheid aan studies, rapporten en meningen, met als onderwerp deze nieuwe orale anticoagulantia, geeft aan dat deze geneesmiddelen veel hebben losgemaakt in zowel de medische als de lekenpers. De consensus is dat NOAC€™s een nieuwe en zeer relevante behandelingsoptie zouden kunnen worden. Zeker nu ook in Nederland de vergoeding bij atriumfibrilleren gewaarborgd is, zullen deze middelen hoogstwaarschijnlijk zelfs uitgroeien tot de blockbusters waarop de producenten hoopten. De goede richtlijn van de Werkgroep NOAC€™s is waardevol en biedt veel houvast. Toch blijft voorzichtigheid op zijn plaats en is zorgvuldige afweging bij initiatie is nodig. Daarnaast zouden er eenduidige doseerrichtlijnen voor de verschillende indicaties moeten komen waarmee de kans op doseerfouten aanzienlijk kan worden verkleind.
Literatuur
1 Ven LI van de, Engel-Dettmers ME. Dabigatran; orale trombineremmer in de startblokken. Pharm Sel 2008;24:59-61.
2 Hospes W. Rivaroxaban; (anti)tien met een griffel. Pharm Sel 2009;25:12-15.
3 Rooijen-Schuurman KH van, Blaauw SR. Apixaban; hebben we er wat an? Pharm Sel 2011;27:59-62.
4 Werkgroep NOAC€™s van de wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen. 2012.
5 Gezondheidsraad. Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2012; publicatienr. 2012/07.
6 LAREB Kwartaalbericht 3e kwartaal 2012. 10 juli 2012.
7 KNMP Kennisbank. http://kennisbank2.knmp.nl/index (geraadpleegd 14-01-2013).
8 Federatie van Nederlandse Trombosediensten. Position paper: De waarde van trombosediensten in Nederland. 2011.
9 Brouwers JRBJ et al. Het patiëntenperspectief op de behandeling met orale antistollingsmiddelen bij atriumfibrilleren. 23 mei 2012. http://ephor.artsennet.nl/Nieuwsartikel/Nieuw-rapport-over-patientenperspectief-antistollingsmiddelen-verschenen.htm