Samenvatting
Umeclidiniumbromide/vilanterol-inhalator;
nóg meer keuze voor de COPD-er
Binnenkort komt een inhalator met het langwerkende parasympathicolyticum umeclidiniumbromide (UMEC) en het langwerkende sympathicomimeticum vilanterol (VI) op de markt. UMEC/VI (Anoro®) wordt toegediend met behulp van de Ellipta®-inhalator en is geregistreerd als bronchusverwijdende onderhoudsbehandeling ter verlichting van symptomen van COPD bij volwassenen. UMEC/VI verhoogt het FEV1 significant effectiever dan placebo of monotherapie met de afzonderlijke componenten, daarnaast lijkt het FEV1 significant te verbeteren ten opzichte van monotherapie met tiotropium. Vanwege de eenmaal daagse toediening kan UMEC/VI meerwaarde bieden voor patiënten met COPD die moeite hebben met het trouw inhaleren van de medicatie. Het is onbekend of UMEC/VI de voorkeur geniet boven andere duale bronchodilatoire inhalatoren, omdat vergelijkende studies ontbreken. Dit combinatiemiddel biedt bij COPD vooralsnog alleen meer keuzemogelijkheden.
M.M.M. Geleedst-de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2014 (oktober) nr 12
Abstract
A new inhaler with the long-acting anticholingeric umeclidinium bromide (UMEC) and the long-acting beta receptor agonist vilanterol (VI) will shortly become available. UMEC/VI (Anoro®) is administered by means of an Ellipta® inhaler and is registered as maintenance bronchodilator therapy to relieve symptoms in adults with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The combination is significantly more effective in increasing the forced expiratory volume in one second (FEV1) than either placebo or either component individually or tiotropium monotherapy. Its once-daily administration might make UMEC/VI especially useful for patients who struggle to adhere to inhaled medication. The lack of head-to-head comparisons means that it is not known whether the UMEC/VI combination is to be preferred to other dual bronchodilator inhalers. For the moment, it broadens the choice of treatment for COPD.
Pharm Sel 2014;30:62-64.
Inleiding
Chronische obstructieve longziekte (COPD) is een expiratoire aandoening van de longen die wordt gekenmerkt door een onvolledig reversibele, veelal progressieve beperking van de luchtstroom, gepaard gaande met een abnormale ontstekingsreactie op schadelijke stoffen. COPD treedt vooral op na het veertigste levensjaar en vaak is roken aan te wijzen als de primaire oorzaak. De ziektelast wordt mede bepaald door het aantal exacerbaties en de comorbiditeit. Volgens de richtlijnen van het Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) worden vier klassen onderscheiden op basis van de ernst van de COPD – licht, matig, matig-ernstig en ernstig – waarbij de expiratoire functie van de patiënt de bepalende parameter is. Deze expiratoire functie wordt uitgedrukt in de maximale hoeveelheid lucht die een persoon in één seconde kan uitademen (FEV1).1
Bij COPD is sprake van een chronisch verhoogde slijmproductie, ontsteking en zwelling van het slijmvlies. Hierdoor raakt het longparenchym irreversibel beschadigd. Patiënten hoesten veel, geven slijm op en zijn veelal kortademig. Doordat de longen vol zitten met slijm zijn deze zeer gevoelig voor virale en bacteriële infecties die aanleiding kunnen geven tot exacerbaties. De patiënt wordt geadviseerd om te stoppen met roken, verontreinigde lucht te vermijden en voldoende te bewegen.1
Bij COPD is in de meeste gevallen medicamenteuze behandeling noodzakelijk. Deze behandeling is in het bijzonder gericht op symptoomverlichting en het reduceren van het aantal en de ernst van exacerbaties alsmede op verbetering van de kwaliteit van leven. De te volgen behandeling wordt bepaald door de respons van de patiënt op de behandeling. Hierbij wordt gestreefd naar een zo groot mogelijke symptoomverlichting en zo min mogelijk bijwerkingen.1
Langwerkende bronchusverwijders reduceren het aantal exacerbaties en ziekenhuisopnames.1 De in Nederland beschikbare langwerkende parasympathicolytica zijn tiotropium, glycopyrronium (beide eenmaal daags) en aclidinium (tweemaal daags). Langwerkende sympathicomimetica zijn salmeterol, formoterol (beide tweemaal daags), indacaterol en olodaterol (beide eenmaal daags). Er is tevens de combinatie van glycopyrronium met indacaterol in een eenmaal daagse dosering beschikbaar.2 Binnenkort wordt hieraan de combinatie van het langwerkende parasympathicolyticum umeclidiniumbromide (UMEC) met het langwerkende sympathicomimeticum vilanterol (VI) toegevoegd. UMEC/VI (Anoro®) is geregistreerd als bronchusverwijdende onderhoudsbehandeling ter verlichting van symptomen bij volwassenen met COPD. Het middel is niet geïndiceerd voor de behandeling van acute episoden van bronchospasme. Toediening vindt plaats met behulp van de Ellipta®-inhalator in een eenmaal daagse dosering.3
Farmacologie
Dynamiek
UMEC is een langwerkend parasympathicolyticum met hoge affiniteit voor meerdere muscarinereceptoren. UMEC heeft een bronchusverwijdende werking door competitief de binding van acetylcholine aan muscarinereceptoren op het gladde spierweefsel in de longen te remmen.
VI is een selectieve, langwerkende bèta2-agonist en zorgt voor relaxatie van bronchiaal glad speerweefsel.3
Kinetiek
UMEC/VI wordt snel uit de longen geabsorbeerd en laat binnen 15 minuten na inhalatie gedurende 24 uur verbetering van de longfunctie zien bij COPD-patiënten. De absolute biologische beschikbaarheid van UMEC is gemiddeld 13% en van VI 27%. Steady-state plasmaconcentraties worden binnen zeven tot tien respectievelijk zes dagen bereikt. UMEC wordt voor ongeveer 58% hepatisch geklaard en 22% renaal. De halfwaardetijd na toediening via inhalatie gedurende tien dagen is ongeveer 19 uur. Vilanterol wordt na metabolisering vooral renaal geklaard (70%); de rest wordt via de feces uitgescheiden. De halfwaardetijd na toediening via inhalatie gedurende tien dagen was gemiddeld 11 uur.3
De farmacokinetiek is gelijk bij patiënten met matige tot ernstige COPD in de leeftijd van 40 tot 59 jaar en bij patiënten ouder dan 70 jaar. Een dosisaanpassing bij oudere COPD-patiënten is dan ook niet nodig.3
Klinische studies
Bij alle (grootschalige) klinische studies die tot nu toe zijn gepubliceerd met UMEC/VI, was de producent betrokken. De belangrijkste inclusiecriteria voor alle genoemde studies waren een matig tot ernstig COPD op basis van de GOLD-criteria, leeftijd ≥40 jaar en (ex-)roker (≥10 pakjaren). De belangrijkste exclusiecriteria waren astma, andere relevante respiratoire en instabiele cardiale aandoeningen.4-6 In alle genoemde onderzoeken was de voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid gebaseerd op veranderingen in het FEV1.
In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 2-studie, waaraan 1532 patiënten met matig tot ernstig COPD deelnamen, is eenmaal daags UMEC/VI (62,5/25 mcg) vergeleken met monotherapie met UMEC 62,5 mcg of VI 25 mcg.4 De FEV1 verbeterde in de drie groepen na 24 weken significant ten opzichte van placebo (95% BI 72-167 ml, p<0,001).
In een andere, 24 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie, waaraan 1498 patiënten met matig tot ernstig COPD deelnamen, is een hogere dosering UMEC/VI (125/25 mcg) vergeleken met de afzonderlijke componenten UMEC en VI.5 De FEV1 nam significant toe in alle groepen met een actief bestanddeel ten opzichte van placebo (95% BI 124-238 ml; p<0,001). Combinatietherapie met UMEC/VI was significant effectiever dan monotherapie (95% BI 79-114 ml, p<0,001).
In een derde, 24 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde studie werd hoog (125/25 mcg) en laag (62,5/25 mcg) gedoseerd UMEC/VI vergeleken met 18 mcg tiotropium of 25 mcg VI-monotherapie.6 Hieraan namen 843 COPD-patiënten deel. Het gewogen gemiddelde FEV1 0 tot 6 uur na inhalatie nam significant toe in de combinatietherapie met beide doseringen ten opzichte van monotherapie (p<0,005).
Bijwerkingen
Door de lage absolute biologische beschikbaarheid is het aantal bijwerkingen van UMEC en VI gering.
De meest gemelde bijwerkingen (≥1/100, <1/10) van UMEC/VI waren (naso)faryngitis, urineweginfecties, sinusitis, bovenste luchtweginfectie, hoofdpijn, hoesten, orofaryngeale pijn, obstipatie en droge mond. Hartritmestoornissen werden soms waargenomen, evenals rash (≥1/1000, <1/100).3
Interacties
Voorzichtigheid is geboden indien VI gecombineerd wordt met geneesmiddelen die hypokaliëmie kunnen veroorzaken, omdat de klachten kunnen verergeren. VI is een substraat voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer vilanterol gelijktijdig met ketoconazol en andere sterke CYP3A4-remmers wordt gecombineerd, vanwege een grotere kans op bijwerkingen door VI.3
Bèta-antagonisten kunnen het effect van de bèta-agonist vilanterol tegenwerken. Gelijktijdig gebruik dient dan ook voor zover mogelijk te worden vermeden. UMEC is een substraat van CYP2D6. Beide middelen zijn substraat van P-glycoproteïnetransporter (P-gp). Klinisch relevante interacties worden echter niet verwacht.3
Contra-indicaties
UMEC/VI moet niet worden gegeven bij overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor de hulpstof, lactosemonohydraat.3
UMEC/VI mag niet worden gebruikt bij mensen met astma en/of ernstige cardiovasculaire aandoeningen, omdat het middel bij deze patiëntengroep niet is onderzocht. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met urineretentie of nauwekamerhoekglaucoom, omdat de klachten ten gevolge van het gebruik van UMEC kunnen verergeren. UMEC/VI moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met convulsieve aandoeningen of thyrotoxicose. Tenslotte zou VI bij diabetespatiënten de bloedglucosespiegel kunnen doen stijgen. Hiermee moet rekening worden gehouden.3
Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens over het gebruik van UMEC/VI bij zwangere vrouwen, maar bij dieronderzoek is alleen reproductie toxiciteit waargenomen bij VI in concentraties die vele malen hoger lagen dan de therapeutische concentraties bij de mens. Vanwege het ontbreken van gegevens wordt aangeraden UMEC/VI alleen te gebruiken tijdens de zwangerschap, wanneer de therapeutische voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s.3
Het is niet bekend of UMEC/VI in de moedermelk wordt uitgescheiden. Om deze reden wordt aangeraden om ofwel de borstvoeding, ofwel de behandeling met UMEC/VI te staken.3
Voorlichting aan de patiënt
UMEC/VI kan alleen worden gebruikt in combinatie met de Ellipta®-inhalator. De inhalator is direct gereed voor gebruik. Zoals voor alle inhalatiemedicatie, is een gebruiksinstructie nodig. De inhalator kan zes weken worden gebruikt en moet daarna worden weggegooid.3
Handelspreparaat, dosering en prijs
De verwachting is dat UMEC/VI (Anoro®) dit jaar nog door GlaxoSmithKline op de markt wordt gebracht. Waarschijnlijk zal een inhalator met alleen UMEC (Incruse®) in het komende jaar volgen.
De verpakking bevat voor 30 dagen medicatie. Iedere inhalatie biedt een afgegeven dosis van 55 microgram UMEC en 22 microgram VI. De enige hulpstof in het preparaat is lactosemonohydraat. De aanbevolen en tevens maximale dosering is één inhalatie per dag.3
De prijs en de vergoedingsstatus van de inhalator zijn nog onbekend.
Conclusie en plaatsbepaling
UMEC/VI is werkzaam gebleken wat betreft het verbeteren van de longfunctie en de symptomen van COPD, in vergelijking met placebo of de afzonderlijke bestanddelen. Daarnaast lijkt UMEC/VI effectiever in het verhogen van het FEV1 in vergelijking met tiotropium-monotherapie. Het is echter de vraag of deze verbetering ook leidt tot een vooruitgang op andere eindpunten die van belang kunnen zijn voor COPD-patiënten, zoals toename van het vermogen om te sporten en vermindering van ziekenhuisopnamen. Het is op dit moment niet te zeggen of UMEC/VI de voorkeur geniet boven de andere beschikbare duale bronchodilatoire inhalatoren bij de behandeling van COPD, omdat hierover gegevens ontbreken. Het gebruik van UMEC/VI is relatief veilig. Gegevens over de veiligheid op de lange termijn ontbreken echter. Om deze redenen dient voorlopig voorzichtigheid te worden betracht.
Uit onderzoek kwam naar voren dat de hogere dosiscombinatie van umeclidinium (113 microgram) en vilanterol (22 microgram) niet leidde tot een verdere verbetering van de longfunctie dan de lagere dosiscombinatie (55 microgram/22 microgram). Voor deze dosering is dan ook geen registratie aangevraagd.7
In het bijzonder bij patiënten die moeite hebben met het trouw inhaleren van de medicatie kan UMEC/VI een meerwaarde hebben in verband met de eenmaal daagse toediening. UMEC/VI biedt de COPD-patiënt hoogstens meer keuzemogelijkheden. Geen hoogvlieger dus.
Literatuur
1 Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014. http:// www.goldcopd.org, geraadpleegd op 4-9-2014.
2 KNMP Kennisbank, geraadpleegd september 2014.
3 1B-tekst Anoro® Ellipta®. Geraadpleegd via http://www.ema.europa.eu, september 2014.
4 Donohue JF, Maleki-Yazdi MR et al. Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD. Respir Med 2013:1538-1546.
5 Celli BR, Crater G et al. A 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:A2435.
6 Decramer M, Anzueto A et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus vilanterol, versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded, randomized controlled trials. Lancet Respir Med 2014;2(6):472-486.
7 EPAR-samenvatting voor het publiek. Anoro. Geraadpleegd via http://www.ema.europa.eu, september 2014.