Samenvatting

De combinatie van fluticasonfuroaat en vilanterol (Relvar Ellipta^®) geeft een mogelijkheid om een langwerkende luchtwegverwijder en een corticosteroïd eenmaal daags te doseren. Dit kan een uitkomst zijn wat betreft de therapietrouw. Uit onderzoek blijkt dat er wel een voordeel bij astmapatiënten aan te tonen is, maar dat dit bij COPD minder expliciet aanwezig is. Bij COPD is het werkingsprofiel niet aangetoond, daarentegen lijken de bijwerkingen ernstiger dan bij astma. Dit minimaliseert het voordeel van het eenmaal daags doseren voor de COPD-patiënt.

 

Pharma Selecta 2014 (juli / augustus) nr 8

S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

 

Abstract

The combination of fluticasone and vilanterol (Relvar Ellipta^®) makes once daily dosing of a long-acting bronchodilator with a corticosteroid possible, which might improve treatment adherence. While studies have shown a benefit in patients with asthma, this is less clear in patients with chronic pulmonary obstructive disease (COPD). The mechanism of action of the drug combination in COPD remains to be established, but side effects appear to be more severe than in asthma. This limits the advantages of once daily dosing in patients with COPD. 

Pharm Sel 2014;30:40-43.

 

Inleiding

Op dit moment zijn er diverse geneesmiddelen voor de behandeling van de luchtwegaandoeningen astma en COPD in de handel die geïnhaleerd kunnen worden. Er zijn kort- en langwerkende bèta-mimetica, kort- en langwerkende anticholinergica en corticosteroïden beschikbaar.

Hoewel astma en COPD beide luchtwegaandoeningen zijn waar een chronische ontsteking aan ten grondslag ligt, zijn ze wezenlijk verschillend. Zo wordt de ontsteking bij astma veroorzaakt door een allergische reactie op prikkels – al dan niet uitgelokt door een externe prikkel of allergeen. Deze is bij astma meestal reversibel, daarentegen is de chronische ontsteking bij COPD vaak het gevolg van roken en irreversibel. De ontstekingsmediatoren die een rol spelen, verschillen bij beide aandoeningen, zodat de behandelingen niet aan elkaar gelijk zijn. Bij astma bestaat de behandeling uit het snel starten met een inhalatiecorticosteroïd (ICS), als kortwerkende luchtwegverwijders niet afdoende helpen. Bij COPD wordt langzaam opgebouwd met verschillende soorten luchtwegverwijders. Eerst een kortwerkende – eventueel twee verschillende kortwerkende luchtwegverwijders. Daarna wordt een langwerkende luchtwegverwijder toegevoegd en is de kortwerkende voor ‘zo nodig’ gebruik. Pas bij twee of meer exacerbaties per jaar is het te overwegen om een ICS toe te voegen.¹ De behandeling is gericht op het behoud of de verbetering van de kwaliteit van leven. Genezing is tot nu toe niet mogelijk.

Hoewel er diverse luchtwegverwijders en inhalatiecorticosteroïden beschikbaar zijn, komt GlaxoSmithKline met een nieuwe variant die geregistreerd is voor zowel astma als COPD: fluticasonfuroaat/vilanterol. In dit artikel wordt bekeken of dit nieuwe middel, dat onder de naam Relvar Ellipta^® op de markt wordt gebracht, een plaats toegekend kan worden in het huidige arsenaal van luchtwegmedicatie.

 

Farmacologie 

Dynamiek

Fluticasonfuroaat heeft in vitro betere ontstekingsremmende eigenschappen dan fluticasonpropionaat.² Het bindt beter aan de glucocorticosteroïdreceptor en verblijft lang  er in het longweefsel. Het hoeft hierdoor slechts eenmaal daags gedoseerd te worden. De precieze werking van ICS bij astma en COPD is tot nu toe niet opgehelderd.

Vilanteroltrifenataat is een selectieve, langwerkende B2-agonist. Het hoeft eveneens maar eenmaal daags gedoseerd te worden. Vilanterol is een variant van salmeterol en zorgt voor relaxatie van gladspierweefsel in de luchtwegen.

Kinetiek

De absolute biologische beschikbaarheid na inhalatie van fluticasonfuroaat is 15,2%, na orale toediening is dit slechts 1,26%. Fluticason komt voornamelijk door absorptie via de longen systemisch beschikbaar. Voor vilanterol is de biologische beschikbaarheid 27,3% en minder dan 2% na orale toediening.

Fluticasonfuruoaat wordt vooral hepatisch geklaard en via de feces uitgescheiden. Vilanterol wordt met vooral geklaard (70%) na metabolisering. Dertig procent wordt via de feces uitgescheiden.

 

Klinische studies

Astma

In een dubbelblind, dubbel dummy parallelgroeponderzoek werd behandeling met fluticasonfuruoaat (FF) als monotherapie vergeleken met FF in combinatie met vilanterol (FF/VI).³ Als referentie werd fluticasonpropionaat (FP) gebruikt. Deze studie werd uitgevoerd onder astmapatiënten van twaalf jaar of ouder die tenminste één levensbedreigende astma-aanval in de afgelopen tien jaar hadden doorgemaakt of die in de afgelopen zes maanden vanwege een astma-aanval werden opgenomen in het ziekenhuis of die de afgelopen twaalf weken voor een astma-aanval waren behandeld met orale corticosteroïden. Het primaire eindpunt was de verandering van de FEV₁ ten opzichte van baseline voor inhalatie en het gewogen gemiddelde (gg) van FEV₁ 0-24 uur na inhalatie. Beide meetpunten 24 weken na start van het onderzoek. Na een run-in-periode van vier weken ontvingen 197 proefpersonen eenmaal daags ’s avonds FF/VI 200/25 mcg, 194 kregen eenmaal daags FF 200 mcg en 195 tweemaal daags FP 500 mcg. Gedurende 24 weken werden de proefpersonen periodiek gecontroleerd. De uitkomsten laten een significante verbetering van de FEV₁ zien bij FF/VI van 193 ml (95% BI 108-227) ten opzichte van FF. Ten opzichte van FP was dit 210 ml (95% BI 127-294). Voor de gg FEV₁ 0-24 uur post-inhalatie was dit 136 ml (95% BI 1-270) en 206 ml (95% BI 73-339). Er lijkt minder studie-uitval te zijn onder de FF/VI-proefpersonen, namelijk 28 versus 48 en 34 voor respectievelijk de FF- en FP-groepen. Er werd echter wel meer uitval gezien vanwege ernstige bijwerkingen, namelijk bij zeven personen in de FF/VI-populatie versus drie en twee bij de FF- en FP-populatie. De bijwerkingen die meer in het oog sprongen bij de FF/VI-onderzoeksgroep waren atriumfibrilleren en haemoptysis (ophoesten van bloed).

In een ander dubbelblind, dubbel dummy parallelgroeponderzoek werd FF/VI 100/25 mcg vergeleken met FP in combinatie met salmeterol (FP/SA) 250/50 mcg.⁴ Het primaire doel van dit onderzoek was om FF/VI te vergelijken met FP/SA bij astmapatiënten ouder dan elf jaar. Ook hier werd gekeken naar de verbetering ten opzichte van de baseline van de gg FEV₁. Voor FF/VI was dit 341 ml en voor FP/SA 377 ml. Dit behandelverschil bleek niet significant. Het aantal en aard van de bijwerkingen was in beide groepen gelijk. FF/VI en FP/SA werden over het algemeen goed verdragen.

In een gerandomiseerd, dubbelblind vergelijkend onderzoek is gekeken naar het effect van VI toegevoegd aan FF vergleken met FF als monotherapie.⁵ Dit onderzoek richtte zich op de tijd na start van het onderzoek tot het optreden van de eerste ernstige astmaexacerbatie en duurde 330 events – dit in tegenstelling tot veel onderzoeken, waarbij gekeken wordt gedurende een vastgestelde onderzoeksperiode. In totaal werden 2019 patiënten geïncludeerd. Daarvan ontvingen 1010 FF 100 mcg en 1009 FF/VI 100/25 mcg. Het primaire eindpunt was de tijd tot de eerste ernstige astmaexacerbatie, zoals gedefinieerd door de European Respiratory Society/ American Thoracic Society. Als uitkomstmaat wordt de kans op het verkrijgen van een exacerbatie in een periode van 52 weken gebruikt. Uit de onderzoeksresultaten blijkt dat FF/VI de duur tot de eerste ernstige exacerbatie verlengt, vergeleken met de FF-populatie. Uitgedrukt in percentage kans per 52 weken was dit 12,8% voor FF/VI en 15,9% voor FF-monotherapie. Dit levert een hazard ratio op van 0,795 (95% BI 0,642-0,985) Het bijwerkingenprofiel is vergelijkbaar voor beide onderzoeksgroepen.

 

COPD

Ook is onderzocht of FF/VI bij COPD wellicht een toegevoegde waarde heeft in het verminderen van het aantal exacerbaties.⁶ Twee dubbelblinde parallelgroeponderzoeken werden naast elkaar uitgevoerd. Er werd gekeken naar VI 25 mcg vergeleken met FF/VI in een doseringsrange van 50/25, 100/25 en 200/25 mcg. Het primaire eindpunt van beide gelijk opgezette studies was het aantal matige tot ernstige exacerbaties per jaar. Een matige exacerbatie was gedefinieerd als het verergeren van de symptomen van COPD gedurende twee of meer dagen die behandeling met orale antibiotica of corticosteroïden noodzakelijk maakten. Een ernstige exacerbatie was gedefinieerd als een waarbij ziekenhuisopname noodzakelijk was. Gedurende vier weken voorafgaande aan de start van het onderzoek werd de behandeling van de patiënten gestandaardiseerd op FP/SA 250/50 mcg, zodat alle patiënten een gelijke uitgangspositie voor de onderzoeksperiode hadden. Alle andere luchtwegverwijders, ICS of theofyllinepreparaten waren verboden met uitzondering van het gebruik van kortwerkende luchtwegverwijders. Tijdens exacerbaties was, volgens specifiek protocol, het gebruik van corticosteroïden en antibiotica toegestaan. Alleen patiënten ouder dan veertig jaar met een rookgeschiedenis van tenminste tien pakjaren en een post-salbutamol FEV₁/FVC-ratio <0,70 en post-salbutamol FEV₁ van ≤70% werden geïncludeerd. De resultaten per studie lieten een diffuus beeld zien. 

In studie 1 was er geen significant verschil in het aantal exacerbaties per jaar tussen de FF/VI 200/25 mcg-groep en de VI-groep waargenomen: ratio 0,9 (95% BI 0,7-1,0). De resultaten voor de andere FF-dosering waren niet toepasbaar vanwege de gebruikte statistische methode. 

Voor studie 2 liet de combinatie FF/VI in alle doseringen vermindering van het aantal exacerbaties zien. De ratio was 0,8 voor FF/VI 50/25 mcg, 0,8 voor 100/25 mcg en 0,7 voor 200/25 mcg. Voor de gecombineerde onderzoeksresultaten was dit 0,8; 0,7 en 0,8. 

De meest genoemde bijwerkingen waren keel-neusontsteking, verhoogde kans op lokale steroïde effecten, zoals fracturen, en effect op glucosehuishouding. Daarnaast zijn er acht longontsteking gerelateerde sterfgevallen geregistreerd in de FF/VI-populatie, in de VI-groep was dit nul. Studie en auteurs zijn gefinancierd door GSK.

Ook is eenmaal daags FF/VI vergeleken met tweemaal daags FP/SA bij COPD-patiënten.⁷ Deze twaalf weken durende, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind uitgevoerde parallelgroepstudie vergeleek het effect en veiligheid van eenmaal daags FF/VI 100/25 mcg met tweemaal daags FP/SA 500/50 mcg. Het primair eindpunt was de verbetering van de FEV₁ gedurende 24 uur ten opzichte van de baseline op dag 84. Voor FF/VI bleek dit 130 ml (SD +/- 222 ml) te zijn, voor FP/SA was dit 108 ml (SD +/- 221 ml). Het verschil van 22 ml tussen beide behandelgroepen was niet statistisch significant (p=0,282). Het voorkomen van bijwerkingen was in beide behandelgroepen gelijk. Studie en auteurs zijn gefinancierd door GSK.

In een 24 weken durende dubbelblind uitgevoerd, placebogecontroleerd onderzoek is het effect van FF/VI 100/25 mcg en 200/25 mcg vergeleken met de losse componenten FF (100 mcg en 200 mcg ), VI 25 mcg en placebo.⁸ De inclusiecriteria waren dezelfde als die van de hierboven besproken studies. Het primaire eindpunt was de verbetering van de gg FEV₁ gedurende de eerst vier uur na inhalatie en 24 uur na de laatste dosering op dag 168. Verder werd gekeken of er een dosiseffect aan te tonen was voor FF en of te bevestigen was dat VI een positief effect heeft op de longfunctie. Tenslotte werd gekeken naar de veiligheid en de verdraagbaarheid van FF en VI, al dan niet gecombineerd. In totaal werden 1224 patiënten geïncludeerd en verdeeld over zes behandelgroepen. De combinatie FF/VI 200/25 mcg laat een significante verbetering van de gg FEV₁ zien en opzichte van placebo, namelijk 209 ml (95% BI 157-261). Voor de 24 uurs FEV₁ was dit 131 ml (95% BI 80-183). FF/VI 200/25 mcg vergeleken met VI als monotherapie was niet significant. De toevoeging van VI aan FF leverde wel een significante verbetering van de gg FEV₁ en 24 uurs FEV₁ op, namelijk 168 ml. De onderzoeksresultaten voor FF/VI 100/25 mcg waren niet significant te krijgen vanwege de gekozen statistische rekenmethode. De waarde voor de gg FEV₁ was 214 ml ten opzichte baseline. Voor de 24 uurs FEV₁ was dit 144 ml. 

Hetzelfde onderzoek is ook uitgevoerd met de doseringen FF/VI 50/25  en 100/25 mcg die werden vergeleken met VI en FF als losse componenten en placebo.⁹ De gg FEV₁ en 24 uurs FEV₁ waren significant verbeterd voor FF/VI 100/25 mcg ten opzichte van placebo, namelijk 173 ml (95% BI 123-224) en 115 ml (95% BI 60-169). Voor FF/VI 50/25 mcg kon geen significante verbetering worden aangetoond, wederom vanwege de keuze voor de methodiek van statistiek. De numerieke waarde was wel groter dan voor de 100/25 ug-onderzoeksgroep, namelijk 192 ml voor de gg FEV₁ en 129 ml voor de 24 uurs FEV₁.

In beide hiervoor besproken onderzoeken kon geen significant effect voor monotherapie met FF ten opzichte van placebo worden aangetoond. 

In alle besproken onderzoeken werd FF/VI toegediend via de Relvar Ellipta^® inhaler. FP/SA werd toegediend via de diskus.

 

Bijwerkingen

De meest gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, nasofaryngitis, pneumonie en botbreuken. Deze laatste twee bijwerkingen kwamen met name voor bij patiënten met COPD. Ook werd er melding gemaakt van cardiale bijwerkingen als bijvoorbeeld atriumfibrilleren. Deze bijwerkingen komen overeen met die ook worden waargenomen bij gebruikers van FP/SA, met uitzondering van het aantal pneumonieën en botbreuken, deze komen vaker voor bij FF/VI.

 

Interacties

Zowel selectieve als niet-selectieve bètablokkers kunnen het effect van vilanterol antagoneren. Zeker het gebruik van niet-selectieve bètablokkers dient vermeden te worden.

FF als VI worden beide door CYP3A4 snel geklaard. Zowel voor FF als voor VI stijgt de AUC indien ze gecombineerd worden met een sterke CYP3A4-remmer als ketoconazol. Voor vilanterol lijkt dit niet klinisch relevant te zijn. Voor FF is echter wel daling van de serumcortisolwaarden aangetoond.

 

Contra-indicaties

De bijsluiter vermeldt geen bijzondere contra-indicaties, anders dan eventuele overgevoeligheid voor de hulpstoffen. Wel worden patiënten met een ernstige hart-vaat-aandoening geadviseerd op te passen bij de start van FF/VI in verband met de kans op hartritmestoornissen. Ook bij patiënten met een leverfunctiestoornis, Child-Pugh A, B of C dient men bedacht te zijn op systemische corticosteroïd gerelateerde bijwerkingen. 

FF/VI in een dosering van 200/25 mcg is gecontraïndiceerd bij COPD. Er is geen meerwaarde van deze dosering ten opzicht FF/VI 100/25 mcg aangetoond. De kans op bijwerkingen als pneumonieën is daarentegen toegenomen.

FF/VI zou bij diabetespatiënten de bloedglucosespiegel kunnen doen stijgen. Hiermee moet rekening worden gehouden.

 

Zwangerschap en Lactatie

Vanwege het ontbreken van gegevens over het gebruik van FF/VI bij zwangere vrouwen wordt geadviseerd terughoudend te zijn met het gebruik en de voordelen van het gebruik af te wegen tegen de mogelijk negatieve gevolgen voor de foetus. Deze terughoudend geldt ook voor het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van FF/VI.

 

Voorlichting aan de patiënt

FF/VI wordt geleverd in de Relvar Ellipta^® disposable inhaler. De verpakking bevat voor 30 dagen medicatie. Na opening van de verpakking is de inhalator nog zes weken te gebruiken. Daarna moet er een nieuwe verpakking worden geopend. De getallen op de verpakking staan voor de afgegeven dosering, waarbij 100 mcg fluticasonfuroaat overeenkomt met 92 mcg afgegeven FF. Voor 25 mcg vilanterol is dit 22 mcg.

Een duidelijke instructie van de inhalator is een vereiste voor een goed gebruik. Na inhalatie moet de mond gespoeld worden om de kans op lokale bijwerkingen te verminderen. Het is raadzaam om jaarlijks de inhalatietechniek te evalueren om zo het insluipen van fouten te voorkomen. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conclusie en plaatsbepaling

De combinatie van fluticasonfuroaat met vilanteroltrifenataat lijkt voor astmapatiënten een positieve toevoeging in het assortiment te zijn. Vooral bij patiënten die moeite hebben met de therapietrouw kan dit middel een uitkomst betekenen. Het middel is echter niet vernieuwend; het borduurt voort op de standaardbehandeling van astma met luchtwegverwijders in combinatie met inhalatiecorticosteroïden.

Voor COPD is het nut van de combinatie minder uitgesproken. De tot nu toe uitgevoerde onderzoeken laten wisselende resultaten zien. De onderzoekers wijten dit aan de opzet van de diverse studies en tegenvallende resultaten bij wat als een moeilijke onderzoekspopulatie wordt gezien. Duidelijk is wel dat de toevoeging van fluticasonfuroaat niet zondermeer risicoloos is. De kans op botbreuken en pneumonieën lijkt groter dan bij fluticasonfuroaat. Het lijkt hierdoor meer een middel dat achterin het rijtje behandelopties bij COPD thuishoort. Het is belangrijk om te bedenken dat de 200/25 mcg-dosering alleen geregistreerd is voor astma en niet voor COPD. Hier ligt de schone taak voor de apotheker om, indien nodig, contact op te nemen met voorschrijver. 

Geconcludeerd kan daarom worden dat FF/VI bij astma een kleine aanwinst lijkt te zijn, al zijn er uiteraard nog meer langtermijnonderzoeksresultaten nodig om definitief deze introductie een succes te kunnen noemen. Voor COPD lijkt de combinatie nauwelijks toegevoegde waarde te hebben.

 

Literatuur

1 NHG Standaard M26 COPD, 2007.

2 SmPc. Geraadpleegd 30-07-2014.

3 O’Byrne PM, Bleecker ER et al. Once daily fluticasonfuroate alone or combined with vilanterol in persistent asthma. ERJ Express 2013; 17 October.

4 Woodcock A, Bleecker ER et al. Efficacy and safety of fluticasone furoate/vilanterol compared with fluticason propionate/salmeterol in adult and adolescent patients with persistent asthma. Chest 2013;144(4):1222-1229.

5 Bateman ED, O’Byrne PM et al. Once-daily fluticasone furoate (ff)/ vilanterol reduces risk of severe exacerbations in asthma versus FF alone. Thorax 2014; 69:312-319.

6 Dransfield MT, Bourbeau J et al. Once-daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blind, parallel-group, randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2013;1:210-223.

7 Agusti A, Teresa L de et al. A comparison of the efficacy and safety of once-daily fluticasone furoate/vilanterol with twice-daily fluticasone propionate/salmeterol in moderate to severe COPD. ERJ Express 2013;43(3):763-772

8 Martinez FJ, Boscia J et al. Fluticason furoate/vilanterol (100/25; 200/25 mcg) improves lung function in COPD: a randomized trial. Resp Medicine 2013;107:550-559.

9 Kerwin EM, Scott-Wilson C et al. A randomised trial of fluticason furoate/vilanterol (50/25mcg; 100/25mcg) on lung function in COPD. Resp Medicine 2013;107:560-569.