Samenvatting
Colorectale kanker is een veel voorkomende vorm van kanker. Ieder jaar komen er zo’n tienduizend nieuwe gevallen bij. Indien er sprake is van uitzaaiingen, is de prognose slecht. Na vijf jaar is nog ongeveer tien procent van de patiënten in leven. Behandeling is mogelijk met verschillende combinaties van chemotherapie. Soms aangevuld met bevacizumab, een monoklonaal antilichaam, dat de aanmaak van nieuwe vaten remt. Aan een behandeling met fluorouracil, folinezuur en irinotecan (FOLFIRI-schema) kan nu aflibercept (Zaltrap®) worden toegevoegd. Aflibercept is een fusie-eiwit met domeinen van het humane VEGF, samengevoegd met humaan IgG1. Door binding aan VEGF-A, VEGF-B en PlGF wordt de groei van nieuwe vaten geremd en daarmee ook de aanvoer van voedingsstoffen en zuurstof voor de tumor. Uit onderzoek is gebleken dat patiënten die geen baat hadden bij een eerdere behandeling met oxaliplatine, bij behandeling met FOLFIRI en aflibercept een langere mediane overleving hebben van 1,44 maand ten opzichte van FOLFIRI alleen. Daarnaast is er een schatting gemaakt van de gemiddelde overleving; deze is ongeveer drie maanden.
Pharma Selecta 2014 (mei) nr 5
M.A. Cramer en S.F. Harkes-Idzinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Colorectal cancer is a common cancer and about 10,000 new cases are diagnosed annually. The prognosis is poor if the cancer has spread, with a 5-year survival of about 10%. Treatment with different combinations of chemotherapy is possible, sometimes supplemented with bevacizumab, a monoclonal antibody that inhibits angiogenesis. Aflibercept (Zaltrap®) is now available for use in combination with fluorouracil, folinic acid, and irinotecan (the FOLFIRI regimen). Aflibercept is a fusion protein consisting of domains of human vascular endothelial growth factor (VEGF) fused with human IgG1 immunoglobulin. By binding to VEGF-A, VEGF-B, and placental growth factor (PlGF), aflibercept inhibits the growth of new blood vessels and thereby the supply of nutrients and oxygen to the tumour. Studies have shown that patients who did not respond to earlier treatment with oxaliplatin had a 1.44-month longer median survival when treated with FOLFIRI plus aflibercept than with FOLFIRI alone, with an estimated mean survival of about 3 months.
Pharm Sel 2014;30:22-25.
Inleiding
Colorectale kanker is in Nederland op de ranglijst van kankersoorten voor mannen de derde met 14% van de gevallen en bij vrouwen de tweede vorm met 13%.1 Ieder jaar komen er zo’n tienduizend nieuwe bij. Wereldwijd zijn deze plaatsen vergelijkbaar.2 In ongeveer de helft van de gevallen ontwikkelen zich uitzaaiingen. Indien hiervan sprake is, is de prognose slecht, met een vijfjaarsoverleving van ongeveer 10%. Met de huidige therapieën is de mediane overleving 24 tot 48 maanden.
Colorectale kanker met uitzaaiingen kan – afhankelijk van de classificering – op verschillende manieren behandeld worden. Er moet worden gekeken in hoeverre het mogelijk is een tumor in zijn geheel te verwijderen en op basis hiervan wordt het beleid bepaald.1 Als er sprake is van metastasen kan hierbij aanvullend chemotherapie worden gegeven.3 De standaardtherapie bestaat uit twee verschillende schema’s. Beide schema’s zijn een combinatie van fluorouracil intraveneus met folinezuur, waarbij in het ene schema (FOLFOX) oxaliplatine wordt toegevoegd en in het andere (FOLFIRI) irinotecan. Volgens de multidiciplinaire standaard Colorectale levermetastasen van het Integraal Kankercentrum Nederland, zijn fluorouracil als intraveneuze toediening of capecitabine, de prodrug van fluorouracil voor orale toediening, beide geschikt.3 Hieraan kan ook nog bevacizumab toegevoegd worden als daar geen bezwaren tegen zijn. Bevacizumab is een monoklonaal antilichaam dat door binding aan vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) de aanmaak van nieuwe bloedvaten remt.
Nieuw geregistreerd is aflibercept (Zaltrap®), een fusie-eiwit. In dit eiwit zijn domeinen van het humane VEGF samengevoegd met humaan IgG1. De domeinen van het humane VEGF zorgen ervoor dat hieraan VEGF-A (vasculaire endotheliale groeifactor) en VEGF-B en PlGF (placentaire groeifactor) kunnen binden. Het eiwit wordt geproduceerd als dimeer (twee delen die met elkaar verbonden zijn).4 Daardoor is aflibercept, wat betreft de werking, te vergelijken met bevacizumab – het eerste middel dat de aanmaak van nieuwe vaten kon remmen in de behandeling van kanker. Aflibercept is geregistreerd in combinatie met het FOLFIRI-schema. Deze drievoudige therapie bestaat uit irinotecan 180 mg/m2 als een intraveneuze infusie gedurende 90 minuten, folinezuur 400 mg/m2 intraveneus gedurende twee uur (gelijktijdig met irinotecan door een Y-lijn), dit wordt gevolgd door een bolus fluorouracil van 400 mg/m2, waarna een continue infusie over 46 uur volgt van 2400 mg/m2. Als aflibercept aan de behandeling wordt toegevoegd, wordt dit voorafgaand aan het FOLFIRI-schema toegediend. De registratie is van toepassing bij patiënten bij wie een eerdere behandeling met oxaliplatine geen effect had of zelfs tot progressie van de tumor leidde.
Aflibercept wordt intraveneus toegediend. De flacons bevatten een concentraat dat voor toediening eerst moet worden verdund.
Farmacologie
Dynamiek
Aflibercept is een eiwit dat met hoge affiniteit bindt aan VEGF-A, VEGF-B en PlGF. Dit zijn de natuurlijke liganden voor de VEGFR-1 en VEGFR-2 (vasculaire endotheliale groeifactorreceptor).4 Het eiwit wordt geproduceerd in een Chinese hamsterovarium-expressiesysteem. Aflibercept bindt met een hogere bindingsgraad aan VEGF-A dan de natuurlijke receptoren. Hierdoor wordt binding aan de natuurlijke receptoren voorkomen en komt er geen signaaltransductie op gang. Overmatige stimulering van VEGF-A door binding van VEGFR-1 en VEGFR-2 zorgt voor overmatige vaatgroei en verhoogde permeabiliteit van de vaten. PlGF wordt naast overmatige vaatgroei geassocieerd met het aantrekken van ontstekingsmediatoren. Door binding van aflibercept wordt de groei van nieuwe vaten geremd en daarmee ook de aanvoer van voedingsstoffen en zuurstof voor de tumor.
Kinetiek
In preklinische onderzoeken is gekeken naar een goede dosering van aflibercept.4 Hieruit bleek dat een verhoging van de dosering leidt tot een groter deel gebonden VEGF, totdat bijna alle VEGF gebonden is. Verdere dosisverhoging leidt nauwelijks tot meer binding en wel tot hogere plasmaconcentratie aflibercept. De dosering van 4 mg/kg levert een overmaat aan aflibercept op, maar bij dosering in een cyclus van twee weken, levert dit ongeveer een steady state-situatie op. Het distributievolume bedraagt ongeveer 8 liter. Klaring vindt plaats door biologische mechanismen, voornamelijk door binding aan VEGF, omdat er sprake is van een hoge affiniteit. Afbraak is niet verder onderzocht, maar de verwachting is dat deze plaatsvindt door afsplitsing van stukjes van het eiwit door middel van enzymen. Grote eiwitten worden niet door de nieren uitgescheiden. Dit geldt naar verwachting ook voor aflibercept.
Klinisch onderzoek
Aflibercept is in een fase 3-studie onderzocht in combinatie met het FOLFIRI-schema bij patiënten die ziekteprogressie vertoonden na eerdere behandeling met onder andere oxaliplatine.5 Patienten van achttien jaar en ouder, met aangetoonde colorectale kanker met uitzaaiingen waarvoor geen curatieve behandeling bestond, konden worden geïncludeerd. Daarnaast moest er een behandeling met oxaliplatine geweest zijn zonder effect of met progressie van de tumor. Tijdens eerdere behandelingen mocht wel bevacizumab gebruikt zijn, maar geen irinotecan. Er waren twee onderzoeksgroepen. De ene groep kreeg aflibercept/FOLFIRI, de andere placebo/FOLFIRI. In totaal zijn 1226 patiënten over deze twee groepen gerandomiseerd. Hiervan zaten er 612 in de aflibercept/FOLFIRI-groep, en 614 in de placebo/FOLFIRI-groep. De twee groepen waren vergelijkbaar in de vooraf gestelde kenmerken, ook met betrekking tot eerder gebruik van bevacizumab. De deelnemers in de aflibercept/FOLFIRI-groep kregen een infuus met 4 mg/kg als uitgangsdosering. In de placebo/FOLFIRI-groep werd een placebo-infuus toegediend in een tweewekelijkse cyclus. Dosisreductie naar 2 mg/kg was toegestaan als dit nodig was vanwege bijwerkingen. Ook het interval tussen verschillende cycli kon verlengd worden als er sprake was van bijwerkingen. Deelname aan het onderzoek ging door tot de ziekte progressie vertoonde of tot bijwerkingen het nodig maakten om de behandeling te staken. Het primaire eindpunt was overleving. Deze werd gemeten van het moment van randomisatie tot dood (alle mogelijke oorzaken). Het secundaire eindpunt was progressievrije overleving. De analyse van de resultaten werd uitgevoerd door de fabrikant.
Aan het einde van de studieperiode was de mediane follow up-tijd 22,28 maanden voor de intention to treat-populatie. In de studieperiode waren er 863 patiënten overleden, waarvan 403 uit de aflibercept- en 460 uit de placebogroep. Uit de statistische analyse met een Kaplan-Meier-curve bleek dat de mediane overleving bij patiënten die aflibercept toegediend kregen, langer was dan bij de placebogroep: 13,5 versus 12,06 maanden met een hazard ratio van 0,817 (95% BI 0,713-0,937; p=0,0032). Daarnaast waren patiënten uit de afliberceptgroep langere tijd vrij van ziekteprogressie met 6,9 ten opzichte van 4,7 maanden in de placebogroep (hazard ratio 0,758; 95% BI 0,661-0,869; p<0,0001). Na twee jaar was nog 28% van de met aflibercept behandelde patiënten in leven tegen 18,7% van de placebopatiënten. Na drie jaar was de overleving respectievelijk 17,2 en 7,9%.6 Door de opzet van de studie is er ook bewijs voor de effectiviteit bij het falen van eerdere behandelingen.2
Vanwege het percentage patiënten dat na drie jaar nog in leven was, zijn later aanvullende statistische analyses uitgevoerd met de resultaten uit de fase 3-studie.6 Met deze analyses zijn de resultaten geëxtrapoleerd naar een overlevingsduur van 5, 10 en 15 jaar. Hiermee was het mogelijk om de gemiddelde overleving te schatten bij een langere behandelduur. Gebruik van mediane overleving is praktisch; een gemiddelde is nog niet te berekenen omdat er nog patiënten in leven zijn aan het einde van de studie. Informatie van de gemiddelde overleving is wel interessant. Om een gemiddelde overlevingsduur te schatten zijn verschillende statistische modellen gebruikt. Eerst is onderzocht welk model het beste toepasbaar was op de studieresultaten door met de modellen de resultaten te benaderen die daadwerkelijk waren waargenomen. Het zogenaamde log logistische model benaderde het best de resultaten die in het onderzoek gevonden waren. Met dit model werd een gemiddelde overlevingsduur van 22,8 maanden voor de afliberceptgroep berekend en van 18,1 maanden voor de placebogroep bij een extrapolatie van de follow up-duur naar vijftien jaar. Het verschil van 4,7 maanden was statistisch significant (95% BI 2,1-6,1). Het zogenaamde Weibullmodel was het slechtst toepasbaar op de studieresultaten en was de minst positieve voorspeller. Met dit model werd nog steeds een verschil van drie maanden in overlevingsduur gevonden, waarbij de overleving bij behandeling met aflibercept langer was dan die bij behandeling met placebo. Dit bij extrapolatie naar een follow up-duur van vijftien jaar.
In een review naar de behandelingsmogelijkheden bij colorectale kanker met uitzaaiingen wordt aangegeven dat ook bij een behandeling met bevacizumab een langere overleving van 1,4 maand wordt gezien.2 Hoewel de onderzoeken met bevazicumab en aflibercept teveel van elkaar verschilden om ze direct met elkaar te kunnen vergelijken, lijkt de effectiviteit vergelijkbaar.
Bijwerkingen
Meldingen van bijwerkingen zijn verzameld in een onderzoek bij 1216 patiënten van wie de helft de aflibercept/FOLFIRI-therapie kreeg en de andere helft placebo/FOLFIRI.4 Van de graad 3-4 bijwerkingen werden neutropenie (vaak), diarree (zeer vaak), hypertensie (zeer vaak), leukopenie (zeer vaak), stomatitis (zeer vaak), vermoeidheid/asthenie (zeer vaak) en proteïnurie (lage graden zeer vaak, > graad 3 vaak) in meer dan 5% van de patiënten waargenomen.
Volgens de classificering komt een bijwerking vaak voor wanneer deze een frequentie heeft tussen de 1/10 en 1/100 behandelde patiënten. Een bijwerking die zeer vaak voorkomt, wordt bij meer dan 1/10 patiënten gezien.
In de de SPC-tekst is uitgebreid aandacht voor bijwerkingen en het nemen van (voorzorgs)maatregelen als deze daadwerkelijk optreden.
Er bestaat een verhoogd risisco op het ontstaan van bloedingen, daarom moeten patiënten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van gastro-intestinale bloedingen. Ook mag aflibercept niet toegediend worden wanneer de patiënt een ernstige bloeding heeft.
Er moet controle worden uitgevoerd op het ontstaan van gastro-intestinale perforatie en fistelvorming. Indien dit wordt waargenomen moet de behandeling worden gestopt.
Toediening van aflibercept kan leiden tot hypertensie. Bestaande hypertensie moet daarom onder controle zijn en regelmatig gecontroleerd worden. Bij het ontstaan van hypertensie tijdens de toediening, moet de antihypertensieve behandeling worden aangepast. Wanneer de bloeddruk niet voldoende onder controle te krijgen is, moet de dosering worden verlaagd naar 2 mg/kg of gestopt – afhankelijk van de ernst.
In het geval van arteriële trombose of veneuze trombose graad 4 moet de behandeling met aflibercept worden gestaakt. Bij veneuze trombose graad 3 moet antistollingstherapie worden gestart. Bij een recidief trombose moet de behandeling worden gestaakt.
Vanwege het risico op nierproblemen, waaronder ernstige proteïnurie en nefrotisch syndroom, moet voor iedere toediening gecontroleerd worden of er sprake is van proteïnurie of verergering daarvan. Dit gebeurt op basis van urinaire proteïne-creatinineratio (UPCR). Bij een UPCR van groter dan 1 moet een 24-uurs urine verzameld worden. Bij meer dan 2 gram eiwitverlies per 24 uur moet de behandeling onderbroken worden tot dit minder dan 2 gram per 24 uur is. Bij een recidief moet de dosering van aflibercept worden verlaagd of de behandeling worden gestopt.
Een hogere incidentie van neutropenische complicaties is gezien bij het gebruik van aflibercept. Daarom wordt aangeraden vóór iedere cyclus een controle van het bloedbeeld uit te voeren. Toediening van aflibercept kan doorgaan als meer dan 1,5*109 neutrofielen worden geteld.
Diarree en dehydratie kunnen optreden bij het gebruik van aflibercept. Hiervoor moeten de gebruikelijke maatregelen worden genomen; dit geldt in het bijzonder voor patiënten ouder dan 65 jaar.
Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden bij het gebruik van aflibercept. Bij ernstige overgevoeligheid moet de toediening worden gestopt. Bij lichte of matige overgevoeligheidsreacties moet de toediening worden onderbroken tot de reactie is verdwenen. Indien nodig, kan worden behandeld met corticosteroïden of antihistaminica.
In verband met mogelijk verstoorde wondgenezing moet aflibercept ten minste vier weken voor een electieve operatie worden gestopt, daarna is het advies om te herstarten ten minste vier weken na de operatie en niet voordat de wond volledig genezen is.
Interacties
Er zijn geen interacties waargenomen tussen aflibercept en het FOLFIRI-schema.4 Verder wordt er geen informatie over interacties gegeven.
Contra-indicaties
Aflibercept mag niet intravitreaal gebruikt worden omdat de oplossing hyperosmotisch is.4 Aflibercept kan ook worden gebruikt bij neovasculaire maculadegeneratie. Het product dat in dit artikel wordt besproken, is daarvoor echter niet geschikt. Het mag ook niet gebruikt worden bij bekende overgevoeligheid voor een van de vermelde stoffen in het preparaat.
Zwangerschap en lactatie
Vrouwen die zwanger kunnen worden moet worden geadviseerd om anticonceptie te gebruiken.4 Uit studies met dierproeven is reproductietoxiciteit gebleken. Daarnaast is het risico voor de ontwikkeling van een baby logisch te verklaren. Het is nodig dat zich voldoende nieuwe bloedvaten kunnen ontwikkelen in een zwangerschap. Dit wordt geremd bij het gebruik van aflibercept.
Indien een vrouw zwanger is, moet een afweging gemaakt worden tussen voor- en nadelen voor moeder en kind.
Het is onbekend of aflibercept in de moedermelk wordt uitgescheiden. Zolang dit niet duidelijk is moet lactatie tijdens gebruik van aflibercept worden afgeraden.
Handelspreparaat en prijs
Aflibercept wordt door Sanovi-Aventis op de markt gebracht onder de naam Zaltrap® als oplossing voor injectie.4 De verschillende flacons bevatten respectievelijk 4 ml (100 mg aflibercept) of 8 ml (200 mg aflibercept). De kosten voor een flacon van 4 ml zijn 372,33 en voor 8 ml 744,67 euro.7 Deze prijs ligt in dezelfde orde van grootte als die van een behandeling met bevacizumab, indien van beide middelen de normdosering wordt gebruikt.
Conclusie en plaatsbepaling
Naast bevacizumab is dit het tweede middel dat aangrijpt op de aanmaak van nieuwe vaten. Verschil is dat aflibercept door binding aan VEGF-A, VEGF-B en PlGF de aanmaak van vaten via verschillende routes kan blokkeren. Uit onderzoek is gebleken dat de mediane overleving met gebruik van aflibercept is verlengd met 1,44 maand bij een mediane follow up-duur van 22,28 maanden. Behandeling met aflibercept, in aanvulling op FOLFIRI bij patiënten bij wie behandeling met oxaliplatine gefaald heeft, levert ten opzichte van placebo een overlevingswinst op van vijf tot zes weken over een periode van twee jaar. Daarnaast is uit een extra statistische extrapolatie gekomen dat de gemiddelde overleving met drie maanden is verlengd, bij een follow up-duur van vijftien jaar. Met betrekking tot dit laatste gegeven is het wel belangrijk dat men zich realiseert dat het gaat om een schatting en geen meting. Een nadeel van het gebruik van de gemiddelde overleving, is dat maar een klein deel van de patiënten lang overleeft. Hierdoor wordt de gemiddelde overleving mooier voorgesteld dan de werkelijkheid, waarin veel mensen na een korte periode overlijden, terwijl een klein deel langer blijft leven.
Vooralsnog lijken de beschikbare gegevens erop te duiden dat de effecten van bevacizumab en aflibercept vergelijkbaar zijn, hoewel ze niet direct vergelijkend zijn onderzocht. Dit is het eerste middel dat een grotere overlevingsduur laat zien als een eerdere therapie gefaald heeft.2 Alles bij elkaar lijken er dus wat mogelijkheden te zijn voor dit nieuwe middel.
Literatuur
1Richtlijn coloncarcinoom via: www.oncoline.nl/coloncarcinoom. Geraadpleegd maart 2014.
2Dietvorst MHP, Eskens FALM. Current and Novel Treatment Options for Metastatic Colorectal Cancer: Emphasis on Aflibercept. Biol Ther 2013;3:25-33.
3Richtlijn colorectale levermetastasen via: www.oncoline.nl/colorectale-levermetasen. Geraadpleegd maart 2014.
4SPC Zaltrap via: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002532/human_med_001617.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.
5Van Cutsem E, Tabernero J et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based Regimen; J Clin Oncol 2012;30:3499-3506.
6Joulain F, Proskorovsky I et al. Mean overall survival gain with aflibercept plus FOLFIRI vs placebo plus FOLFIRI in patients with previously treated metastatic colorectal cancer; Brit J Cancer (2013)109,1735-1743.
7Handelsproductinformatie op KNMP kennisbank. Geraadpleegd maart 2014.