Samenvatting
Ondanks de huidige therapieën resteert er een groep patiënten met ernstig astma, waarbij het niet lukt om een goede controle te bereiken. Recent is het monoklonale antilichaam mepolizumab (Nucala®) geregistreerd als maandelijkse subcutane aanvullende behandeling voor ernstig refractair eosinofiel astma bij volwassen patiënten. De effectiviteit op lange termijn, de veiligheid, de kosten en de vergoedingsstatus spelen een rol bij het bepalen van de definitieve plaats van mepolizumab.

R.W.G. Bruggeman en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2016 (mei) Pharm Sel 2016;32:37-39.

Abstract
There remains a subgroup of patients in whom severe asthma is not adequately controlled with current treatments. Mepolizumab (Nucala®), a monoclonal antibody, has recently been approved as monthly subcutaneous adjunctive treatment in adult patients with severe refractory eosinophilic asthma. Long-term effectiveness, safety, cost, and reimbursement status will have a role in determining the definitive position of mepolizumab in the therapeutic arsenal.

Inleiding
Astma is een chronische inflammatoire aandoening van de centrale en perifere luchtwegen. Bij een astma-aanval treedt er kortademigheid op als gevolg van luchtwegobstructie met typerende symptomen als piepende ademhaling, hoesten en sputumproductie. De luchtwegobstructie is reversibel en tussen de aanvallen door is de longfunctie veelal normaal. De aandoening komt vaak voor en kan zich op elke leeftijd voor het eerst manifesteren. De ernst van de aandoening varieert van licht tot zeer ernstig. Wereldwijd en vooral in westerse landen, neemt het aantal astmapatiënten toe. 

Er liggen verschillende pathofysiologische mechanismen ten grondslag aan astma. Leukotriënen zijn belangrijke ontstekingsmediatoren bij deze aandoening. Uit verschillende cellen, waaronder mestcellen en eosinofielen, kunnen cysteïnylleukotriënen (LTC4, LTD4 en LTE4) ontstaan. Deze binden zich aan cysteïnyl-leukotrieenreceptoren (CysLT) in de luchtwegen en veroorzaken bronchoconstrictie, slijmsecretie, vaatpermeabiliteit en mobilisering van eosinofielen. Bij allergisch astma zijn er aanwijzingen voor een IgE-gemedieerd mechanisme. IgE-antistoffen kunnen zowel een onmiddellijke als een late astmatische reactie veroorzaken. Ondanks de bestaande therapieën, blijft er een subgroep over van 5 tot 15 procent van alle patiënten met ernstig astma, waarbij het niet lukt om de ziekte onder controle te krijgen. In dat geval kan, volgens de NHG-standaard, een leukotrieenreceptorantagonist worden toegepast; deze is echter beperkt werkzaam. De subgroep vormt een heterogene groep, waarvan nog geen eenduidig profiel bekend is dat deze patiënten beschrijft.[1-5] Recent is het middel mepolizumab (Nucala®) geregistreerd als aanvullende behandeling voor ernstig refractair eosinofiel astma bij volwassenen.

Farmacologie

Dynamiek
Mepolizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (IgG1, kappa), dat zich bindt aan het humane interleukine-5 (IL-5). IL-5 speelt een belangrijke rol bij de groei, differentiatie, rekrutering, activering en overleving van eosinofielen. Mepolizumab blokkeert de binding van IL-5 aan de alfaketen van het IL-5-receptorcomplex van de eosinofiel. Hierdoor wordt de signaalfunctie van IL-5 geremd en wordt de productie en het overleven van eosinofielen geremd.[2]

Kinetiek
Na subcutane toediening wordt na 4 tot 8 dagen de maximale plasmaconcentratie (Cmax) bereikt. Na een enkelvoudige subcutane toediening van mepolizumab bij gezonde proefpersonen in de buik, het bovenbeen of de arm was de absolute biologische beschikbaarheid respectievelijk 64%, 71% en 75%. Het verdelingsvolume is 55-85 ml/kg lichaamsgewicht. De eliminatiehalfwaardetijd is 16 tot 22 dagen. Mepolizumab wordt door proteolytische enzymen geëlimineerd en is niet beperkt tot leverweefsel. De geschatte systemische klaring is 3,1 ml/dag/kg.[6]

Klinische studies
De werkzaamheid en veiligheid van mepolizumab als aanvullende behandeling werd onderzocht in de MENSA (mepoluzimab as adjunctive therapy in patients with severe asthma)-studie, een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, multicenteronderzoek met parallelle groepen bij 576 patiënten met ernstig refractair eosinofiel astma. Dit werd gedefinieerd als patiënten een eosinofielentelling in het perifere bloed hadden van 150 cellen/mcl of meer bij het begin van de behandeling, of 300 cellen/mcl of meer in de afgelopen twaalf maanden. In de studie kregen 191 patiënten 75 mg intraveneus mepolizumab, 194 kregen een behandeling met 100 mg subcutaan mepolizumab en 191 patiënten kregen placebo eenmaal per vier weken gedurende 32 weken. Het primaire eindpunt was de frequentie van klinisch significante astma-exacerbaties. Patiënten waren tussen de 12 en 82 jaar en dienden in de afgelopen twaalf maanden tenminste twee of meer ernstige astma-exacerbaties hebben doorgemaakt, waarvoor orale of systemische behandeling met corticosteroïden nodig was en een verminderde longfunctie op baseline van het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1) van <80% bij volwassen en <90% bij jongeren.

In vergelijking met placebo was het aantal exacerbaties verminderd met 47% (95% BI 28-60%) bij patiënten die mepolizumab intraveneus kregen (p<0,001) en met 53% (95% BI 36-65%) bij subcutaan toegediend mepolizumab (p<0,001). De frequentie van exacerbaties, waarvoor opname in het ziekenhuis of bezoek aan eerste de hulp nodig was, verminderde met 32% bij patiënten die intraveneus mepolizumab hadden ontvangen (p=0,30) en was verlaagd met 61% bij de groep bij wie mepolizumab subcutaan toegediend was (p=0,02). Na 32 weken was de verbetering in FEV1 ten opzichte van placebo 100 ml bij patiënten met intraveneus mepolizumab (p=0,02) en 98 ml bij patiënten met subcutaan mepolizumab (p=0,03). De mate van astmacontrole op basis van de 5-item Asthma Control Questionnaire (ACQ-5) gaf een verbetering ten opzichte van placebo van 0,42 punten bij patiënten die intraveneus mepolizumab kregen (p<0,001) en 0,44 punten bij patiënten die mepolizumab subcutaan toegediend kregen (p<0,001). De kwaliteit van leven, gemeten met de St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), gaf een verbetering ten opzichte van placebo van 6,4 punten bij patiënten met intraveneus toegediend mepolizumab (p<0,001) en 7,0 punten bij patiënten met subcutaan mepolizumab (p<0,001).[7]

In SIRIUS (Steroid Reduction with Mepolizumab Study), een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij ernstig refractair eosinofiel astma, gedefinieerd als patiënten met een eosinofielentelling in het perifere bloed van 150 cellen/mcl of meer bij het begin van de behandeling of 300 cellen/mcl of meer in de afgelopen twaalf maanden, werd het effect van mepolizumab onderzocht op de behoefte aan onderhoudsbehandeling met orale corticosteroïden. Er werden 135 patiënten geïncludeerd met een gemiddelde leeftijd van 50 jaar. Van hen kreeg 48% al tenminste vijf jaar orale corticosteroïden. De gemiddelde prednison-equivalente dosis op baseline was circa 13 mg per dag. Patiënten kregen eenmaal per vier weken 100 mg subcutaan toegediend mepolizumab (n=69) of placebo (n=66) gedurende twintig weken. Ze gebruikten hun bestaande astmamedicatie door tijdens het onderzoek, met uitzondering van de orale corticosteroïden; die werden tijdens de behandelperiode verlaagd zolang de astma onder controle bleef. Het primaire eindpunt was de procentuele verlaging van de dagelijkse orale corticosteroïdendosis ten opzichte van baseline op week 20-24 met behoud van astmacontrole, in vijf gedefinieerde dosisreductiecategorieën van procentuele verlagingen: 90-100%, 75-<90%, 50-<75%, >0-<50% en geen verlaging van orale corticosteroïden/gebrek aan astmacontrole/staken van de behandeling tot geen verlaging van de prednisondosis vanaf het eind van de optimaliseringsfase. Secundaire eindpunten op weken 20-24 waren verlaging tot 0 mg/dag, verlaging tot ≤5 mg/dag en mediane procentuele verlaging van de dagelijkse orale corticosteroïdendosis ten opzichte van baseline. 

De procentuele verlaging van de dagelijkse orale corticosteroïdendosis ten opzichte van baseline op week 20-24 was bij de categorie 90-100% voor mepolizumab 23% en placebo 11%, bij 75-<90% respectievelijk 17 en 8%, bij 50-<75% respectievelijk 13 en 15%, bij >0-<50% respectievelijk 10  en 11% en bij geen verlaging/gebrek aan astmacontrole/staken/geen verlaging respectievelijk 36 en 56%. Dit levert een oddsratio van 2,39 op een verlaging van de dagelijkse orale corticosteroïdendosis bij gebruik van mepolizumab ten opzichte van placebo (95% BI 1,25-4,56; p=0,008).  De secundaire eindpunten op weken 20-24 voor verlaging tot 0 mg/dag van de dagelijkse orale corticosteroïdendosis waren voor mepolizumab 14% en placebo 8%; oddsratio 1,67 (95% BI 0,49-5,75; p=0,414). Verlaging tot ≤5 mg/dag van de dagelijkse orale corticosteroïdendosis was voor mepolizumab 54% en placebo 32%; oddsratio 2,45 (95% BI 1,12-5,37; p=0,025); mediane procentuele verlaging van de dagelijkse orale corticosteroïdendosis ten opzichte van baseline waren voor mepolizumab 50% en placebo 0%: mediaan verschil -30,0 (95% BI -66,7-0,0; p=0,007). Ondanks een verlaagde corticosteroïdendosis hadden patiënten uit de mepolizumabgroep een verlaging van 32% in het aantal exacerbaties ten opzichte van placebo: 1,44 versus 2,12 (p=0,04).[8]

Bijwerkingen
In klinische studies bij patiënten met ernstig refractair eosinofiel astma was hoofdpijn de meest frequent gemelde bijwerking (>10%) tijdens de behandeling met mepolizumab. Daarnaast werden vaak (1-10%) reacties op de injectieplaats, rugpijn, neusverstopping, faryngitis, onderste luchtweginfectie, pijn in bovenbuik, urineweginfectie en eczeem gemeld.[6]

Interacties
Mepolizumab wordt door proteolytische enzymen geëlimineerd. Cytochroom P450-enzymen, effluxpompen en eiwitbindingsmechanismen zijn niet betrokken bij de klaring van mepolizumab. Er zijn geen geneesmiddeleninteracties bekend met mepolizumab.[6]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen van mepolizumab zijn contra-indicaties. Eosinofielen zijn betrokken bij de immunologische respons van worminfecties. Patiënten met een reeds aanwezige worminfecties, dienen hiervoor eerst te worden behandeld, voordat er met mepolizumab wordt gestart. De therapie met mepolizumab dient tijdelijk stopgezet te worden indien patiënten geïnfecteerd raken en niet reageren op een behandeling tegen wormen.[6]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn slechts beperkte gegevens (minder dan 300 zwangerschappen) bekend over het gebruik van mepolizumab bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek duidt niet op reproductietoxiciteit. Gegevens over de kans op schade voor een menselijke foetus zijn echter niet bekend. Het is eveneens niet bekend of mepolizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit dieronderzoek blijkt dat mepolizumab, in concentraties van minder dan 0,5% van de concentraties die in plasma zijn waargenomen, in de moedermelk wordt uitgescheiden. Mepolizumab dient alleen tijdens de zwangerschap of lactatie te worden gebruikt, indien de te verwachten voordelen voor de patiënte opwegen tegen het mogelijke risico voor het kind.[6]

Voorlichting aan de patiënt
Mepolizumab mag niet worden gebruikt voor de behandeling van acute astma-exacerbaties. Het dient te worden voorgeschreven door artsen met ervaring met diagnose en behandeling van ernstig refractair eosinofiel astma. Na toediening kunnen acute of vertraagde systemische reacties optreden. Overgevoeligheidsreacties kunnen acuut, binnen enkele uren, of vertraagd, binnen enkele dagen, optreden. Aan astma gerelateerde bijwerkingen of exacerbaties kunnen eveneens tijdens de behandeling voorkomen. Patiënten dienen contact met hun behandelaar op te nemen als hun astma ongecontroleerd blijft of erger wordt na de start van de behandeling. Corticosteroïden mogen niet abrupt worden gestaakt na de start van mepolizumab. Indien nodig dient de dosering hiervan geleidelijk te worden afgebouwd.[6]

Handelspreparaat, dosering en prijs 
Mepolizumab wordt door GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. op de markt gebracht onder de naam Nucala®. Elke injectieflacon bevat 100 mg mepolizumab (100 mg/ml na oplossen in steriel water voor injectie) met als hulpstoffen sucrose, dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat en polysorbaat 80. De aanbevolen dosering mepolizumab is 100 mg subcutaan toegediend eenmaal per vier weken. Het kan worden geïnjecteerd in de bovenarm, het bovenbeen of de buik. Het is een langetermijnbehandeling die jaarlijks dient te worden heroverwogen op basis van de ziekte-ernst en de mate van beheersing van exacerbaties. 

De apotheekinkoopprijs bedraagt 1192 euro (geraadpleegd april 2016). Mepolizumab is beschikbaar op de Nederlandse markt. Het middel wordt alleen via ziekenhuizen verstrekt en vergoed als add-on-geneesmiddel.

Conclusie en plaatsbepaling
Met de komst van mepolizumab, als aanvullende subcutane behandeling voor ernstig refractair eosinofiel astma bij volwassen patiënten, zijn de behandelmogelijkheden bij astma toegenomen. Er zijn twee klinische onderzoeken uitgevoerd bij dit type astma, waaruit bleek dat in vergelijking met placebo het aantal exacerbaties afnam met 53% bij patiënten die mepolizumab subcutaan hadden ontvangen. Bovendien nam de frequentie van exacerbaties, waarvoor opname in het ziekenhuis of bezoek aan eerste de hulp nodig was, af met 61% bij subcutaan toegediend mepolizumab. Daarnaast werd na 32 weken een verbetering gezien in FEV1 ten opzichte van placebo en leek de mate van astmacontrole en kwaliteit van leven te verbeteren. Ook werd in de klinische studie naar het effect van mepolizumab op de behoefte aan onderhoudsbehandeling met orale corticosteroïden, een verlaging in het aantal exacerbaties bij patiënten uit de mepolizumabgroep ten opzichte van placebo waargenomen, ondanks een verlaagde corticosteroïdendosis. De effectiviteit op lange termijn en de veiligheid van mepolizumab dienen nog verder onderzocht te worden. Daarnaast spelen de kosten en vergoedingsstatus een rol om een definitieve plaats te kunnen bepalen van mepolizumab bij de aanvullende behandeling van dit type astma.

Literatuur

1   Lommatzsch M et al. Severe Asthma: Definition, Diagnosis and Treatment. Dtsch Arztebl Int 2014;111:847-855. 

2   Al Efraij K. Current and emerging treatments for severe asthma. J Thorac Dis 2015;7(11):522-525.

3   Brinke A ten et al. Fenotypes van ernstig astma bij volwassenen. Ned Tijdschr Allergie & Astma 2011;4:115-122. 

4   Menzella F et al. Tailored therapy for severe asthma. Multidiscip Resp Med 2015 Jan 16;10(1):1.

5    NHG-standaard Astma bij volwassenen. Geraadpleegd april 2016.

6   1B-tekst Nucala®. www.ema.europa.eu/. Geraadpleegd april 2016.

7   Ortega HG et al. Mepolizumab Treatment in Patients with Severe Eosinophilic Asthma. N Engl J Med 2014;371:1198-1207.

8   Bel EH et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Mepolizumab in Eosinophilic Asthma. N Engl J Med 2014;371:1189-1197.