Samenvatting
Voor de preventie van cardiovasculaire aandoeningen door de verlaging van het low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), is een middel beschikbaar met een nieuw werkingsmechanisme. Alirocumab (Praluent®) bindt aan het enzym proproteïne convertase subtilisine kexine 9 (PCSK9), zodat er meer receptoren in de lever beschikbaar blijven die het LDL-C uit de bloedbaan filteren. Alirocumab kan als monotherapie, of in combinatie met andere lipidenverlagende therapie, een verlaging van 45 tot 65 procent van het LDL-C bereiken. Het lijkt in de klinische onderzoeken goed verdraagbaar. De toekomst moet uitwijzen of dit ook op de lange termijn zo blijft. Alirocumab moet zijn echte waarde nog bewijzen door ook een bijdrage te leveren aan een reductie in de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Het kan een goede aanvulling zijn voor patiënten waarbij de streefwaarde nu niet gehaald wordt.
M.A. Bijlstra-Cramer en I.G.A. Holsappel, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2016 (maart) nr 4 Pharm Sel 2016;32:22-25.
Abstract
A new drug that lowers low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels via a novel mechanism of action is available for the prevention of cardiovascular disorders. Alirocumab (Praluent®) binds to the enzyme proprotein convertase subtilisin kexin 9, increasing the number of receptors available in the liver to clear LDL-C from the blood. Alirocumab, alone or in combination with other lipid-lowering therapy, can reduce LDL-C levels by 45-65%. From clinical studies it would appear that the drug is tolerated well, but this remains to be determined in the long term. Alirocumab still has to prove its worth by contributing to a decrease in cardiovascular morbidity and mortality. It might be useful for those patients who fail to reach targets on currently available therapy.
Inleiding
Een van de belangrijke onderdelen van behandeling van cardiovasculaire aandoeningen, en de preventie daarvan, bestaat uit verlaging van het low density lipoprotein cholesterol (LDL-C). De gangbare behandeling bestaat uit statines, welke het LDL-C kunnen verlagen door minder cholesterol te maken. Door remming van het enzym HMG-CoA-reductase wordt de snelheidsbepalende stap in het maken van cholesterol beïnvloedt. Als gevolg hiervan worden meer LDL-receptoren in de lever gemaakt, waardoor meer LDL-C uit de circulatie wordt opgenomen. Het doel van de behandeling is om een streefwaarde van kleiner dan 2,5 mmol/l te bereiken (NHG). Andere, internationale richtlijnen houden ook wel een streefwaarde van 1,8 mmol/l aan of streven naar een reductie van 50% als dit niet haalbaar is.[1] Deze streefwaarde wordt ook genoemd in het standpunt van het Nederlands Huisartsengenootschap met betrekking tot familiaire hypercholesterolemie uit 2006.[2]
Een nieuw aangrijpingspunt om het LDL-C te verlagen, is gevonden in proproteïne convertase subtilisine kexine 9 (PCSK9). Het is een enzym dat bindt aan receptoren die LDL-C uit de bloedbaan filteren. Door binding van PCSK9 aan deze LDL-receptoren worden ze geïnactiveerd en zijn er dus minder receptoren die LDL-C in de lever uit de bloedbaan halen. Door remming van dit enzym blijven er meerdere receptoren beschikbaar en wordt een verlaging van het LDL-C bereikt. Alirocumab (Praluent®) is zo’n PCSK9-remmer en is geïndiceerd bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, in aanvulling op een dieet.[3] Dit kan in combinatie met een statine, andere lipidenverlagende therapie of als triple-therapie als de LDL-C streefwaarden niet worden bereikt met de maximaal verdraagbare doseringen. Ook kan alirocumab worden ingezet als monotherapie bij patiënten die statines niet verdragen. Het effect op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet vastgesteld.
Farmacologie
Dynamiek
Alirocumab is een volledig humaan IgG1 monoklonaal antilichaam dat wordt geproduceerd in ovariumcellen van Chinese hamsters.[3] De productie is mogelijk gemaakt door recombinant-DNA-techniek. Het antilichaam bindt met hoge affiniteit en specificiteit aan PCSK9. PCSK9 bindt aan LDL-receptoren, waardoor deze sneller worden afgebroken. LDL-receptoren zijn de belangrijkste route waarop LDL-C uit de circulatie wordt gehaald. Door remming van PCSK9 zijn er meer LDL-receptoren beschikbaar en dalen de LDL-concentraties.
Kinetiek
Bij een dosering van 50-300 mg werd de mediane Cmax bereikt na drie tot zeven dagen. De farmacokinetiek van een eenmalige injectie van 75 mg in buik, bovenarm of dij was vergelijkbaar. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 17 tot 20 dagen bij monotherapie, en 12 dagen in combinatie met een statine. De biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 85%. Steady state wordt bereikt na twee tot drie doses.
Bij intraveneuze toediening werd een distributievolume van 0,04-0,05 l/kg gevonden, wat erop duidt dat het vooral in de bloedbaan circuleert.
Eliminatie kan op twee manieren plaatsvinden. In lage concentraties is de voornaamste route door binding aan het eiwit PCSK9. In hogere concentraties vindt eliminatie grotendeels plaats door de natuurlijke afbraakroute, waar alle eiwitten aan onderhevig zijn. Het afbraakproces is onverzadigbaar. Hoe dit voor alirocumab precies verloopt is niet onderzocht. Bij een dosering van 150 mg was een iets meer dan tweemaal zo grote concentratie alirocumab te meten dan bij een dosis van 75 mg. Dit duidt op niet-volledige lineariteit.
Klinisch onderzoek
Er is al veel gekeken naar de effecten van alirocumab in fase 3-onderzoeken. In al deze studies was het primaire eindpunt het gemiddelde percentage afname in LDL-C na 24 weken. Hierbij zijn verschillende alternatieve behandelingen bekeken. Vanwege de grote hoeveelheid gegevens wordt hieronder voornamelijk ingegaan op het primaire eindpunt uit de verschillende studies, onderverdeeld naar de verschillende referentiebehandelingen. Omdat de opzet bij de verschillende studies steeds vergelijkbaar was, wordt eerst aangegeven welke specificaties er waren. Voor de onderzoeken, waarbij gebruik gemaakt is van een ander protocol, wordt dit bij de studie aangegeven.
In de meeste onderzoeken begonnen alle patiënten met 75 mg alirocumab en werd, afhankelijk van de uitkomsten na acht weken, de dosering opgehoogd naar 150 mg vanaf week twaalf. De dosering werd verhoogd bij alle patiënten met een LDL-C van meer dan 1,8 mmol/l (is ongeveer 70 mg/dl) bij de meting in week acht. Voor inclusie konden patiënten deelnemen met een LDL-C >70 mg/dl of >100 mg/dl, afhankelijk van het risicoprofiel. In de verschillende onderzoeken is bij randomisatie rekening gehouden met factoren die de uitkomsten zouden kunnen verstoren, zoals een doorgemaakt hartinfarct.
Placebo-gecontroleerde studies in combinatie met andere lipidenverlagende middelen
In de placebo-gecontroleerde studies werd bij patiënten die een statine in de maximaal verdraagbare dosering gebruikten, waarbij het LDL-C onvoldoende werd verlaagd, alirocumab of placebo toegevoegd. Ook andere cholesterolverlagende middelen konden worden gebruikt. Hierbij is alirocumab dus als add-on behandeling onderzocht.
In de LONG TERM-studie werden 2341 patiënten geïncludeerd.[4] Deze werden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar respectievelijk 150 mg alirocumab of placebo elke twee weken. Gedurende de hele studieperiode werd 150 mg gebruikt, ongeacht de uitkomsten op week acht. In de alirocumabgroep was na 24 weken een daling van 61% te zien; in de placebogroep was dit een stijging van 0,8% (p<0,001).
In de COMBO I-studie werden 3016 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar respectievelijk alirocumab of placebo.[5] Bij 191 patiënten van de 209 in de alirocumabgroep werd de dosering verhoogd. In de alirocumabgroep was een daling van 48,2% in LDL-C te zien. Voor de placebogroep was de afname van 2,3% (p<0,0001).
In de FHI-, FHII- en HIGH FH-studies werd specifiek gekeken naar de groep patiënten met familiaire hypercholesterolemie.[6] Er werden 486 patiënten in FHI en 249 in FHII gerandomiseerd in verhouding 2:1 naar respectievelijk alirocumab en placebo. In de alirocumabgroep van FHI was het LDL-C gedaald met 48,8%, tegenover een stijging van 9,1% bij de placebogroep.[7] In de FHII-studie was de daling van het LDL-C 48,7% bij alirocumab, tegenover een stijging van 2,8% bij placebo. Voor beide uitkomsten geldt dat p<0,0001.
In de HIGH FH-studie is gebruik gemaakt van een vaste dosering van 150 mg alirocumab.[8] Bij start van de studie werden patiënten geïncludeerd met een LDL-C hoger dan 160 mg/dl (=4,14 mmol/l). Van de resultaten is geen apart artikel gevonden. Wel wordt in de registratietekst vermeld dat er 106 patiënten zijn geïncludeerd. Na 24 weken was in de alirocumabgroep een daling van 45,7% te meten voor het LDL-C. In de placebogroep was een afname van 6,6% (p<0,0001).
Ezetimibe-gecontroleerde studie in combinatie met statines
In de COMBO II-studie is gekeken naar de effecten van toevoeging van of ezetimibe 10 mg of alirocumab aan bestaande statinetherapie in de maximaal verdraagbare dosering.[9] Andere lipidenverlagende medicatie mocht niet worden gebruikt. Doordat ezetimibe een tablet is en alirocumab een injectie werd hier gebruik gemaakt van een dubbel dummy systeem. Alle deelnemers kregen dus èn een tablet èn eens per twee weken een injectie, waarbij de alirocumabgroep een placebotablet en de ezitimibegroep een placebo-injectie kreeg. Er werden in totaal 720 patiënten 2:1 gerandomiseerd naar respectievelijk alirocumab of ezetimibe. In de alirocumabgroep was het LDL-C gedaald met 50,6% na 24 weken. In de ezitimibegroep was een daling van 20,7% te zien (p<0,0001).
Ezetimibe-gecontroleerde studie bij patiënten zonder andere lipidenverlagende middelen
In de MONO-studie werden patiënten geïncludeerd met een tien-jaars risico van 1-5% op een fatale cardiale gebeurtenis.[10] De patiënten gebruikten geen lipidenverlagende middelen in de afgelopen vier weken. Er werden 103 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd over even grote groepen alirocumab en ezetimibe. In de alirocumabgroep werd een daling van 47,2% gezien; in de ezitimibegroep was dit een afname van 15,6% (p<0,00001). In de studie zouden alleen de patiënten met de LDL-C van meer dan 100 mg/dl een ophoging krijgen. Dit is echter niet goed gegaan, waardoor – net zoals in de andere studies – een drempelwaarde van 70 mg/dl is aangehouden. In totaal hebben 14 van de 52 patiënten na twaalf weken een dosisverhoging gekregen, terwijl één patiënt op dat moment nog een LDL-C van meer dan 100 mg/dl had.
In de ALTERNATIVE-studie is specifiek gekeken naar een groep patiënten die geen statines verdraagt.[11] Patiënten moesten wel een andere vorm van lipidenverlagende middelen gebruiken. Om dit goed te onderzoeken, is voor start van de studie een placeboperiode ingelast. Patiënten die in deze periode klachten van de spieren aangaven werden geëxcludeerd. Statine-intolerantie werd beschreven als spierklachten op ten minste twee verschillende statines, waarvan ten minste één in de laagste dosering werd gebruikt. Na de placebo-run waren er 314 patiënten over voor randomisatie: 126 patiënten voor de alirocumabgroep, 125 patiënten voor de ezitimibe (10 mg)-groep en 63 patiënten in een atorvastatinegroep. De laatste groep is als extra controle ingevoegd als rechallenge en om een vergelijking in de mate van vooral spierklachten te kunnen maken. Van de 63 patiënten uit de rechallengegroep zijn er 14 gestopt wegens bijwerkingen aan de spieren; van de ezetimibegroep waren dit er 25 van de 125 en van de alirocumabgroep stopten 20 van de 126 patiënten. Het optreden van aan de spieren gerelateerde bijwerkingen was significant lager bij alirocumab ten opzichte van atorvastatine (HR 0,61; CI 0,38-0,99). In de effectiviteit is alleen gekeken naar de alirocumab- en de ezetimibegroep. Na 24 weken werd een verlaging van 45,0% gezien bij alirocumab, tegenover 14,6% bij ezetimibe (p<0,0001).
Alirocumab vergeleken met verschillende andere therapieën
In de OPTIONS I-studie werden de effecten onderzocht van verschillende behandelingen als bleek dat behandeling met 20 of 40 mg atovastatine niet voldoende was om de streefwaarde te halen.[12] De verschillende onderzochte mogelijkheden waren: toevoeging van alirocumab, toevoeging van ezetimibe 10 mg, verdubbeling de atorvastatine-dosering, of, wanneer 40 mg atorvastatine werd gebruikt, een switch naar rosuvastatine 40 mg. Er werden 355 patiënten verdeeld over de twee groepen 20 of 40 mg atorvastatine. Daarna vond randomisatie in gelijkmatige groepen plaats naar een van de drie of vier behandelgroepen. Na 24 weken was het LDL-C voor de 20 en de 40 mg met 44,1% respectievelijk 54,0% gedaald in de alirocumabgroep, 20,5% (p<0,004) respectievelijk 22,6% (p<0,001) in de ezetimibe 10 mg-groep, 5,0% (p<0,001) respectievelijk 4,6% (p<0,001) bij verdubbeling van de dosering atorvastatine, en 21,4% (p<0,001) in de groep die switchte naar rosuvastatine 40 mg.
Samenvattend laten alle onderzoeken een verlaging van het LDL-C zien. Deze verlaging varieert tussen 45 en 65%. Bij alle onderzoeken werd een statistisch verschil gevonden ten opzichte van de vergelijkingsgroep placebo of een andere behandeling. Ook is er in de verschillende onderzoeken gekeken naar immunogeniciteit van het middel. In 4,8% van de patiënten die alirocumab kregen, werden anti-drug-antibodies (ADA’s) gevonden[3] Dit was ook het geval bij 0,6% van de patiënten uit de controlegroep (placebo of ezetimibe). Er werd geen verschil in blootstelling, veiligheid en werkzaamheid gezien tussen patiënten die ADA-positief waren en zij die ADA-negatief waren. Wel hadden ADA-positieve patiënten iets vaker een reactie op de injectieplaats. Neutraliserende antilichamen (Nab’s) werden gevonden in 1,2% van de patiënten die alirocumab gebruikten. Slechts 0,3% van de patiënten had verschillende monsters waarin Nab’s gevonden werden. Er is geen verband gevonden tussen de aanwezigheid van Nab’s en de werkzaamheid of veiligheid.
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn lokale reacties op de injectieplaats en verschijnselen aan de bovenste luchtwegen, zoals een loopneus, niezen en pijn.[3] Vooral de lokale reacties op de injectieplaats kon een aanleiding vormen om de therapie te staken – hoewel er niet vaker gestaakt werd in de behandelgroep (0,2%) ten opzichte van de placebogroep (0,3%) vanwege deze bijwerkingen. Tussen de twee doseringen van 75 en 150 mg werden geen verschillen in het veiligheidsprofiel gezien.
Interacties
Alirocumab is een biologisch geneesmiddel, waardoor niet wordt verwacht dat dit middel andere geneesmiddelen farmacokinetisch beïnvloedt. Andere middelen kunnen de werking van alirocumab wel beïnvloeden. Statines en andere lipidenverlagende therapieën verhogen PCSK9, het eiwit waarop alirocumab aangrijpt. De blootstelling aan alirocumab is daarom lager bij gecombineerd gebruik met statines (40%), ezitimibe (15%), en fenofibraat (35%). De LDL-C-verlaging blijft echter gehandhaafd met een tweewekelijkse toediening; dus is de interactie niet klinisch relevant.
Contra-indicaties
Dit middel mag niet gebruikt worden bij overgevoeligheid voor de werkzame stof of een van de hulpstoffen. Bij het optreden van overgevoeligheidsreacties moet de behandeling gestaakt worden en zo nodig moet een symptomatische behandeling worden gestart. Voorzichtigheid wordt aangeraden bij een ernstige leverstoornis, omdat hier geen gegevens over zijn. Ook wordt voorzichtigheid aangeraden bij een ernstige nierfunctiestoornis. Uit onderzoek is gebleken dat de AUC bij deze populatie ongeveer tweemaal zo hoog is als bij patiënten met een normale nierfunctie.
Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens over het gebruik van alirocumab tijdens de zwangerschap. Aangenomen wordt dat het de placenta kan passeren, omdat het een recombinant antilichaam is. Gebruik wordt dan ook niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling noodzakelijk maakt.
Het is onbekend of alirocumab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bekend is dat in het bijzonder in de eerste dagen van de lactatie humaan IgG wordt uitgescheiden in de moedermelk (het colostrum). Zeker in deze periode wordt borstvoeding daarom ontraden. In de latere fase is de verwachting dat de blootstelling laag is. Vanwege de onbekende effecten voor de baby moet een afweging worden gemaakt in de voor- en nadelen.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Alirocumab wordt in de handel gebracht door Sanofi-Aventis onder de merknaam Praluent®. De prijs en datum van verschijnen zijn nog onbekend.
Alirocumab wordt als injectie en als voorgevulde pen geproduceerd. De aanbevolen startdosering is 75 mg om de twee weken. Indien sterkere LDL-C-verlaging nodig is, kan worden gestart met 150 mg om de twee weken. Alirocumab moet in de koelkast bewaard worden.
Conclusie en plaatsbepaling
Alirocumab is het eerste middel op de markt met een nieuw aangrijpingspunt, waarmee het LDL-cholesterol verlaagd kan worden. Met alirocumab kan, naast gebruik van andere middelen, een verlaging van 45 tot 65 procent bereikt worden. Alirocumab moet zijn echte waarde nog bewijzen door ook een bijdrage te gaan leveren aan een verlaging in de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Daarnaast moet ook nog blijken of dit middel op de lange termijn goed verdraagbaar blijft. Alirocumab kan een goede aanvulling zijn bij patiënten waarbij met de gangbare therapieën niet voldoende verlaging van het LDL-C bereikt kan worden.
Literatuur
1. ESC richtlijn stabiele cardiovasculaire aandoeningen via http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/34/38/2949.full.pdf
2. Standpunt NHG Familiaire hypercholesterolemia 2006 via https://www.nhg.org/sites/default/files/content/nhg_org/uploads/standpunt_diagnostiek_en_behandeling_van_familiaire_hypercholesterolemie.pdf
3. Registratietekst alirocumab via: http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003882/WC500194521.pdf
4. Robinson JG, Farnier M et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Eng J Med april 16, 2015 vol. 372 no. 16.
5. Kereiakes DJ, Robinson JG et al. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: The ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J vol. 169, Number
6 2015 via: http://www.ahjonline.com/article/S0002-8703(15)00168-4/abstract
6. Kastelein JJP, Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia not Adequately Controlled with Current Lipid-Lowering Therapy: Design and Rationale of the ODYSSEY FH Studies. Cardiovasc Drug Ther 2014;28:281-289.
7. Kastelein JJP, Ginsberg HN et al. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results withalirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2015;36:2996-3003.
8. Kastelein JJP, Robinson JG et al. Efficacy and Safety of Alirocumab in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia not Adequately Controlled with Current Lipid-Lowering Therapy: Design and Rationale of the ODYSSEY FH Studies. Cardiovasc Drug Ther 2014;28:281-289.
9. Cannon CP, Cariou B et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: theODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J 2015;36:1186-1194.
10. Roth EM, Taskinen MR et al. Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia: Results of a 24 week, double-blind, randomized Phase 3 trial. Int J Cardiol 2014 Sep;176(1):55-61.
11. Moriarty PM, Thompson PD et al. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: The ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. Journal of Clinical Lipidology 2015;9:758-769.
12. Bays H, Gaudet D et al. Alirocumab as Add-On to Atorvastatin Versus Other Lipid Treatment Strategies: ODYSSEY OPTIONS I Randomized Trial. J Clin Endocrinol Metab August 2015;100(8):3140-3148.