Samenvatting
Doravirine (Pfeltro®) – Doravirine is een nieuwe non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI). Het is in grote klinische onderzoeken effectief gebleken bij therapienaïeve hiv-patiënten. De bijwerkingen lijken acceptabel. Meer ervaring met dit geheel nieuwe middel is nodig voor een definitieve plaatsbepaling.
Dolutegravir+rilpivirine (Juluca®) – Anti hiv-therapie met twee in plaats van drie middelen is een nieuwe ontwikkeling. De bestanddelen van dit combinatiepreparaat zijn al enige jaren op de markt. Deze eerste duale antiretrovirale therapie is effectief gebleken in twee grote randomized controlled trials bij stabiele patiënten, die al minstens een half jaar zijn behandeld. De bijwerkingen lijken acceptabel. Onderzoek, bij voorkeur dubbelblind, is nog niet verricht bij therapienaïeve patiënten. Meer ervaring met deze duale combinatietherapie is noodzakelijk om de definitieve plaats te bepalen.
L.M.L. Stolk en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Doravirine (Pfeltro®) – Doravirine is a new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Large clinical studies have shown it to be effective in therapy-naive HIV patients and to have acceptable side effects. More experience with the drug is needed before its role in treatment can be established.
Dolutegravir+rilpirivine (Juluca®) – A new development in HIV therapy is the use of two rather than three drugs. The individual ingredients of this combination therapy have been available for a number of years. This first duo combination antiretroviral therapy has proven effective in two large randomized controlled trials involving stable patients treated for at least 6 months. Side effects appear to be acceptable. Studies, preferably double blind, have yet to be performed with therapy-naive patients. More experience with the drug combination needs to be gained before its place can be determined.
Pharma Selecta 2019 (mei) Pharm Sel 2019;35:34-36.
Inleiding
Het humane immunodeficiëntievirus (hiv) is met behulp van het enzym reverse-transcriptase in staat om zijn RNA om te zetten in DNA. Het virus deelt zeer sterk, hetgeen leidt tot daling van het aantal CD4-cellen, lymfocyten, die een belangrijke rol spelen bij de cellulaire immunorespons. Het aantal van deze cellen geeft een indicatie van het stadium van de hiv-infectie. Daling leidt tot een afname van de werking van het immuunsysteem, waardoor infecties kunnen optreden en maligniteiten kunnen ontstaan.
Voor de behandeling van hiv is een aantal groepen virusremmers beschikbaar: nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s), proteaseremmers (PI’s), non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI’s), hiv-fusieremmers, chemokinereceptorremmers (CCR5-antagonisten) en integraseremmers. Voor de behandeling van hiv-infecties worden in ons land door de Nederlandse Vereniging van Hiv-Behandelaren de richtlijnen van het Amerikaanse Department of Health and Human Services aangehouden.[1]
Twee NRTI’s vormen de basis van de behandeling. Hieraan wordt één virusremmer uit een andere groep toegevoegd: een integraseremmer, een NNRTI of een ‘boosted’ PI. Vanwege hun sterke werking en weinig bijwerkingen worden integraseremmers vaak geadviseerd als derde virusremmer. Sinds de toepassing van combinatietherapieën is de morbiditeit en mortaliteit van hiv-infecties aanzienlijk gedaald. De effectiviteit van de antivirale middelen wordt uitgedrukt in vermindering van de viral load (het aantal virale RNA-kopieën per milliliter).
In 2018 zijn er twee nieuwe anti-hiv-geneesmiddelen geregistreerd door de European Medicines Agency. De eerste is een NNRTI, doravirine (Pifeltro®), geregistreerd voor de behandeling van hiv-1-infecties zonder resistentie tegen NNRTI's in combinatie met andere antiretrovirale middelen. In de Verenigde Staten is een vaste dosiscombinatie van doravirine met lamivudine en tenofovir geregistreerd (Delstrigo®). Het tweede middel is een combinatiepreparaat (Juluca®) van twee al bestaande middelen: dolutegravir, een integraseremmer en rilpivirine, een NNRTI.[2] Deze middelen zijn eerder besproken in Pharma Selecta.[3,4]. Juluca® is geïndiceerd voor de behandeling hiv-1-infecties bij volwassenen die op een stabiel antiretroviraal behandelschema gedurende ten minste zes maanden een virologische suppressie (hiv-1-RNA <50 kopieën/ml) vertonen, geen voorgeschiedenis van virologisch falen en geen bekende of vermoede resistentie tegen een NNTRI of integraseremmer hebben. Dit betekent therapie met twee in plaats van met drie middelen, zoals tot nu toe meestal gebruikelijk is.[5]
In dit artikel zullen onderzoeken, farmacologische eigenschappen en plaats van deze nieuwe middelen worden besproken.
Farmacologie
Dynamiek
Doravirine – Doravirine is een pyridinone non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer van hiv-1 en remt hiv-1-replicatie door non-competitive remming van hiv-1 reverse transcriptase (hiv-1-RT).[6]
Dolutegravir+ripilverine – Dolutegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en de overdracht van de retrovirale DNA-streng voor integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur) te blokkeren. Rilpivirine is een diarylpyrimidine-NNRTI van hiv-1. De activiteit van rilpivirine wordt teweeggebracht via niet-competitieve remming van hiv-1 reverse transcriptase.
Kinetiek
Doravirine – Piekplasmaconcentraties worden bereikt twee uur na inname van de tablet. De absolute biologische beschikbaarheid na inname van een 100 mg-tablet is ongeveer 64%. Inname met vet voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid met 16%. Het verdelingsvolume is 60,5 liter en de eiwitbinding is 76%. Metabolisering verloopt via CYP3A4. De halfwaardetijd is 15 uur.
Dolutegravir+ripilverine – Dolutegravir wordt snel geabsorbeerd na orale inname van een tablet: Tmax twee à drie uur. Zowel dolutegravir als rilpivirine worden met een maaltijd beter opgenomen: respectievelijk 87% (matig vet en hoog vet) en 57% (matig vet) en 72% (hoog vet). De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld. Het verdelingsvolume van dolutegravir is 17 tot 20 liter en de eiwitbinding 99%. Rilpivirine heeft 99,7% eiwitbinding; de distributie is niet onderzocht. De halfwaardetijd van dolutegravir is 14 uur en van rilpivirine 45 uur. Biotransformatie: Dolutegravir wordt voornamelijk geglucuronideerd en 53% wordt onveranderd uitgescheiden. Rilpivirine ondergaat oxydatieve metabolisering via het CYP3A-systeem.
Klinische studies
Doravirine
Er zijn twee grote fase 3-registratiestudies gedaan: DRIVE-FORWARD en DRIVE-AHEAD.[8,9]
DRIVE-FORWARD. In dit gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter onderzoek kregen naïeve hiv-1-patiënten 1:1 doravirine 100 mg of darunavir 800 mg plus ritonavir 100 mg eenmaal per dag. Hieraan werden twee NRTI's toegevoegd ter keuze van de onderzoeker. Eindpunt was het percentage patiënten met <50 hiv-1 RNA-kopieën per ml na 48 weken. Getest werd de non-inferioriteit met een inferioriteitsmarge van 10% (marge is niet onderbouwd). Er werden 769 patiënten geïncludeerd (385 dorinavir en 384 darunavir). Na 48 weken bereikten 84% van de doravirine- en 80% van de darunavirgroep het eindpunt. Verschil: 3,9% (95%BI -1,6 tot 9,4). Opvallend is dat ‘intention to treat’ resultaten gepresenteerd worden. Voor de ‘per protocol’ resultaten (bij non-inferioriteitsanalyse de aangewezen analysewijze) wordt verwezen naar de Appendix. Ook deze voldoet aan het eindpunt: verschil 2,1% (95%BI -2,7 tot 6,9).
DRIVE-AHEAD. Ook hier gaat het om een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek, waarin therapienaïeve hiv-1-patiënten 1:1 eenmaal daags een combinatie van doravirine 100 mg, lamivusine 300 mg en tenofovir 300 mg kregen of een combinatie van efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg en tenofovir 300 mg gedurende 96 weken. Het primaire eindpunt was ook hier het percentage patiënten met <50 hiv-1 RNA-kopieën/ml na 48 weken. Getest werd op non-inferioriteit met een non-inferioriteitsmarge van 10% (marge niet onderbouwd). Er werden 728 patiënten behandeld (364 per groep). Na 48 weken bereikte 84,3% van de patiënten met de combinatie met doravirine het eindpunt en 80,8% met de efavirenz-combinatie. Verschil 3,5% (95%BI -2,0 tot 9,0) op basis van intention to treat analyse.
Dolutegravir+rilpivirine
In twee identieke gerandomiseeerde, multicenter, open label, parallelgroep fase 3-studies Sword-1 en Sword -2 is de non-inferioriteit van dolutegravir+rilpivirine vergeleken met huidige therapie.[10] Geïncludeerd werden patiënten met een eerste of tweede antiretrovirale therapie, die tenminste zes maanden stabiel waren met <50 hiv-RNA-kopieën/ml. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met <50 kopieën/ml na 48 weken. Er werd bij 516 patiënten gestart met dolutegravir+rilpivirine. Een vergelijkingsgroep van 512 bleef de al ingestelde antiretrovirale therapie (drie componenten) gebruiken. In de gepoolde analyse van beide groepen was het aantal patiënten met een viral load <50 kopieën/ml 95% met een intention to treat analyse. Het verschil was -0,2% (95%BI -3,0 tot 2,5). De non-inferioriteitsmarge was -8% (marge aangegeven in FDA-guidelines). Een nadeel en potentiële bron van bias van de studie is het open-label design. Verder is de combinatie niet onderzocht bij therapienaïeve patiënten. Wel zijn een aantal kleine observationele switchstudies gedaan.
Bijwerkingen
Doravirine – De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid (6%) en hoofdpijn (5%). Andere bijwerkingen die voorkomen (<1/10 en >1/100) zijn slapeloosheid, depressie, uitslag en vermoeidheid.[6]
Dolutegravir+ripilverine – Bijwerkingen die zeer vaak (>1/10) voorkomen zijn verhoogde cholesterolwaarden, slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid/diarree en verhoogde transaminasewaarden. Vaak (<1/10 en >1/100) komen voor verlaging aantallen bloedcellen, verminderde eetlust, triglyceriden verhoging, depressie/slaapstoornissen, somnolentie, buikpijn, verhoogd bilirubine, huiduitslag, vermoeidheid en verhoogd CPK.[7]
Interacties
Doravirine – wordt voornamelijk omgezet door CYP3A4. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die op dit enzym van invloed zijn, kunnen de plasmaconcentraties beïnvloeden.[6]
Dolutegravir+ripilverine – Dolutegravir wordt voornamelijk geglucuronideerd. Het is ook substraat van CYP3A4 en Pg-P. Geneesmiddelen die deze enzymen remmen, kunnen de concentratie van dolutegravir verhogen. De absorptie kan worden verminderd door antacida. Rilpivirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die op dit enzym van invloed zijn, kunnen de plasmaconcentraties beïnvloeden. Geneesmiddelen die de pH in het maagdarmkanaal verhogen, kunnen de absorptie van rilpivirine verminderen.[7]
Contra-indicaties
Doravirine – Overgevoeligheid voor doravirine of hulpstoffen. Gelijktijdige toediening sterke CYP3A4-remmers.[6]
Dolutegravir+ripilverine – Overgevoeligheid voor doravirine of hulpstoffen. Gelijktijdige toediening sterke CYP3A4-remmers. Gelijktijdige toediening van de volgende geneesmiddelen: dofetilide, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, rifapentine en protonpompremmers (zoals omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol en rabeprazol), systemisch dexamethason, behalve het als een eenmalige dosis betreft, en sint-janskruid.[7]
Bijzondere voorzorgen
De geneesmiddelen dienen voorgeschreven te worden door artsen die ervaring hebben in de behandeling van hiv-infecties.[6,7]
Zwangerschap en lactatie
Doravirine – Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van doravirine bij zwangerschap. Het gebruik van doravirine tijdens die periode wordt daarom ontraden. Het is niet bekend of doravirine met de moedermelk wordt uitgescheiden. Gebruik bij lacatatie wordt daarom ontraden.[6]
Dolutegravir+ripilverine – Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van dolutegravir of rilpivirine bij zwangere vrouwen. Het effect van Juluca® op de menselijke zwangerschap is onbekend. Het wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap. Het is niet bekend of dolutegravir of rilpivirine in de moedermelk worden uitgescheiden. Geadviseerd wordt dat met hiv geïnfecteerde vrouwen hun baby’s in geen enkel geval borstvoeding geven teneinde overdracht van de ziekte te voorkomen.[7]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Doravirine wordt onder de naam Pifeltro® in de handel gebracht door Merck Sharp & Dohme als gefilmcoate tabletten van 100 mg. De aanbevolen dosis is een tablet van 100 mg per dag met of zonder voedsel. De prijs is nog niet bekend.
Dolutegravir+rilpiverine wordt onder de naam Juluca® door Glaxo Wellcome in de handel gebracht als filmomhulde tabletten van 50/25 mg. De aanbevolen dosering is een tablet eenmaal daags tijdens de maaltijd. De prijs voor vijftien stuks is 435,45 euro.[12]
Discussie en conclusie
Doravirine – Doravirine is een nieuwe non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI) en is in grote klinische onderzoeken effectief gebleken bij therapienaïeve patiënten. Bijwerkingen lijken acceptabel. Onderzoeken bij eerder met antiretrovirale behandelde patiënten zijn in gang gezet. Evenals onderzoek naar patiënten met NNRTI-resistentie. Meer ervaring met dit geheel nieuwe middel is nodig voor een definitieve plaatsbepaling.
Dolutegravir+ripilverine – De eerste duale antiretrovirale therapie is in twee grote RCT's effectief gebleken bij stabiele, al tenminste een half jaar behandelde patiënten. De bijwerkingen lijken acceptabel. De vermindering van het aantal middelen is een voordeel. Onderzoek bij therapienaïeve patiënten, bij voorkeur dubbelblind, is nog niet verricht. Hoewel de samenstellende bestanddelen al enige jaren op de markt zijn, is meer ervaring met de nieuwe combinatie noodzakelijk om de definitieve plaats te bepalen.
Literatuur
1. Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren. https://richtlijnhiv.nvhb.nl/index.php/Inhoud
2. Farmacotherapeutisch kompas. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/.
3. Blaauw SR, Ensing HT. Rilpivirine; meer van hetzelfde of toch niet? Pharm Sel 2012;28:75-78 (september) nr 14.
4. Geleedst-de Vooght MMM. Dolutegravir, abacavir en lamivudine; eenmaal daagse therapie bij hiv blijft maatwerk. Pham Sel 2015;31:75-78 (oktober) nr 13.
5. Capetti AF, Cossu MV, Paladini L et al. Dolutegravir plus rilpivirine dual therapy in treating HIV-1 infection. Expert Opin Pharmaco 2018;19:65-77.
6. SMPC Pifeltro; https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/pifeltro-epar-product-information_en.pdf
7. SMPC Juluca; https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/juluca-epar-product-information_nl.pdf
8. Molina JM, Squires K, Sax P et al. Doravirine versus ritonavir-boosted darunavir in antiretroviral naiëve adults with HIV-1 infection (DRIVE-FORWARD): 48-week results from a randomized, double-blinded, phase 3 non-inferiority trial. Lancet HIV 2018; 5:e211-e220.
9. Orkin C, Squires KE, Molina JM et al. Doravirine/lamivudine/TDF is noninferior to efavirenz/emtricitabine/TDF in treatment naı¨ve adults with HIV-1 infection: week 48 results of the phase 3 DRIVE-AHEAD study. Clinical Infect Dis 2019;68(4):535-544.
10. Libre JM, Hung C, Brinson C et al. Efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir-rilpivirine for the maintenance of virological suppression in adults with HIV-1: phase 3, randomised, non-inferiority SWORD-1 and SWORD-2 studies. Lancet 2018;391:839-849.
11. Hester E, Astle K. Dolutegravir-Rilpivirine, Dual Antiretroviral Therapy for the Treatment of HIV-1 Infection. Ann Pharmacother 2019 Feb 13:1060028019831674. doi: 10.1177/1060028019831674. [Epub ahead of print].
12. Medicijnkosten https://www.medicijnkosten.nl/databank?zoekterm=dolutegravir%2Frilpivirine&toedieningsvorm=TABLETTEN%20EN%20CAPSULES (geraadpleegd 2-4-2019).