Samenvatting
Misselijkheid en braken zijn veel voorkomende en belastende bijwerkingen van chemotherapie. Bij hoog emetogene chemotherapie wordt ter profylaxe vaak de combinatie van een neurokinine-1 (NK1)-antagonist, een serotonine-3 (5-HT3)-antagonist en dexamethason toegediend. Akynzeo® is het eerste orale combinatiepreparaat van de NK1-antagonist netupitant en 5-HT3-antagonist palonosetron (NEPA). Palonosetron is al langere tijd als enkelvoudig preparaat voor intraveneuze toediening op de markt. Netupitant is een nieuwe NK1-antagonist. Uit klinische fase 3-studies blijkt NEPA effectiever dan alleen palonosetron, maar dat het geen volledige bescherming tegen misselijkheid en braken biedt. De meerwaarde van netupitant boven andere NK1-antagonisten is (nog) niet duidelijk. Een voordeel is dat het een vaste combinatie betreft, die vanwege de lange halfwaardetijd van netupitant maar eenmalig ingenomen hoeft te worden bij elke chemotherapiecyclus. Buiten dit voordeel lijkt NEPA geen meerwaarde te hebben boven de 5-HT3-antagonisten en NK1-antagonisten die al op de markt zijn.

A. Heersche en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Nausea and vomiting are common and unpleasant side effects of chemotherapy. Prophylaxis with a combination of a neurokinin-1 (NK1) antagonist, a serotonin-3 (5-HT3) antagonist, and dexamethasone is often given for highly emetic chemotherapy regimens. Akynzeo® is the first oral preparation combining the NK1 antagonist netupitant and the 5-HT3 antagonist palonesteron (NEPA). While palonesteron has long been available for intravenous administration, netupitant is a new NK1 antagonist. Clinical phase III studies have shown NEPA to be more effective than palonestron alone, but it does not provide full protection against nausea and vomiting. The added value of netupitant relative to other NK1 antagonists is not yet clear. An advantage of NEPA is that this is a fixed combination which, given the long half-life of netupitant, needs to be administered only once during each chemotherapy cycle. Apart from this, NEPA does not appear to be more beneficial than other 5-HT3 antagonists and NK1 antagonists that are already available.

Pharma Selecta 2017 (oktober) Pharm Sel 2017;33:78-81.


Inleiding
Chemotherapie, toegepast bij kanker, geeft vaak hevige misselijkheid en braken. Dit zijn zeer belastende bijwerkingen die niet alleen de kwaliteit van leven aantasten maar ook tot gevolg kunnen hebben dat patiënten de behandeling niet voltooien. Daarnaast kan ernstig braken leiden tot dehydratatie en een tekort aan voedingsstoffen. Chemotherapeutica worden daarom vaak in combinatie met een of meer anti-emetica toegediend. Het optreden van misselijkheid en braken is sterk afhankelijk van de aard en dosering van de gebruikte middelen. Men maakt onderscheid tussen hoog emetogene chemotherapie (HEC, >90% kans op braken zonder anti-emetica), matig (MEC, 30-60%), laag (10-30%) en minimaal (<10%).[1] Misselijkheid en/of braken door chemotherapie kan zowel acuut optreden (acute fase, binnen 24 uur na toediening) als vertraagd (vertraagde fase, 24-120 uur na toediening).[2] Braken in de vertraagde fase is vaak is vaak moeilijker te behandelen dan in de acute fase.[3]
Voor de profylaxe van misselijkheid en braken bij chemotherapie worden vaak dexamethason, serotonine-3 (5-HT3)-antagonisten en neurokinine (NK)-1-antagonisten toegepast. De Antiemetic guideline 2016 van de Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) en de European Society of Medical Oncology (ESMO) beveelt aan om bij HEC een combinatie van een 5-HT3-antagonist, een NK1-antagonist en dexamethason toe te dienen en bij MEC een combinatie van een 5-HT3-antagonist en dexamethason. Bij laag emetogene chemotherapie wordt een 5-HT3-antagonist of dexamethason of een dopamine-antagonist aangeraden.[1]
5-HT3-antagonisten zijn zeer effectief bij het voorkomen van acuut braken, maar beschermen minder goed tegen vertraagd braken. In 2003 verscheen aprepitant op de markt, de eerste NK1-antagonist. NK1-antagonisten zijn effectief in het voorkomen van zowel acuut als vertraagd braken.[2] In 2015 kwam Akynzeo® beschikbaar. Dit is een oraal combinatiepreparaat van twee anti-emetica: netupitant en palonosetron (NEPA). Netupitant is een nieuw geneesmiddel uit de klasse NK1-antagonisten. Andere, reeds geregistreerde NK1-antagonisten zijn fosaprepitant en het onlangs verschenen rolapitant, waarover gelijktijdig op deze site een bespreking verschijnt. De 5-HT3-antagonist palonosetron is al langere tijd als enkelvoudig preparaat verkrijgbaar (Aloxi®), evenals de andere 5-HT3-antagonisten ondansetron en granisetron. NEPA is geregistreerd voor de preventie van acute en vertraagde misselijkheid en braken, veroorzaakt door matig of hoog emetogene chemotherapie op basis van cisplatine bij kanker.[4] Dit artikel geeft een overzicht van de belangrijkste farmacologische kenmerken van NEPA en de resultaten van klinisch effectiviteitsonderzoek. Tot slot volgt een plaatsbepaling.

Farmacodynamiek
Het braakcentrum en de chemoreceptor-triggerzone in de hersenstam speelt een belangrijke rol bij regulatie van de braakreflex. Hierbij zijn verschillende neurotransmitters en receptoren betrokken, waaronder serotonine (5-HT2- of 5-HT3-receptor) en substantie P (NK1-receptor). Waarschijnlijk spelen verschillende mechanismen een rol bij de regulatie van acuut en vertraagd braken. Vermoedelijk is serotonine in het bijzonder betrokken bij de regulatie van acuut braken. Substantie P speelt een rol bij de regulatie van vertraagd braken, maar is vermoedelijk ook betrokken bij acuut braken. Over het mechanisme achter de regulatie van misselijkheid is veel minder bekend. In de praktijk is misselijkheid vaak moeilijker te behandelen dan braken.[2]
Chemotherapeutica genereren na toediening vrije radicalen, die de afgifte van serotonine uit enterochromaffine cellen in de mucosa van de dunne darm stimuleren. Vervolgens worden 5-HT3-receptoren in de area postremea, de nucleus tractus solitarius en de chemoreceptor-triggerzone gestimuleerd, hetgeen leidt tot het optreden van acuut braken. Neuronen geven na blootstelling aan chemotherapeutica substantie P af. Dit tachykinine bindt vervolgens aan NK1-receptoren in de area postrema en de nucleus tractus solitarius. Dit veroorzaakt eveneens braken, maar dat treedt vaak later op dan het braken gemedieerd door serotonine.[2]
Akynzeo® bevat een combinatie van netupitant en palonosetron. Netupitant is een selectieve antagonist voor de substantie P/NK1-receptor en verhindert de binding van substantie P aan deze receptor. Palonosetron antagoneert de 5-HT3-receptor.[2,3]

Farmacokinetiek
Netupitant – Na orale toediening wordt de Tmax na 5 tot 6 uur bereikt. Er zijn geen gegevens over de absolute biologische beschikbaarheid bij de mens, naar schattig is deze >60%. Voedsel heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek. Netupitant bindt voor >99,5% aan plasma-eiwitten. Het wordt gemetaboliseerd tot drie actieve metabolieten. Bij het metabolisme zijn CYP3A4 en in mindere mate CYP2D6 en CYP2C9 betrokken. Uitscheiding van netupitant en metabolieten vindt vooral plaats via de feces (circa 87%) en in veel mindere mate via de urine (circa 5%). Netupitant heeft een halfwaardetijd van 96 uur.[2-4] 
Palonosetron – Na orale toediening wordt de Tmax na 5 uur bereikt. Palonosetron heeft een biologische beschikbaarheid van 97%. Voedsel heeft geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek. Ongeveer 50% wordt gemetaboliseerd via CYP2D6 en in mindere mate via CYP3A4 en CYP1A2. De belangrijkste metabolieten hebben <1% van de farmacologische activiteit van palonosetron. Uitscheiding van palonosetron en metabolieten vindt voornamelijk plaats via de urine (85-93% van de dosis) en in veel mindere mate via de feces (5-8%). Palonosetron heeft een halfwaardetijd van 48 uur in patiënten met kanker.[3,4]

Klinisch onderzoek
De effectiviteit van NEPA is onderzocht in drie klinische fase 3-onderzoeken. Eén studie werd uitgevoerd met hoog emetogene chemotherapie (HEC), één studie met zowel HEC als matig emetogene chemotherapie (HEC/MEC) en één studie met matig emetogene chemotherapie. Twee studies vergeleken NEPA met palonosetron (HEC, MEC) en één studie vergeleek NEPA met palonosetron+aprepitant (HEC/MEC). Het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) beschouwt een verschil van ongeveer 10% bij sterk emetogene therapie als klinisch relevant.

HEC – HEC was een dubbelblinde studie onder 694 kankerpatiënten die niet eerder waren behandeld met chemotherapie. Ze kregen één cyclus chemotherapie op basis van cisplatine (mediane dosis 75 mg/m2) en werden gerandomiseerd naar vijf groepen: 1. palonosetron 0,5 mg + placebo (n=136), 2. NEPA 100/0,5 mg (n=135), 3. NEPA 200/0,5 mg (n=142), 4. NEPA 300/0,5 mg (n=143) en 5. aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg op dag 2-3 + ondansetron 32 mg i.v. (n=138). Daarnaast kregen alle patiënten dexamethason (bij palonosetron: 20 mg op dag 1, 8 mg 2 dd op dag 2-4, bij NEPA: 12 mg op dag 1, 4 mg 2 dd op dag 2-4). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was het totale respons (CR)-percentage, gedefinieerd als geen braken en geen gebruik van noodmedicatie binnen 120 uur na toediening van de chemotherapie. Een van de secundaire eindpunten was complete bescherming (CR + geen misselijkheid). De groep behandeld met NEPA 300/0,5 mg (de in de praktijk toegepaste dosering) had een significant hoger CR-percentage dan alleen palonosetron: 89,6 versus 76,5 (p=0,004). De percentages ‘complete bescherming overall’, waarin ook misselijkheid wordt meegenomen, lagen lager: 83,0 versus 69,9 (p≤0,01). Er was weinig verschil in CR-percentage tussen behandeling met NEPA 300/0,5 mg en aprepitant+on-dansetron: 89,6 versus 86,6. Dit gold ook voor de percentages ‘complete bescherming’: 83,0 versus 78,4 (onderzoeksgegevens zijn niet uitgewerkt, p-waarde is niet gegeven).[4,5]

HEC/MEC – Dit was een dubbelblinde studie onder 413 kankerpatiënten die niet eerder waren behandeld met chemotherapie. Ze kregen meerdere cycli chemotherapie, zowel HEC (24%) als MEC (76%). Patiënten werden gerandomiseerd naar twee groepen: 1. NEPA 300/0,5 mg op dag 1 (n=308) en 2. aprepitant 125 mg op dag 1 en 80 mg op dag 2-3 + palonosetron 0,5 mg op dag 1 (n=104). Daarnaast kregen alle patiënten dexamethason (bij HEC: 12 mg op dag 1 en 8 mg op dag 2-4, bij MEC: 12 mg op dag 1). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was het totale CR-percentage, dit werd gedurende zes cycli chemotherapie bepaald. Het CR-percentage van NEPA was gedurende deze cycli 81- 92%, dat van aprepitant+palonosetron 76-88%. In alle zes de cycli was het CR-percentage van NEPA groter dan dat van aprepi-tant+palonosetron, het verschil was 2-7% (p-waarden niet gegeven). De CR-percentages waren vergelijkbaar tussen patiënten die HEC en MEC kregen en vergelijkbaar tussen de verschillende cycli.[6]

MEC – MEC was een dubbelblinde studie onder 1455 kankerpatiënten die niet eerder waren behandeld met chemotherapie. De patiënten kregen één cyclus chemotherapie met antracycline en cyclofosfamide. Op het moment van onderzoek werd deze combinatie als matig emetogeen beschouwd. Volgens de meest recente richtlijn van MASCC/-ESMO is deze echter zeer emetogeen.1 Patiënten werden gerandomiseerd naar eenmalig NEPA 300 mg/0,5 mg (n=726) of palonosetron 0,5 mg (n=729). Daarnaast kregen alle patiënten dexamethason (NEPA-groep: 12 mg op dag 1; palonosetrongroep: 20 mg op dag 1). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was het CR-percentage in de vertraagde fase. De groep behandeld met NEPA had een significant hoger CR-percentage in de vertraagde fase dan palonosetron: 76,9 versus 69,5 (p=0,001). De overall CR-percentages waren 74,3 versus 66,6 (p=0,001). De percentages ‘complete bescherming overall’, waarin ook misselijkheid wordt meegenomen, lagen nog lager: 63,8 versus 57,9. Er was geen significant verschil bij misselijkheid in de acute fase: 87,3 versus 87,9%. In deze studie was op de meeste eindpunten weliswaar een significant verschil tussen NEPA en palonosetron, maar de verschillen lagen tussen de 4 en 7% en het is de vraag of dit klinisch relevant is. Er was weinig verschil in bescherming tijdens de acute fase; in de vertraagde fase waren de verschillen groter.
Algemeen was de effectiviteit in HEC-studie met cisplatine hoger dan in de MEC-studie met de combinatie antracycline/cyclofosfamide, hetgeen laat zien dat de effectiviteit ook afhankelijk is van de toegepaste oncolytica.[4,7]

In een netwerkmeta-analyse werden verschillende NK1-antagonisten met elkaar vergeleken. Netupitant gaf geen significant hoger percentage totale respons (CR) dan andere NK1-antagonisten. Verder kwam naar voren dat combinaties met een NK1-antagonist over het algemeen effectiever zijn op gebied van CR dan combinaties zonder NK1-antagonist. Een beperking van een netwerkanalyse is de heterogeniteit die er tussen de vergeleken studies zit.[8]

Bijwerkingen
Uit een gepoolde data-analyse van klinische fase 2- en 3-studies bleek dat NEPA over het algemeen goed verdragen wordt. De meest voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn (3,6%), obstipatie (3%) en vermoeidheid (1,2%). NEPA was niet geassocieerd met meer risico op verlenging van het QT-interval of andere cardiale bijwerkingen dan palonosetron en de combinatie ondansetron of palonosetron met aprepitant.[4 9]

Interacties
Netupitant wordt voornamelijk gemetaboliseerd via CYP-3A4 en geeft een interactie met sterke inductoren en remmers van CYP3A4. Bij combinatie met inductoren kan de plasmaspiegel sterk afnemen. Rifampicine verlaagt de AUC van netupitant met 82% en de Cmax met 62%. Combinatie met sterke inductoren moet daarom worden vermeden.[4,10]
Bij combinatie met sterke remmers van CYP3A4 kan de plasmaspiegel van netupitant toenemen. Ketoconazol verhoogt de AUC van netupitant met 80% en de Cmax met 25%. Erytromycine, een zwakkere remmer van CYP3A4, heeft geen invloed op de farmacokinetiek van netupitant. Het advies is voorzichtig te zijn bij combinatie met sterke CYP3A4-remmers.[4,10] Netupitant zelf is een matige remmer van CYP3A4 en geeft een interactie met substraten van CYP3A4. Het verhoogt de AUC van dexamethason met 140%. In de praktijk wordt netupitant vaak gecombineerd met dexamethason. De fabrikant raadt bij combinatie aan om de dosering dexamethason te halveren. De MASCC/-ESMO-richtlijn adviseert om de dosering dexamethason te verlagen van 20 naar 12 mg.[1,4,11] Netupitant geeft ook een (kleine) toename van de AUC van de CYP3A4-substraten midazolam, erytromycine, docetaxel, etoposide en levonorgestrel. De fabrikant geeft aan dat deze toename klinisch niet relevant is.[4,10,11]
Palonosetron geeft geen klinisch relevante interacties.[4,12]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor een van de hulpstoffen is een contra-indicatie voor gebruik van Akynzeo®. 
Netupitant is beperkt onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Van palonosetron is bekend dat leverfunctiestoornissen geen significante invloed hebben op de totale lichaamsklaring. De fabrikant geeft aan dat geen dosisaanpassing nodig is bij lichte en matige leverinsufficiëntie. 
Er is geen onderzoek gedaan naar gebruik van netupitant bij patiënten met een nierfunctiestoornis – het wordt echter nauwelijks via de nieren uitgescheiden. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis is de blootstelling aan palonosetron ongeveer 28% hoger. Lichte tot matige nierfunctiestoornissen hebben geen significante invloed op de farmacokinetiek. Op basis hiervan geeft de fabrikant aan dat geen dosisaanpassing van NEPA nodig is bij patiënten met een verminderde nierfunctie.[4]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens over gebruik van netupitant en palonosetron tijdens zwangerschap en borstvoeding bij de mens. Gebruik van NEPA tijdens de zwangerschap wordt ontraden. Er wordt aangeraden geen borstvoeding te geven tijdens gebruik en tot één maand na staken ervan.[4]

Voorlichting aan de patiënt
NEPA wordt eenmalig gebruikt bij elke cyclus chemotherapie. De capsule moet ongeveer één uur voor aanvang van de therapie worden ingenomen. De fabrikant adviseert de capsule in zijn geheel door te slikken. De capsule kan met of zonder voedsel worden ingenomen.[4]

Handelspreparaat, dosering en prijs
De registratiehouder van Akynzeo® is de firma Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. In Nederland is de leverancier Vifor Pharma Nederland bv. Akynzeo® is verkrijgbaar in de vorm van harde capsules met een vaste combinatie van 300 mg netupitant en 0,5 mg palonosetron (als hydrochloride). De aanbevolen dosering is 300/0,5 mg, toe te dienen ongeveer een uur voor aanvang van elke cyclus chemotherapie. Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere patiënten. Wel raadt de fabrikant aan om voorzichtig te zijn bij patiënten ouder dan 75 jaar, in verband met de lange halfwaardetijd van de werkzame stoffen. Netupitant verhoogt de plasmaspiegel van dexamethason. Bij combinatie met dexamethason beveelt de fabrikant daarom aan om de dosering dexamethason te halveren. De MASCC/ESMO-richtlijn adviseert de dosering dexamethason te verlagen van 20 naar 12 mg.[1,4]
De prijs van een verpakking van één capsule is 62,25 euro. Deze prijs is vergelijkbaar met een evenredige dosering aprepitant en ondansetron (circa 60,50 euro). NEPA is opgenomen in het geneesmiddelvergoedingssysteem (GVS) en wordt volledig vergoed.[13,14]

Conclusie en plaatsbepaling
Akynzeo® is het eerste combinatiepreparaat van de NK (neurokinine)-1-antagonist netupitant en de 5-HT (serotoni-ne)-3-antagonist palonosetron (NEPA). Palonosetron is al langere tijd als enkelvoudig preparaat voor intraveneuze toediening op de markt. Netupitant is een nieuwe NK1-antagonist. NEPA is onderzocht in drie klinische fase 3-studies. Daaruit blijkt dat NEPA effectiever is dan alleen palonosetron, maar geen volledige bescherming tegen misselijkheid en braken biedt. De meerwaarde van netupitant boven andere NK1-antagonisten is (nog) niet duidelijk. Uit vergelijkend onderzoek bij hoog emetogene kuren bleek NEPA even effectief als aprepitant in combinatie met ondansetron. De klinische studies geven niet altijd alle p-waarden, wat het beoordelen van de effectiviteit moeilijk maakt. Resultaten van een netwerkmeta-analyse geven aan dat netupitant niet effectiever lijkt dan andere NK1-antagonisten. Een voordeel is dat het een vaste combinatie betreft die vanwege de lange halfwaardetijd van netupitant maar eenmalig ingenomen hoeft te worden bij elke chemotherapiecyclus. Netupitant wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 en is daarom gevoelig voor interacties met remmers en inductoren van CYP3A4. Buiten het voordeel van een vast combinatiepreparaat voor eenmalig gebruik lijkt NEPA geen meerwaarde te hebben boven de 5-HT3- en NK1-antagonisten die al op de markt zijn.

Literatuur
1. Roila F, Warr D, Hesketh PJ, Gralla R, Herrstedt J, Jordan K, Aapro M, Ballatori E, Rapoport B. 2016 updated MASCC/ESMO consensus recommendations: Prevention of nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 2017;25:289-294.
2. Rapoport B, Smit T. Clinical pharmacology of neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of nausea and vomiting associated with chemotherapy. Expert Opin Drug Saf 2017;16:697-710.
3. Keating GM. Netupitant/Palonosetron: A Review in the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. Drugs 2015;75:2131-2141.
4. SmPC Akynzeo®, (15-08-2017 geraadpleegd via http://www.ema.europa.eu).
5. Hesketh PJ, Rossi G, Rizzi G, Palmas M, Alyasova A, Bondarenko I, Lisyanskaya A, Gralla RJ. Efficacy and safety of NEPA, an oral combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy: a randomized dose-ranging pivotal study. Ann Oncol 2014;25:1340-1346.
6. Gralla RJ, Bosnjak SM, Hontsa A, Balser C, Rizzi G, Rossi G, Borroni ME, Jordan K. A phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Ann Oncol 2014;25:1333-1339.
7. Aapro M, Rugo H, Rossi G, Rizzi G, Borroni ME, Bondarenko I, Sarosiek T, Oprean C, Cardona-Huerta S, Lorusso V, Karthaus M, Schwartzberg L, Grunberg S. A randomized phase III study evaluating the efficacy and safety of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2014;25:1328-1333. 
8. Abdel-Rahman O. Neurokinin-1 inhibitors in the prevention of nausea and vomiting from highly emetogenic chemotherapy: a network meta-analysis. Ther Adv Med Oncol 2016;8:396-406. 
9. Aapro M, Hesketh PJ, Jordan K, Gralla RJ, Rossi G, Rizzi G, Palmas M. Safety of an Oral Fixed Combination of Netupitant and Palonosetron (NEPA): Pooled Data From the Phase II/III Clinical Program. Oncologist 2016;21:494-502.
10. Calcagnile S, Lanzarotti C, Rossi G, Henriksson A, Kammerer KP, Timmer W. Effect of netupitant, a highly selective NK1 receptor antagonist, on the pharmacokinetics of palonosetron and impact of the fixed dose combination of netupitant and palonosetron when coadministered with ketoconazole, rifampicin, and oral contraceptives. Support Care Cancer 2013;21:2879-2887.
11. Lanzarotti C, Rossi G. Effect of netupitant, a highly selective NK1 receptor antagonist, on the pharmacokinetics of midazolam, erythromycin, and dexamethasone. Support Care Cancer 2013;21:2783-2791.
12. G-Standaard, Medicatiebewaking, Interacties op https://kennisbank.knmp.nl/ (geraadpleegd 24-08-2017).
13. G-Standaard, Handelsproducten op https://kennisbank.knmp.nl/ (geraadpleegd 26-09-2017).
14. https://www.medicijnkosten.nl (geraadpleegd 23-08-2017).