Samenvatting
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een zeldzame aandoening, die gepaard gaat met rechtszijdig hartfalen. Symptomatische behandeling is mogelijk met prostacycline-analogen, endothelinereceptorantagonisten en fosfodiësterase-5-remmers. In dit artikel gaan we in op de nieuwe prostacycline-agonist selexipag (Uptravi®). In een groot opgezet fase 3-onderzoek werd een significant gunstig effect waargenomen van selexipag ten opzichte van placebo in de behandeling van PAH. Dit geldt zowel voor gebruik als monotherapie als voor toevoeging aan een endothelinereceptorantagonist en/of een fosfodiësterase-5-remmer. Er is geen vergelijkend onderzoek met andere PAH-middelen gevonden. Een nadeel kan de hoge prijs zijn. Een voordeel ten opzichte van de andere beschikbare prostacycline-analogen is dat selexipag oraal kan worden genomen. De overige prostacycline-analogen zijn meer belastend voor de patiënt, omdat ze parenteraal of per inhalatie worden toegediend.

S.F. Harkes-Idzinga en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2017 (maart) Pharm Sel 2017;33:20-22.

Abstract
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare condition that accompanies right-sided heart failure. Symptomatic treatment with prostacyclin analogues, endothelin receptor antagonists, and phosphodiesterase-5 inhibitors is possible. This article describes the new prostacyclin-receptor agonist selexipag (Uptravi®). In a large phase III study, selexipag had a significantly better effect than placebo in the treatment of PAH, both when used as monotherapy and when used in combination with an endothelin receptor antagonist and/or a phosphodiesterase-5 inhibitor. As yet there have been no comparator studies with other PAH drugs. Although its high price may be a disadvantage, a potential advantage is that selexipag is an oral formulation, unlike other prostacyclin analogues, which are available only in parenteral or inhaled formulations and therefore less patient friendly.

Inleiding
De bloeddruk in de longen is normaal 14 mmHg.[1] Bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is er sprake van een verhoogde bloeddruk in de longslagader van >25 mmHg in rust en/of >30 mmHg bij lichamelijke inspanning. Dit gaat gepaard met een pulmonale-capillaire-leksyndroom wiggendruk ≤15 mmHg en een pulmonale vaatweerstand ≥240 dyn.sec.cm-5. Symptomen zijn pijn op de borst, dyspneu, vermoeidheid en bijna flauwvallen. Deze worden veroorzaakt door rechtszijdig hartfalen als gevolg van remodellering in de longvaten en in de rechter ventrikel, namelijk functionele en structurele veranderingen in gladde spiercellen, fibroblasten en endotheelcellen.
Bij deze aandoening is evenwicht tussen de vasoactieve stoffen tromboxaan A2, angiotensine II, endotheline-1 en serotonine (vaatvernauwend) en prostacycline (PGI2), adrenomedulline, stikstofmonoxide (NO) en atrium natriuretisch peptide (ANP) (vaatverwijdend) verstoord. Ook reageren weefsels anders op vasoactieve stoffen en is de vaattonus gewijzigd (meestal vasoconstrictie), als gevolg van proliferatie van fibroplasten en spiercellen.
Pulmonale arteriële hypertensie is zeldzaam. In Nederland zijn er ongeveer achthonderd patiënten. Jaarlijks komen er ongeveer dertig nieuwe gevallen bij.[1] Het kan symptomatisch worden behandeld met geneesmiddelen die (indirect) vrijgifte van stikstofmonoxide stimuleren en met middelen die aangrijpen op de receptoren voor vasoactieve stoffen. Sildenafil en tadalafil behoren tot de eerstgenoemde groep. Tot de andere groep worden gerekend de competetieve endotheline-receptorantagonisten ambrisentan, bosentan en macitentan, het natuurlijke prostacycline (PGI2)-analogon epoprostenol (toegediend als intraveneus infuus), het prostacycline iloprost (per inhalatie via een verneveloplossing) en het prostacycline-analoog treprostinil (toegediend als subcutaan of intraveneus infuus).[2] Ook de selectieve IP-receptoragonist selexipag (Uptravi®) behoort tot deze prostacycline-analogen.[3] In dit artikel zullen we ingaan op deze nieuwe IP-receptoragonist voor orale toediening.

Farmacodynamiek
Selexipag is een selectieve prostacycline IP-receptoragonist, evenals zijn actieve metaboliet. Stimulatie van de prostacycline IP-receptor leidt tot vaatverwijding en gaat proliferatie en bindweefselvorming tegen.[3,4] In een rattenmodel voor PAH voorkwam selexipag remodellering van hart- en longweefsel.[3]

Farmacokinetiek
Na inname wordt selexipag snel opgenomen. Cmax is voor selexipag 1 tot 3 uur en voor de actieve metaboliet 3 tot 4 uur. De biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 49%. Waarschijnlijk komt dit door een first-pass-effect. In steady state is het verdelingsvolume van selexipag 11,7 liter. Selexipag en de actieve metaboliet binden voor ongeveer 99% aan plasma-eiwitten. Hepatisch carboxylesterase 1 (CES1) hydrolyseert selexipag tot de actieve metaboliet. Verder zijn bij het metabolisme CYP3A4, CYP2C8, UGT1A3 en UGT2B7 betrokken. In steady state is de blootstelling aan de actieve metaboliet ongeveer 3 tot 4 keer hoger dan die aan selexipag. Uitscheiding vindt vooral plaats via de feces (93%) en voor een klein deel via de urine (12%). De terminale halfwaardetijd van selexipag bedraagt 0,8 tot 2,5 uur en die van de actieve metaboliet 6,2 tot 13,5 uur. Bij een ernstige nierfunctiestoornis (Clcr <30 ml/min) en bij leverfunctiestoornis Child Pugh klasse B is de blootstelling aan selexipag verhoogd.[3]

Klinisch onderzoek
In een fase 2-studie, waaraan de fabrikant meewerkte, werden in zeven Europese landen volwassen patiënten met PAH gerandomiseerd naar selexipag (n=33) of placebo (n=11). Inclusiecriteria waren een pulmonaire arteriële vaatweerstand van >400 dyn.sec.cm-5 en twee looptesten van zes minuten met een afstand van 150-500 meter. De resultaten van de looptesten mochten maximaal 15% van elkaar afwijken. De studie duurde 17 weken. De maximaal gebruikte dosis selexipag was 800 microgram tweemaal daags. Elf patiënten in de selexipaggroep en één patiënt in de placebogroep werden naast de studiemedicatie behandeld met een endothelinereceptorantagonist en sildenafil. Het primaire eindpunt was de gemiddelde verandering in pulmonaire arteriële vaatweerstand na 17 weken. In de selexipaggroep nam deze af van 948,6 ± 428,0 dyn.sec.cm-5 tot 818,8 ± 416,9 dyn.sec.cm-5. In de placebogroep werd een toename waargenomen van 867,2 ± 379,3 dyn.sec.cm-5 tot 1090,8 ± 421,3 dyn.sec.cm-5. Het behandeleffect was -33,0% (95% BI -47,0 tot -15,2). De loopafstand in zes minuten (een secundair eindpunt) was na 17 weken in de selexipaggroep toegenomen met 24,7 meter en in de placebogroep met 0,4 meter.[5]

In een fase 3-studie die werd uitgevoerd in 39 landen werden volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie gerandomiseerd naar selexipag (n=574) of placebo (n=582). De studiemedicatie werd gebruikt als monotherapie of naast een endothelinereceptorantagonist, een fosfodiësterase-5-remmer, of beide. De geïncludeerde patiënten hadden een pulmonaire vasculaire vaatweerstand van tenminste vijf ‘Wood-eenheden’ (400 dyn.sec.cm-5) en konden in zes minuten 50 tot 450 meter lopen. De studie werd gesponsord door de fabrikant en deze werkte ook mee aan het onderzoek. Gedurende de eerste twaalf weken werd voor elke patiënt de maximaal verdraagbare dosis bepaald. De maximaal toegestane dosis was 1600 microgram tweemaal daags. In de selexipaggroep stopten 130 patiënten voortijdig met de studie, in de placebogroep 88. In de selexipaggroep was de reden voor 72 patiënten het optreden van een bijwerking, tegenover 33 patiënten in de placebogroep. Het primaire eindpunt was overlijden of een complicatie van PAH die resulteerde in een ziekenhuisopname voor start van parenteraal prostacycline, langdurige therapie met zuurstof of een longtransplantatie of atriale ballonseptostomie (een chirurgische ingreep). Het primaire eindpunt na mediane duur van 63 weken in de placebogroep en 70 weken in de selexipaggroep trad op bij 155 patiënten (27.0%) in de selexipaggroep en bij 242 patiënten (41,6%) in de placebogroep (HR=0,60; 99% BI 0,46-0,78, per protocolanalyse). Tot de secundaire eindpunten behoorde de loopafstand in zes minuten. In de selexipaggroep was deze na 26 weken toegenomen met vier meter en bij placebo was deze afgenomen met negen meter (p=0,003). Aan het eind van de studie werd geen significant verschil in mortaliteit tussen beide groepen gevonden.[6]

Bijwerkingen
Bij 10% of meer van de patiënten kwam hoofdpijn, overmatig blozen, nasofaryngitis, diarree, misselijkheid, braken, kaakpijn, spierpijn, gewrichtspijn en pijn in een extremiteit voor. Bij 1-10% van de patiënten zijn gemeld anemie, verlaagd hemoglobine, hyperthyreoïdie, verlaagd thyroïd stimulerend hormoon, verminderde eetlust, verlaging van het gewicht, hypotensie, neusverstopping, buikpijn, rash, urticaria, erytheem en pijn. Bij 0,1-1% van de patiënten kwam sinustachycardie voor.[3]

Interacties
Er is geen onderzoek uitgevoerd met remmers of inductoren van CYP2C8, UGT1A3 en UGT2B7.3 Daarom is onbekend of deze middelen een interactie hebben met selexipag of de actieve metaboliet.
Er is een interactie gezien tussen een krachtige CYP3A4-remmer en selexipag, maar niet tussen deze remmer en de actieve metaboliet. De actieve metaboliet is 37 keer potenter dan selexipag. Daarom wordt deze interactie als niet klinisch relevant beschouwd. Ook de waargenomen interactie tussen een remmer van de transporters OATP1B1, OATP1B3 en P-gp en selexipag wordt als niet klinisch relevant gezien. Als gevolg van deze interactie nam de blootstelling aan selexipag met een factor 2 toe, maar de blootstelling aan de actieve metaboliet veranderde niet. In het placebo-gecontroleerde fase 3-onderzoek bij patiënten met PAH leidde het gebruik van selexipag in combinatie met zowel een ERA als een PDE-5-remmer tot een 30% lagere blootstelling aan de actieve metaboliet.[3]

Contra-indicaties
Cardiale aandoeningen en cerebrovasculaire gebeurtenissen behoren volgens de fabrikant tot de contra-indicaties voor selexipag. Ook overgevoeligheid voor de werkzame stof of hulpstoffen is een contra-indicatie. Bij patiënten met aandoeningen waarbij hypotensie kan voorkomen, moet behandeling met selexipag goed worden overwogen. Door het vaatverwijdende effect kan hypotensie voorkomen. Verder is hyperthyreoïdie gemeld bij behandeling met selexipag. 
Bij verminderde nierfunctie of levercirrose kan aanpassen van de dosering nodig zijn, afhankelijk van de ernst (nier: creatinineklaring <30 ml/min; lever: Child Pugh B). Bij ernstige levercirrose (Child Pugh C) ontraadt de fabrikant gebruik. Selexipag is hierbij onvoldoende onderzocht, maar bij patiënten met matig-ernstige levercirrose (Child Pugh B) is een verhoogde blootstelling waargenomen.[3] In de productinformatie wordt overigens gesproken van leverfunctiestoornis. Omdat hierbij ook Child Pugh-scores worden genoemd, is het aannemelijk dat levercirrose wordt bedoeld.[7]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens bekend over toepassing tijdens zwangerschap en lactatie bij de mens. Ook zijn geen klinische gegevens bekend over invloed op de vruchtbaarheid van de mens. De fabrikant beveelt anticonceptie aan tijdens behandeling met selexipag en ontraadt gebruik tijdens borstvoeding.[3]

Voorlichting aan de patiënt
De fabrikant adviseert de tabletten in hun geheel door te slikken. Door de tabletten met wat voedsel in te nemen, kan de verdraagbaarheid worden verbeterd. In klinisch onderzoek werden bijwerkingen in gevoede toestand minder vaak gemeld dan in nuchtere toestand. De dosering wordt langzaam verhoogd tot de maximaal verdraagbare dosis. Tijdens de optitratiefase kan de patiënt de eerste verhoogde dosis het beste ’s avonds innemen.[3]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Selexipag wordt door de firma Actelion op de markt gebracht onder de naam Uptravi®, in de vorm van filmomhulde tabletten met sterktes van 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 en 1600 microgram per stuk. De dosering wordt individueel bepaald, met een maximum van tweemaal daags 1600 microgram. De startdosis is tweemaal daags 200 microgram. Daarna kan de dosis met stappen van tweemaal daags 200 microgram worden verhoogd, meestal met een interval van een week.[3]
De prijs van een verpakking met 60 tabletten van 1600 microgram (voldoende voor de maximale dosis gedurende één maand) bedraagt 5550,24 euro. Voor treprostinil liggen de kosten in dezelfde orde van grootte; iloprost en epoprostenol zijn goedkoper.[8]
Voor vergoeding door de zorgverzekeraar is een artsenverklaring nodig, evenals voor andere middelen die worden toegepast bij PAH (ambricentan, macitentan, sildenafil en tadalafil).[9]

Conclusie en plaatsbepaling
In een groot opgezet fase 3-onderzoek werd een significant gunstig effect waargenomen van selexipag ten opzichte van placebo in de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. Dit geldt zowel voor gebruik als monotherapie als voor toevoeging aan een endothelinereceptorantagonist en/of een fosfodiësterase-5-remmer. Een plaatsbepaling ten opzichte van de andere beschikbare geneesmiddelen voor PAH is niet te geven, omdat er geen publicaties over vergelijkend onderzoek zijn gevonden. Een nadeel kunnen de hoge kosten zijn, hoewel deze in dezelfde orde van grootte liggen als die voor treprostinil. Een voordeel ten opzichte van de andere beschikbare prostacycline-analogen (iloprost, epoprostenol en treprostinil) is dat selexipag oraal kan worden genomen. De overige prostacycline-analogen worden parenteraal of per inhalatie toegediend en zijn daardoor meer belastend is voor de patiënt.

Literatuur
1. www.longfonds.nl (geraadpleegd 10-3-2017).
2. www.farmacotherapeutischkompas.nl (geraadpleegd februari 2017).
3. SmPC Uptravi, rev. 2, 07-02-2017 (geraadpleegd via ema.europa.eu).
4. Informatorium Medicamentorum op KNMP Kennisbank, februari 2017.
5. Simmonneau G, Torbicki A et al. Selexipag: an oral, selective prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2012;40:874-880. 
6. Sitbon O, Channick R et al. Selexipag fort he treatment of pulmonary arterial hypertension. N Eng J Med 2015;373:2522-2533.
7. www.geneesmiddelenbijlevercirrose.nl (geraadpleegd februari 2017).
8. G-Standaard, KNMP-Kennisbank (geraadpleegd 10-3-2017).
9. www.znformulieren.nl (geraadpleegd 10-3-2017).