R.W.G. Bruggeman en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Nieuwe therapeutische methoden zullen nodig zijn om ook in de toekomst resistente micro-organismen te kunnen behandelen. Tedizolid (Sivextro®) is een tweede vertegenwoordiger van de oxazolidinonen, een nieuwe klasse van antibiotica. Met de komst van tedizolid zijn de behandelmogelijkheden bij bacteriële infecties van de huid en van huidstructuren toegenomen. Het dient echter uiterst terughoudend worden toegepast – als laatste redmiddel.

Pharma Selecta 2015 (november) nr 15

Abstract
New treatment approaches are, and will be, needed to combat therapy-resistant microorganisms. Tedizolid (Sivextro®) is a second oxazolidinone-class antibiotic, and its approval increases the possibilities to treat bacterial skin and skin structure infections. However, it should be used with restraint, as the last resort.

Pharm Sel 2015;31:83-85.

Inleiding
De incidentie van huidinfecties in de huisartsenpraktijk is 32 per duizend patiënten per jaar. De meeste huidinfecties zijn met de bestaande antibiotica goed te behandelen, maar antibacteriële resistentie is een toenemend probleem. Dit is vooral bij grampositieve micro-organismen het geval, die in het ziekenhuis en in de omgeving opgelopen infecties veroorzaken. Hierdoor wordt het therapeutisch arsenaal steeds meer beperkt, zoals bij vancomycine-resistente enterokokken (VRE), methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en coagulase-negatieve stafylokokken. Onnodig en verkeerd gebruik van antibiotica, alsmede het veelvuldig gebruik van deze middelen in de veehouderij, spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van resistentie. Nieuwe therapeutische methoden zullen nodig zijn om ook in de toekomst deze resistente micro-organismen te kunnen behandelen. Tedizolid, met de merknaam Sivextro®, is een tweede vertegenwoordiger van de oxazolidinonen, een nieuwe klasse van antibiotica met een uniek werkingsmechanisme. Het kan zowel oraal als parenteraal worden toegediend.1-4

Farmacologie
Dynamiek
Tedizolidfosfaat is een prodrug van oxazolidinonfosfaat. Tedizolid oefent zijn antibacteriële werking uit door binding aan de 50S-subeenheid van het bacteriële ribosoom, dit leidt tot remming van eiwitsynthese. Tedizolid is voornamelijk werkzaam tegen grampositieve bacteriën en is in vitro bacteriostatisch gebleken tegen enterokokken, stafylokokken en streptokokken.5

Kinetiek
Tedizolidfosfaat wordt door endogene fosfatasen in plasma en weefsel omgezet in het microbiologisch werkzame tedizolid. De absolute biologische beschikbaarheid van tedizolid is meer dan 90%. Piekplasmaconcentraties worden bereikt circa drie uur na toediening van een orale dosis in nuchtere toestand. Wanneer tedizolid wordt ingenomen na een vetrijke maaltijd, dalen de piekconcentraties met circa 26% en worden ongeveer zes uur, terwijl de totale blootstelling (AUC 0-oneindig) onveranderd blijft tussen nuchtere en niet-nuchtere toestand. De gemiddelde plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 70-90%. Het gemiddelde verdelingsvolume varieert van 67 tot 80 l. Tedizolid wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd door de sulfotransferase (SULT)-enzymen SULT1A1, -1A2 en -2A1. Hierbij wordt een inactief en niet-circulerend sulfaatconjugaat gevormd, waarbij na een enkelvoudige orale toediening van 14C-gemerkt tedizolid in nuchtere toestand 81,5% van de radioactieve dosis in de feces en 18% in de urine werd teruggevonden. Minder dan 3% van de toegediende dosis wordt uitgescheiden als werkzaam tedizolid. De eliminatiehalfwaardetijd van tedizolid bedraagt ongeveer twaalf uur en de intraveneuze klaring is 6 tot 7 l/u. Steady-state concentraties worden na circa drie dagen bereikt.5

Klinische studies
De werkzaamheid van tedizolid is in vitro vergeleken met linezolid.6 Hiervoor werden 425 isolaten van gram-positieve bacteriën verkregen van patiënten met acute bacteriële infecties van de huid en van huidstructuren of pneumonia. De isolaten bestonden uit methicilline-gevoelige Staphylococcus aureus (MSSA) (n=100), methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) (n=100), Streptococcus pyogenes (n=50), Streptococcus agalactiae (n=50), Streptococcus anginosus (n=75), Enterococcus faecalis (n=50) en vancomycin-resistente enterococci (VRE) (Enterococcus faecium) (n=50). De minimum inhibitory concentration (MIC) van tedizolid en linezolid werden bepaald door middel van de agar dilution methode volgens de richtlijnen van de Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). De concentraties van tedizolid en linezolid varieerde van 0,015 tot 32 mcg/ml. Tedizolid vertoonde in vitro een sterkere werking dan linezolid bij MSSA (MIC 0,5 versus 2 mcg/ml), MRSA (MIC 0,5 versus 2 mcg/ml), Streptococcus pyogenes (MIC 0,5 versus 2 mcg/ml), S. agalactiae (MIC 0,5 versus 2 mcg/ml), S. anginosus (MIC 0,5 versus 2 mcg/ml), Enterococcus faecalis (MIC 0,5 versus 2 mcg/ml) en VRE (MIC 0,5 versus 2 mcg/ml). Alle isolaten waren gevoelig voor linezolid. met uitzondering van drie isolaten van E. faecalis en twee isolaten VRE (E. faecium), die een beperkte resistentie vertoonden voor linezolid (MIC van 4 mcg/ml). De tedizolid MIC was 1 mcg/ml voor deze drie E. faecalis-isolaten. De MIC-waarden van tedizolid voor de twee VRE (E. faecium) waren 0,5 mcg/ml. Vier isolaten van MRSA met resistentie voor vancomycin (MIC 4 mcg/ml) hadden voor linezolid een MIC van 2 mcg/ml en bij tedizolid een van 0,5 mcg/ml.

De effectiviteit en veiligheid van oraal toegediend tedizolid is onderzocht in het gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter fase 3-onderzoek ESTABLISH-1.7 In totaal werden 667 patiënten van achttien jaar of ouder met acute bacteriële infecties van de huid en/of van huidstructuren geïncludeerd, waaronder cellulitis, erysipelas, abcessen of wondinfecties met erythema met totale huidlaesies van tenminste 75 cm2 veroorzaakt door vermoedde of gedocumenteerde grampositieve micro-organismen. Patiënten ontvingen 200 mg tedizolid oraal gedurende zes dagen (n=332) of 600 mg oraal linezolid elke twaalf uur gedurende tien dagen (n=335). Het doel was non-inferioriteit aan te tonen op basis van het intention-to-treat principe. Het primaire eindpunt was de vroege klinische respons na 48 tot 72 uur na start van de behandeling, gemeten als geen toename van de laesies ten opzichte van baseline en een orale temperatuur van ≤ 37,6 °C, bevestigd door een tweede meting binnen 24 uur. Een marge van 10% non-inferioriteit was vooraf gedefinieerd.
De vroege klinische respons was 79,5% (95% BI 74,8-83,7) bij de tedizolidgroep en 79,4% (95% BI 74,7-83,6) bij patiënten behandeld met linezolid, een verschil in klinische respons van 0,1% (95% BI -6,1-6,2). De klinische respons op de behandeling na elf dagen was voor tedizolid 69,3% (95% BI 64,0-74,2) en voor linezolid 71,9% (95% BI 66,8- 76,7); een verschil in klinische respons van -2,6% (95% BI -9,6-4,2). De klinische respons één tot twee weken na beëindigen van de behandeling was voor tedizolid 85,5% (95% BI 81,3-89,1) en voor linezolid 86,0% (95% BI 81,8-89,5); een verschil in klinische respons van -0,5% (95% BI -5,8-4,9). Er werd geen verschil in klinische respons waargenomen bij patiënten met MRSA-infectie.

In het gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter fase 3-onderzoek ESTABLISH-2 werd de effectiviteit van tedizolid onderzocht bij 666 patiënten.8 De deelnemers waren twaalf jaar of ouder met acute bacteriële infecties van grampositieve micro-organismen van de huid en/of van huidstructuren met totale huidlaesies van tenminste 75 cm2. Er ontvingen 332 patiënten intraveneus tedizolid 200 mg eenmaal daags gedurende zes dagen, gevolgd door vier dagen placebo en 334 patiënten ontvingen intraveneus linezolid 600 mg tweemaal daags gedurende tien dagen. Patiënten hadden de mogelijkheid na twee dagen intraveneuze behandeling voor orale step-down therapie. Het primaire eindpunt was de vroege klinische respons na 48 tot 72 uur na start van de behandeling gemeten, als een minimale afname van 20% van de laesies ten opzichte van baseline met een marge van 10% non-inferioriteit.
De vroege respons was 85% bij de groep patiënten behandeld met tedizolid versus 83% in de linezolidgroep; een verschil van 2,6% (95% BI -3,0-8,2). De late klinische respons was 87% in de tedizolidgroep versus 88% in de linezolidgroep. Het aantal gerapporteerde gastro-intestinale bijwerkingen was lager in de tedizolidgroep, 16 versus 20% in de linezolidgroep.

Bijwerkingen
De bijwerkingen van tedizolid zijn meestal licht tot matig van ernst. Circa 22% van de patiënten die in de klinische fase 3-onderzoeken met tedizolid behandeld werden meldde tenminste één bijwerking. Vaak (1-10%) treden misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid, gegeneraliseerde pruritus, diarree en braken op.5

Interacties
Op basis van in-vitro studies kan tedizolid mogelijk de werkzaamheid verminderen van gelijk toegediende geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9 en P-gp. Enzyminductie door tedizolid kan tevens mogelijk de werkzaamheid van orale hormonale anticonceptiva verminderen. Daarnaast is tedizolid een remmer van breast cancer resistance protein (BCRP) OATP1B1 en MAO-A. Indien mogelijk moet een onderbreking van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel voor deze enzymen worden overwogen tijdens de zesdaagse kuur tedizolid.5

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor een van de hulpstoffen en overgevoelig zijn voor andere oxazolidinonen vanwege het optreden van kruisovergevoeligheid, zijn contra-indicaties voor het gebruik van tedizolid. Tedizolid is over het algemeen niet werkzaam tegen gramnegatieve bacteriën.5

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens bekend over gebruik van tedizolid bij zwangere vrouwen. Uit klinische studies bij ratten en muizen werden wel effecten op de embryonale ontwikkeling waargenomen. Dit middel dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten betrouwbare anticonceptie gebruiken tijdens de inname van tedizolid. Aangezien tedizolid mogelijk de werking van orale hormonale anticonceptiva kan verminderen, dienen vouwen die orale hormonale anticonceptiva gebruiken een bijkomende anticonceptiemethode toe te passen. Tedizolid wordt uitgescheiden in de melk van ratten. Het is niet bekend of het bij mensen overgaat in de moedermelk. Tedizolid dient bij voorkeur niet te worden gebruikt tijdens de borstvoeding.5

Voorlichting aan de patiënt
Tedizolid wordt gebruikt bij bacteriële infecties van de huid en van huidstructuren, huidabcessen en wondinfecties. Het kan worden toegediend als infusie in het ziekenhuis of als tabletten. De patiënt moet eenmaal per dag één tablet innemen gedurende een periode van zes dagen. De filmomhulde tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt en kunnen mèt of zonder voedsel worden ingenomen. De kuur moet geheel worden afgemaakt. Als een dosis wordt vergeten, moet deze zo snel mogelijk alsnog worden ingenomen, tot acht uur vóór de geplande volgende dosis. Indien de volgende dosis in minder dan acht uur moet worden ingenomen moet worden gewacht tot de volgende geplande dosis. Er mag geen dubbele dosis worden ingenomen.5

Handelspreparaat, dosering en prijs
Tedizolid wordt door Cubist Pharmaceuticals Ltd op de markt gebracht onder de naam Sivextro®.
De injectieflacon bevat dinatriumtedizolidfosfaat, overeenkomend met 200 mg tedizolidfosfaat, met als hulpstoffen mannitol, natriumhydroxide en zoutzuur. Het wordt toegediend via een intraveneus druppelinfuus gedurende ongeveer één uur eenmaal daags over een periode van zes dagen. De filmomhulde tablet bevat 200 mg tedizolidfosfaat. De hulpstoffen zijn microkristallijne cellulose, mannitol, povidone, crospovidon, magnesiumstearaat, polyvinylalcohol, titaandioxide, macrogol, talk en geel ijzeroxide. Er dient eenmaal per dag één tablet te worden ingenomen gedurende een periode van zes dagen.
Wanneer het preparaat voor de Nederlandse markt beschikbaar komt en wat de prijs van het preparaat zal zijn, is nog niet bekend.5

Conclusie en plaatsbepaling
Met de komst van tedizolid zijn de behandelmogelijkheden bij bacteriële infecties van de huid en van huidstructuren toegenomen. De klinische studies lieten een vergelijkbare werkzaamheid zien van tedizolid ten opzichte van linezolid. Vergelijkende studies met andere antibiotica ontbreken vooralsnog. In Nederland is de situatie ten aanzien van bacteriële gevoeligheid relatief gunstig. Aangezien tedizolid een laatste redmiddel kan zijn bij infecties met multiresistente grampositieve micro-organismen, dient het uiterst terughoudend worden toegepast – alleen op geleide van kweek en als er geen alternatieven meer zijn, zoals bij resistentie voor andere antibiotica of contra-indicaties.

Literatuur
1 NHG-standaard Bacteriële huidinfecties, geraadpleegd via
www.nhg,org/nhg-standaarden oktober 2015.
2 Stolk LML, Eppinga M. Linezolide en quinupristine/dalfopristine, de eeuwige reserve? Pharm Sel 2001;17:77-80.
3 Richtlijnen Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB), geraadpleegd via www,swab.nl oktober 2015.
4 Rybak JM et al. Tedizolid Phosphate: a Next-Generation Oxazolidinone. Infect Dis Ther (2015) 4:1-14.
5 1B-tekst Sivextro®. www.ema.europa,eu/ geraadpleegd oktober 2015.
6 Chen KH et al. In Vitro Activities of Tedizolid and Linezolid against Gram-Positive Cocci Associated with Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections and Pneumonia.
Antimicrob Agents Chemother 2015;59:6262-6265.
7 Prokocimer P et al. Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections: the ESTABLISH-1 randomized trial. JAMA 2013;309(6):559-569.
8 Moran GJ et al. Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections (ESTABLISH-2): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial.
Lancet Infect Dis 2014 Aug;14(8):696-705.