Geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen; (t)opvlieger?

 

Samenvatting

In december 2014 is in Europa de combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen, onder de merknaam Duavive®, geregistreerd voor de behandeling van symptomen bij oestrogeendeficiëntie bij vrouwen na de menopauze, bij wie de behandeling met progestageenbevattende therapie niet geschikt is. Duavive® is geïndiceerd voor vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan. Bazedoxifen is een selectieve oestrogeenreceptormodulator en werkt in de uterus als oestrogeenreceptorantagonist. Toevoeging van bazedoxifen aan de oestrogenen verkleint het risico op endometriumhyperplasie. De combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen is effectief gebleken als het gaat om het verminderen van het aantal opvliegers en de ernst van deze opvliegers, maar is slechts gedeeltelijk effectief bij de aanpak van symptomen die worden geassocieerd met vaginale atrofie. Het blijkt de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom minder te verhogen dan de progestageenbevattende therapie. Wanneer de progestageenbevattende therapie echter niet geschikt is, lijkt de combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen vooralsnog een goede keus.

 

I.G.A. Holsappel en S. F. Harkes-Idzinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

 

Pharma Selecta 2015 (mei) nr 7

 

Abstract

In December 2014, Duavive® (conjugated oestrogens/bazedoxifene) received European approval for the treatment of symptoms of oestrogen deficiency in post-menopausal women in whom progestogen-containing therapy is not appropriate. It is indicated for women who have not had a hysterectomy. Bazedoxifene is a selective oestrogen receptor moderator and acts as an oestrogen receptor antagonist in the uterus. The addition of bazedoxifene to oestrogens reduces the risk of endometrial hyperplasia. While the combination conjugated oestrogens/bazedoxifene effectively reduces the number and severity of hot flashes, it is only partly effective against symptoms associated with vaginal atrophy. It is less effective than progestogen-containing therapy in increasing the bone mineral density of the lumbar vertebral column. If progestogen-containing therapy is not appropriate, the combination conjugated oestrogens/bazedoxifene is a good choice for the time being.

Pharm Sel 2015;31:39-42.

 

Inleiding

Vrouwen in de overgang kunnen als gevolg van oestrogeendeficiëntie last krijgen van de hiervoor kenmerkende klachten, waaronder opvliegers en klachten die ontstaan als gevolg van vaginale atrofie. Medicamenteuze behandeling kan dan bestaan uit hormone replacement therapy. Oestrogenen in monotherapie hebben als nadeel dat ze de groei van het endometrium kunnen bevorderen, met een risico op endometriumhyperplasie of zelfs endometriumkanker. Bij vrouwen bestaat hormone replacement therapy daarom momenteel uit oestrogenen in combinatie met een progestageen om het risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom te verminderen. Nadelen van deze therapie zijn een verhoogd risico op coronaire hartziekten, een mammografisch verhoogde densiteit van het borstweefsel en daarmee een verhoogd risico op mammacarcinoom, borstpijn en onregelmatig vaginaal bloedverlies. Omdat deze verschijnselen vaker optreden bij combinatietherapie van oestrogenen met progestagenen dan bij monotherapie met oestrogenen, wordt dit geassocieerd met de progestagene component. 

In december 2014 is de combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen, onder de merknaam Duavive®, geregistreerd in Europa voor de behandeling van symptomen van oestrogeendeficiëntie bij postmenopauzale vrouwen met een intacte uterus, voor wie behandeling met progestageenbevattende therapie niet geschikt is.1 2 3 In dit artikel wordt een plaatsbepaling voor dit middel gegeven. 

 

Farmacologie

 

Dynamiek

Bazedoxifen is een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) en vormt samen met de geconjugeerde oestrogenen een zogeheten tissue selective oestrogen complex of weefselafhankelijk oestrogeencomplex. Tijdens de menopauze vermindert bij vrouwen de oestrogeenproductie. De geconjugeerde oestrogenen vullen de verminderde hoeveelheid endogeen oestrogeen aan en verlichten daarmee de symptomen die hier het gevolg van zijn.

Oestrogenen in monotherapie hebben als nadeel dat ze de groei van het endometrium kunnen bevorderen, met het risico op endometriumhyperplasie of zelfs endometriumkanker. Bazedoxifen werkt in de uterus als oestrogeenreceptorantagonist en verkleint dan ook in grote mate het risico op endometriumhyperplasie.3

 

Kinetiek

De combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen wordt oraal toegediend. Na een enkelvoudige dosis worden de maximale plasmaconcentraties van geconjugeerde oestrogenen en bazedozifen bereikt na respectievelijk 8,5 uur en 2 uur. De absolute biologische beschikbaarheid van bazedoxifen is ongeveer 6%. Na intraveneuze toediening van 3 mg bazedoxifen bedraagt het distributievolume ongeveer 15 l/kg met een plasma-eiwitbinding van 98-99% in vitro. Bazedoxifen bindt niet aan SHBG (geslachtshormoonbindend globuline). Distributie en metabolisme van exogene oestrogenen zijn vergelijkbaar met die van endogene oestrogenen. Ze zijn in de systemische circulatie grotendeels gebonden aan albumine en SHBG en komen in hogere concentraties voor in de doelorganen. Bazedoxifen wordt met name door glucuronidering omgezet en ondergaat vrijwel geen CYP-gemedieerd metabolisme. De eliminatiehalfwaardetijd van de geconjugeerde oestrogenen bedraagt 17 uur en van bazedoxifen 30 uur. Geconjugeerde oestrogenen worden met name via de urine uitgescheiden, bazedoxifen met name via de ontlasting.3

 

Klinisch onderzoek

Effectiviteit en veiligheid van de combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen zijn onderzocht in vijf dubbelblinde, gerandomiseerde en gecontroleerde fase 3-studies. Deze studies zijn uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen met een intacte uterus en worden de SMART-trials (Selective estrogens, Menopause, And Respons to Therapy) genoemd.2

Bij de twaalf weken durende SMART 2-studie5 waren 318 vrouwen tussen de 40 en 65 jaar betrokken. Het primaire eindpunt was de frequentie en de ernst van opvliegers na vier en na twaalf weken. Voor de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/20 mg bazedoxifen (n=127) was het gemiddelde dagelijkse aantal opvliegers vanaf week drie van de behandeling statistisch significant (p=0,008) verlaagd ten opzichte van placebo (n=63); voor de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg/20 mg bazedoxifen (n=128) was dit reeds vanaf week twee het geval (p=0,007). 

Na twaalf weken zorgde de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg voor een daling ten opzichte van baseline van 74% (gemiddeld 10,3 matig ernstig tot ernstige opvliegers per dag versus 2,8 na twaalf weken). De combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg/bazedoxifen 20 mg bereikte een daling ten opzichte van baseline van 80% (van gemiddeld 10,4 naar 2,4). Voor placebo daalde het aantal matig ernstige tot ernstige opvliegers met 51% (van gemiddeld 10,5 per dag naar 5,4 per dag). De ernst van de opvliegers was voor beide doseringen significant verlaagd ten opzichte van placebo vanaf week drie (p<0,001).

De incidentie van bijwerkingen die resulteerden in stoppen van het middel was niet significant verschillend tussen de combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen (3,1%) en placebo (9,5%; p=0,071).

SMART-36 had meerdere primaire eindpunten: het aantal vaginale oppervlakkige cellen en het aantal parabasale cellen in een uitstrijkje, de vaginale pH en de ernst van het meest onplezierige symptoom, gerelateerd aan vaginale atrofie. Een daling van de proportie vaginale oppervlakkige cellen is een maat voor atrofie, zoals ook een stijging van de vaginale pH een maat is voor atrofie. De SMART-3-studie had eveneens een follow-up van twaalf weken en includeerde 652 vrouwen tussen de 40 en 65 jaar. Combinatie van geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg en 0,625 mg met bazedoxifen 20 mg (n=219 respectievelijk n=218) gaven een significant grotere stijging (p<0,01) in oppervlakkige cellen en een significant grotere daling (p<0,001) in parabasale cellen, vergeleken met placebo (n=105). De gemiddelde vaginale pH was na twaalf weken significant meer verlaagd (p<0,001) dan bij het gebruik van placebo, dat wil zeggen wel in het geval van de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg/bazedoxifen 20 mg, maar niet in het geval van de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg. Verbetering in het meest onplezierige symptoom was significant meer verhoogd (p=0,048) voor de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg/bazedoxifen 20 mg ten opzichte van placebo, maar niet voor de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg. 

Bij het stoppen als gevolg van de bijwerkingen werden er geen significante verschillen geconstateerd tussen de groepen (p=0,290).

SMART-47 en SMART-58 hebben als primaire eindpunten de incidentie van endometriumhyperplasie en verandering in botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom na 1 jaar. Deze studies vergelijken de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg en 0,625 met bazedoxifen 20 mg met zowel placebo als met de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/medroxyprogesteron 1,5 mg. Beide studies includeerde vrouwen tussen de 40 en 65 jaar met een follow-up van 1 jaar. De SMART-4 studie telde 1061 deelnemers. De SMART-5 studie telde 1843 deelnemers. 

Er deden zich geen gevallen van endometriumhyperplasie voor in de SMART-4 studie, wat betreft de groepen geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg (n=361), geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/medroxyprogesteron 1,5 mg (n=179) en de placebogroep (n=172). In deze studie was er sprake van drie gevallen van endometriumhyperplasie voor de groep geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg/bazedoxifen 20 mg (n=349). 

In de SMART-5 studie werden eveneens slechts enkele gevallen van endometriumhyperplasie vastgesteld; één in de groep geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/bazedoxifen 

20 mg, één in de groep geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg/bazedoxifen 20 mg en één in de placebogroep. In de groep met geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/medroxyprogesteron 1,5 mg werd geen endometriumhyperplasie gezien. 

Uit de SMART-4 studies bleek dat bij zowel de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg als bij de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg/bazedoxifen 20 mg de botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom significant toenam ten opzichte van placebo (p<0,001). Ten opzichte van geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/medroxyprogesteron 1,5 mg was de toename in botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom voor beide sterktes echter significant kleiner (p<0,001). Zo bleek de combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen in beide sterktes te zorgen voor een percentuele toename van de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom van 0,80% ten opzichte van baseline na 1 jaar. Voor de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/medroxyprogesteron 1,5 mg bedroeg deze toename 2,22%. Voor placebo nam de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom af met 1,56%. 

De SMART-5 studie liet voor wat betreft de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom vergelijkbare resultaten zien. Zo bleek ook uit deze studie dat zowel bij de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg als bij de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg/bazedoxifen 20 mg de botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom significant toenam ten opzichte van placebo (p<0,01). Ten opzichte van geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/medroxyprogesteron 1,5 mg was de toename in botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom voor de sterkte geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg significant kleiner (p<0,05). Zo bleek de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg te zorgen voor een percentuele toename van de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom van gemiddeld 0,24% ten opzichte van baseline na 1 jaar. Voor de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg/bazedoxifen 20 mg bedroeg dit 0,60%. Voor de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/medroxyprogesteron 1,5 mg nam de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom toe met 1,30%. In de placebogroep was er sprake van een afname van 1,28%. 

In de SMART-4 studie stopte 26,3% van de deelnemers in de groep die werd behandeld met de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/medroxyprogesteron 1,5 mg ten opzichte van 17,2-20,5% in de andere groepen. Dit verschil bleek niet statistisch significant. In de SMART-5 studie stopte vanwege bijwerkingen 14,1% van de deelnemers in de groep die werd behandeld met de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/medroxyprogesteron 1,5 mg ten opzichte van 7,0-7,6% in de andere groepen. 

Alle SMART-studies werden gesponsord door de fabrikant en deze was betrokken bij de onderzoeken.

 

Bijwerkingen

Bij gebruik van combinatie van geconjugeerde oestrogenen en bazedoxifen in placebo-gecontroleerd klinisch onderzoek kwam bij meer dan 10% van de patiënten buikpijn voor. Bij 1-10% kwam obstipatie, diarree, misselijkheid, vulvovaginale candidiasis, spierspasmen en verhoogde bloedtriglyceriden voor. Een jaarlijkse controle van serumtriglyceridespiegels kan worden overwogen. Cholecystitis kwam voor bij 0,1-1% van de patiënten en veneuze trombo-embolische voorvallen bij 0,01-0,1%. Specifieke trombo-embolische voorvallen die worden genoemd, zijn longembolie, retinale veneuze trombose, diep veneuze trombose en tromboflebitis.3 

 

Interacties

Geconjugeerde oestrogenen

Anticonvulsiva (zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine), anti-infectiemiddelen (zoals rifampicine, rifabutine, nevirapine, efavirenz) en hypericum kunnen het metabolisme van oestrogenen induceren. Hoewel ritonavir en nelfinavir bekend staan als krachtige remmers, zorgen ook zij voor een inducerend effect wanneer het in combinatie met oestrogenen wordt gebruikt. 

CYP3A4-remmers kunnen de plasmaconcentraties van oestrogenen verhogen.3

Bazedoxifen

Bazedoxifen wordt gemetaboliseerd door UGT. Gelijktijdig gebruik van bazedoxifen en UGT-inductoren zoals rifampicine, fenobarbital, carbamazepine en fenytoïne kan eventueel leiden tot verlaagde systemische concentraties van bazedoxifen. Dit is mogelijk in verband te brengen met een verhoogd risico op endometriumhyperplasie. 

Bazedoxifen ondergaat nauwelijks CYP-gemedieerd metabolisme en veroorzaakt zelf geen remming of inductie van de belangrijkste CYP-iso-enzymen.3 

 

Contra-indicaties

De combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen is gecontraïndiceerd bij aanwezigheid, vermoeden of voorgeschiedenis van borstkanker en oestrogeenafhankelijke maligne tumoren zoals endometriumkanker. Ook een niet-behandelde endometriumhyperplasie vormt een contra-indicatie. 

Het is tevens gecontraïndiceerd bij actieve of eerder doorgemaakte veneuze of arteriële trombo-embolie. Trombofilie is een contra-indicatie vanwege een verhoogde kans op veneuze trombo-embolie. 

Veiligheid en werkzaamheid van de combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen zijn niet onderzocht bij een verminderde leverfunctie. Omdat bij gebruik van geconjugeerde oestrogenen in monotherapie exacerbaties van porfyrie werden gezien, vormt ook porfyrie een contra-indicatie. De fabrikant noemt daarnaast nog een niet-gediagnosticeerde genitale bloeding als contra-indicatie.3

 

Zwangerschap en lactatie

De combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen dient alleen te worden gebruikt bij postmenopauzale vrouwen. Er zijn dan ook geen gegevens bekend over het gebruik van combinatie van geconjugeerde oestrogenen en bazedoxifen bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek naar monotherapie met bazedoxifen laat reproductietoxiciteit zien. Het risico voor de mens is onbekend en daarom is gebruik gecontraïndiceerd voor zwangere vrouwen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd. De behandeling dient te worden gestaakt wanneer vrouwen tijdens de behandeling zwanger worden. 

Het is niet bekend of bazedoxifen overgaat in de moedermelk. Oestrogenen gaan wel over in de moedermelk en kunnen de lactatie remmen en de kwaliteit van de melk verminderen. Gebruik is gecontraïndiceerd tijdens het geven van borstvoeding.3 

 

Voorlichting aan de patiënt

De aanbevolen dosis is eenmaal daags één tablet. De tablet dient in zijn geheel te worden ingenomen. Dit kan met of zonder voedsel. Wanneer een tablet wordt vergeten, dient deze zo snel mogelijk alsnog te worden ingenomen, tenzij het bijna tijd is voor de volgende dosis. Er mag geen dubbele dosis worden ingenomen.3

 

Handelspreparaat, dosering en prijs

De combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen wordt door de firma Pfizer Limited op de markt gebracht onder de naam Duavive®. Ten tijde van het schrijven van dit artikel is Duavive® nog niet in Nederland beschikbaar. De prijs van het product is daarom nog niet bekend. 

De aanbevolen dosis is één tablet met 0,45 mg geconjugeerde oestrogenen en 20 mg bazedoxifen één keer per dag.3 

 

Conclusie en plaatsbepaling

De behandeling van symptomen van oestrogeendeficiëntie bij postmenopauzale vrouwen, met een intacte uterus, lijkt met de combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen een goede keuze te zijn, wanneer de progestageenbevattende therapie niet geschikt is. Zo blijkt het na drie weken effectief in het verminderen van het dagelijkse aantal opvliegers, waarbij ook de ernst vermindert. De SMART-3-studie liet wel zien dat de combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen slechts gedeeltelijk werkt tegen de klachten die worden veroorzaakt door vaginale atrofie. Zo bleek het effectief in het verhogen van het aantal oppervlakkige cellen en in het verlagen van het aantal parabasale cellen ten opzichte van placebo, maar werd er ten opzichte van placebo geen significant verschil gezien in vaginale pH en vooruitgang in het meest onplezierige symptoom geassocieerd met vaginale atrofie. Daarnaast gaf het ten opzichte van de combinatie geconjugeerde oestrogenen 0,45 mg/medroxyprogesteron 1,5 mg significant minder toename in botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom.

Wel lijkt de combinatie geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen veilig als het gaat om endometriumhyperplasie. Zo blijkt het de kans op endometriumhyperplasie na 1 jaar niet significant te verhogen ten opzichte van placebo. 

 

Literatuur

1  NHG-Standaard De overgang. Huisarts Wet 2012;55:168-172.

2  Palacios S, Currie H, et al. Perspective on prescribing conjugated estrogens/bazedoxifene for estrogen-deficiency symptoms of menopause: A practical guide. Maturitas. 2015;80:435-440.

3  SmPC Duavive, rev. 0, 30-01-2015.

4  Pickar JH, Yeh IT, et al. Endometrial effects of a tissue selective estrogen complex containing bazedoxifene/conjugated estrogens as a menopausal therapy. Fertil Steril. 2009;92:1018-1024.

5  Pinkerton JV, Utian WH, et al. Relief of vasomotor symptoms with the tissue-selective estrogen complex containing bazedoxifene/conjugated estrogens: a randomized, controlled trial. Menopause 2009;16:1116-1124. 

6  Kagan R, Williams RS, et al. A randomized, placebo- and active-controlled trial of bazedoxifene/conjugated estrogens for treatment of moderate to severe vulvar/vaginal atrophy in postmenopausal women. Menopause 2010;17:281-289.

7  Mirkin S, Komm BS, et al. Effects of bazedoxifene/conjugated estrogens on endometrial safety and bone in postmenopausal women. Climacteric. 2013;16:338-346.

8  Pinkerton JV, Harvey JA, et al. Effects of bazedoxifene/conjugated estrogens on the endometrium and bone: a randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E189-198.