Samenvatting
Lipodystrofie staat voor een groep van zeldzame ziekten, die vaak gepaard gaan met insulineresistentie, wat leidt tot diabetes mellitus. Recombinant humaan methionylleptine (metreleptin) is een nieuwe behandelmogelijkheid voor de metabole afwijkingen bij patiënten met congenitale of verworven lipodystrofie. Metreleptin heeft de status van weesgeneesmiddel, en is sinds juli 2018 geregistreerd door de European Medicines Agency onder de naam Myalepta®. Er is onderzoek gedaan bij een zeer klein aantal patiënten, waarbij verbetering werd waargenomen van de metabole eindpunten HbA1c en triglyceriden. Er is geen vergelijking met placebo. Gezien de onbekendheid met bijwerkingen is voorzichtigheid geboden. De prijs zal waarschijnlijk zeer hoog zijn.
L.M.L. Stolk en M.M.M. Geleedst-de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Lipodystrophy is the name given to a group of rare diseases that are often accompanied by insulin resistance, which can lead to diabetes mellitus. Recombinant human methionylleptin (metreleptin) is a new treatment for the metabolic disorders of patients with congenital or acquired lipodystrophy. Metreleptin is an orphan drug and is registered (since July 2018) under the name Myalepta® with the European Medicines Agency. Research involving a few patients has shown an improvement in the metabolic endpoints HbA1c and triglycerides. There have been no comparisons with placebo. Caution is warranted because little is known its side effects. It will probably be very expensive.
Pharma Selecta 2018 (november) Pharm Sel 2018;88-90.
Inleiding
In de classificatie van diabetes mellitus onderscheidt men naast typen 1 en 2 nog andere specifieke typen, waaronder de lipodystrofieën.[1] Lipodystrofie gaat vaak gepaard met insulineresistentie, wat leidt tot diabetes mellitus. Bij de reguliere therapie hebben deze patiënten echter geen baat. Lipodystrofie is een heterogene groep van aangeboren of verworven zeldzame aandoeningen, die worden gekarakteriseerd door een compleet of gedeeltelijk verlies van subcutaan vetweefsel. Dit heeft gevolgen voor het uiterlijk: door verlies van vet in het gelaat krijgt dit een bejaarde uitdrukking met veel rimpels, waardoor de patiënt er mager en ongezond uitziet. De aandoening is een chronisch. De lipodystrofieën worden ingedeeld naar etiologie – congenitaal of verworven – en naar het patroon van subcutaan vetweefselverlies – gegeneraliseerd of partieel.
Recombinant humaan methionylleptine (metreleptin) biedt een nieuwe behandelmogelijkheid voor de metabole afwijkingen bij patiënten met congenitale of verworven lipodystrofie. Tot voor kort was leptinesubstitutie met metreleptin alleen mogelijk voor gebruik in schrijnende gevallen.[1] Metreleptin (Myalepta®) kreeg in 2012 van de European Medicines Agency (EMA) de status van weesgeneesmiddel. Per 30 juli van dit jaar volgde registratie voor de indicatie: substitutietherapie, naast dieet, om de complicaties van leptinedeficiëntie te behandelen bij lipodystrofiepatiënten: 1. met congenitale gegeneraliseerde lipodystrofie in volwassenen en kinderen vanaf twee jaar, en 2. bij familiaire of verworven partiële lipodystrofie bij volwassenen en kinderen vanaf twaalf jaar bij wie de standaardtherapie niet werkt om adequate metabole controle te bereiken. Sinds 2014 is metreleptin reeds geregistreerd in de Verenigde Staten door de FDA voor de indicatie gegeneraliseerde lipodystrofie.
Weesgeneesmiddelen
Het Committee for Orphan Medicinal Products van de EMA beoordeelt of een medicijn als weesgeneesmiddel in aanmerking komt. Hiervoor dient aan een aantal voorwaarden te worden voldaan: het moet gaan om een levensbedreigende of een chronisch invaliderende aandoening, de prevalentie van de aandoening mag in de Europese Unie niet meer dan 5 op 10.000 zijn, en het moet aannemelijk zijn dat de opbrengst niet opweegt tegen de investering. De Europese Unie verleent investeringspremies voor de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen. Deze bestaan uit wetenschappelijk advies, protocolassistentie en tien jaar marktmonopolie. Ook vindt er afstemming plaats met de registratieautoriteiten van de Verenigde Staten en Japan.
Het systeem heeft een aantal goede en nuttige medicijnen opgeleverd. De laatste tijd is er echter een maatschappelijke discussie ontstaan over weesgeneesmiddelen, vooral wat betreft de kosten. De kritiek op de geldende regeling is, dat het fabrikanten de mogelijkheid biedt om met relatief weinig bewijs van effectiviteit een medicijn in de handel te brengen met, bovenop het octrooi, gegarandeerd tien jaar lang een monopolie van de Europese registratieautoriteit. Zodra de patenten aflopen, ontstaat er nauwelijks concurrentie. De kans is zeer groot dat het middel decennialang voor dezelfde (hoge) prijs kan worden verkocht. Veel extra risico voor de fabrikant ten aanzien van de kosten na het ontwikkelen, blijkt er helemaal niet altijd te zijn.[2,3]
Farmacologie
Dynamiek
Leptine – in 1994 ontdekt – wordt geproduceerd door vetcellen. Het is een peptidehormoon van 167 aminozuren met een molecuulgewicht van 16 kilodalton, en speelt een rol bij de regulatie van verzadiging. Metreleptin is een recombinant humaan leptine-analoog dat wordt geproduceerd in E.Coli, en verschilt van leptine door de additie van een methionineresidu.[4] Metreleptin bindt aan de leptinereceptoren en is werkzaam als suppletie voor leptine.[5]
Metreleptin heeft een zeer beperkte rol bij de behandeling van gewone obesitas, omdat deze patiënten een verhoogde leptinespiegel hebben en centrale leptineresistentie.[6]
Mogelijk zijn er toekomstige indicaties, waarvoor nog klinische onderzoeken moeten worden gedaan. Dit zijn: obesitas met lage leptinespiegels, het wederom toenemen van gewicht bij obesitas na aanvankelijk gewichtsverlies, type 1 en 2 diabetes, leververvetting (niet-alcoholisch), neurodegeneratieve ziekten en depressies.[6]
Kinetiek
De gegevens over farmacokinetiek van metreleptin zijn beperkt. De mediane tmax was 4 uur na subcutane injectie. Het verdelingsvolume is ongeveer vier- tot vijfmaal het plasmavolume. De halfwaardetijd is 3,8-4,7 uur.[5]
Klinische studies
Gezien de zeldzaamheid van lipodystrofie (LD) is slechts onderzoek gedaan bij een zeer klein aantal patiënten. Alle onderzoeken waren open label en niet placebo-gecontroleerd. Vanaf 2000 tot 2014 zijn 55 patiënten met gegeneraliseerde lipodystrofie (10-65 jaar) behandeld in kleine studies met metreleptin. Deze resultaten leidden tot registratie door de FDA.[4]
In een open label, niet placebo-gecontroleerde studie zijn zowel patiënten met gegeneraliseerde (GLD) als partiële lipodystrofie (PLD) onderzocht en vergeleken. Het primaire eindpunt was HbA1c en triglyceriden in het bloed. Metreleptin bleek ook effectief bij patiënten met PLD en ernstige metabole stoornissen of lage leptinespiegels.[7]
De Europese registratie is gebaseerd op een open label-studie (NIH 991265/20010769) met één arm bij patiënten met congenitale of verworven gegeneraliseerde LD, of familiaire of verworven partiële LD.[5] HbA1c en de triglyceriden waren na twaalf maanden ten opzichte van baseline verlaagd met respectievelijk 2,2 en 32,1% bij GLD en met 0,9% en 37,4% bij PLD.
Bijwerkingen
Bijwerkingen, die bij meer dan 10% van de patiënten in de trials bij gegeneraliseerde lipodystrofie voorkwamen, waren hoofdpijn, hypoglycemie (14%) en gewichtsverlies (17%). Verder kwamen voor (1-10%): buikpijn, verminderde eetlust, alopecia, menorrhagie, vermoeidheid en reacties op de injectieplaats. Antilichamen tegen metreleptin werden bij 84% van de patiënten gevonden. In enkele gevallen werd T-cellymfoom geconstateerd bij metreleptingebruikers.[5}
Interacties
Er zijn geen specifieke studies naar interacties verricht. Net zoals cytokine heeft leptine de potentie de vorming van CYP450-enzymen te beïnvloeden. Voorzichtigheid is dus geboden bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP450 beïnvloeden [5].
Contra-indicaties
Metreleptin is niet geïndiceerd voor patiënten met HIV gerelateerde lipodystrofie, en niet geïndiceerd bij obesitas die niet geassocieerd is met leptinedeficiëntie. Overgevoeligheid voor metreleptin is een contra-indicatie [5].
Bijzondere voorzorgen
Metreleptin valt in de VS onder een streng veiligheidsprogramma, de zogenaamde Risk Reduction and Mitigation Strategy (REMS). De FDA eist een dergelijk programma bij geneesmiddelen met ernstige risico’s. Het REMS-programma is gericht op preventie, monitoren en managen door middel van informatie, educatie en maatregelen om ernst en frequentie van incidenten te verminderen.[8,9] Volgens het programma moet iedere voorschrijver eerst worden gecertificeerd; deze moet hiervoor een speciale opleiding volgen. Ieder uitgeschreven recept moet apart geautoriseerd worden, en aflevering mag uitsluitend plaatsvinden via gecertificeerde apotheken.
Europa kent een andere procedure. In Europa moet voor alle nieuwe medicijnen die ter registratie worden aangeboden, een risk-management plan worden opgesteld. Deze RMP's moeten periodiek worden geactualiseerd.[10] Ook voor Myalepta® is er een RMP.[11]
Zwangerschap en lactatie
Er is geen informatie over metreleptin bij zwangeren. Het middel valt onder zwangerschapscategorie C. Geadviseerd wordt het middel alleen te gebruiken, wanneer het voordeel opweegt tegen het risico.
Het is niet bekend of metreleptin overgaat in de moedermelk. Het is wel bekend leptine overgaat in de moedermelk. Ook bij lactatie moeten de risico’s worden afgewogen.[5]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Metreleptin wordt onder de merknaam Myalepta® in de handel gebracht door Aegerion Pharmaceuticals Amsterdam als vial met 11,3 mg gevriesdroogd poeder voor injectie. Na reconstitutie met 2,2 ml water voor injecties, bevat 1 ml 5 mg metreleptin. De startdosis is 0,06 mg/kg bij een gewicht <40 kg en bij >40 kg 2,5 mg (mannen) of 5 mg (vrouwen). De maximale dagelijkse dosis (voor mannen en vrouwen) is respectievelijk 0,13 mg/kg (<40 kg) en 10 mg (>40 kg). De toediening is subcutaan in buik, dijbeen of bovenarm. De dosis moet dagelijks op dezelfde tijd worden toegediend. Aanbevolen wordt van injectieplaats te wisselen. Doses >1 ml kunnen in twee gedeeltes worden toegediend. De injectieflacons zijn drie jaar houdbaar en moeten worden bewaard bij 2-8 °C. Na reconstitutie moet de oplossing direct worden gebruikt. Er zijn uitgebreide instructies voor reconstitutie. De injectieflacon moet eerst 10 minuten op kamertemperatuur komen. Na toevoegen van water voor injectie, voorzichtig zwenken en niet schudden. De oplossing moet dan in 5 minuten helder worden.[5]
De prijs van Myalpeta® is nog niet bekend. Volgens de informatie in de ‘horizonscan’ van Zorginstituut Nederland gaat het in ons land om minder dan 17 patiënten. De kosten worden geschat op 500.000 euro per patiënt per jaar, met een totaal van 8,5 miljoen.[12]
Discussie en conclusie
Metreleptin lijkt werkzaam te zijn voor het geregistreerde indicatiegebied. Het is niet vergeleken met placebo. Gezien het (noodzakelijkerwijs) beperkte onderzoek en gezien bijwerkingen, zoals vorming van antilichamen en voorkomen van T-cellymfoom, is grote voorzichtigheid geboden. Het indicatiegebied is vooralsnog zeer klein en de prijs waarschijnlijk zeer hoog.
Literatuur
1. Jazet I, Jonker J, Wijngaarden M et al. Therapieresistente diabetes mellitus en lipodystrofie. Ned Tijdschr Geneeskd 2013;157:A5482.
2. Graaff M van der. Als we niets doen blazen weesgeneesmiddelen de zorg op. NRC Handelsblad 7-8-2018.
3. Jarosławski S, Toumi M, Auquier P et al. Non-profit Drug Research and Development at a Crossroad. Pharm Res 2018;35:52 https://doi.org/10.1007/s11095-018-2351-3
4. Meehan C, Cochran E, Kassai A et al Metreleptin for injection to treat the complications of leptin deficiency in patiënts with congenital or acquired generalized lipodystrophy. Expert Rev Clin Pharmacol 2016;9:59-68.
5. Myalepta®. Summary of product characeteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004218/WC500253136.pdf
6. Paz-Filho G, Mastronardi C, Licinio J. Leptin treatment: Facts and expectations. Metabolism Clinical and Experimental 2015;64:146-156.
7. Diker-Cohen T, Cochran E, Gorden P et al. Partial and Generalized Lipodystrophy: Comparison of Baseline Characteristics and Response to Metreleptin. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:1802–1810.
8. Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS). https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/REMS/default.htm
9. Myalept™ REMS. https://www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatiëntsandproviders/ucm388903.pdf
10. Risk-management plans http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000360.jsp&mid=WC0b01ac0580b91135
11. Risk-management plan Myalepta summary
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Risk-management-plan_summary/human/004218/WC500253139.pdf
12. Horizonscan Myalepta. Zorginstituut Nederland https://www.horizonscangeneesmiddelen.nl/geneesmiddelen/metreleptin-stofwisseling-en-endocrinologie-stofwisselingsziekten/versie2