Samenvatting 
Verschillende decennia is insuline de enig geschikte behandeling geweest voor diabetes mellitus type 1. Sotagliflozine (Zynquista®), een natrium-glucose cotransporter 1- en 2- remmer, is onlangs geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een BMI ≥27 kg/m2, waarbij glykemische controle niet bereikt kan worden ondanks optimale insulinetherapie. Onder dezelfde voorwaarden is ook de SGLT2-remmer dapagliflozine (Forxiga®) geregistreerd voor deze patiëntengroep. Registratie is bij beide gebaseerd op het veelbelovende effect op het HbA1c bij toevoeging aan insuline ten opzichte van placebo. Het gebruik wordt slechts aanbevolen bij patiënten met obesitas, vanwege het relatief sterk verhoogde risico op diabetische ketoacidose. De ketonspiegels moeten daarom regelmatig worden gemeten. Slechts bij de eerdergenoemde patiëntengroep zullen de voordelen mogelijk opwegen tegen de nadelen. Vervolgonderzoek zal moeten uitwijzen wat het effect in de praktijk is op het HbA1c en op harde eindpunten als micro- en macrovasculaire complicaties. Ook zal vergelijkend onderzoek nodig zijn om een voorkeur uit te kunnen spreken voor sotagliflozine dan wel dapagliflozine.

A. ter Horst-Banser en L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract 
Insulin has long been the only suitable treatment for type 1 diabetes. Sotagliflozin (Zynquista®), a dual SGLT1 and SGLT2 inhibitor, has recently been registered for the treatment of patients with a body mass index of 27 kg/m2 or more in whom glycaemic control cannot be achieved with optimal insulin treatment. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin (Forxiga®) has been registered for the same patient group. Registration is based on the promising effect on HbA1c levels of the drug versus placebo when given as adjunct to insulin. The drug is recommended for obese patients only because of the increased risk of diabetic ketoacidosis. Ketone levels should be measured regularly. Only in the above-mentioned patients will the advantages of treatment probably outweigh the disadvantages. Further studies are needed to demonstrate the effect on HbA1c levels in practice and on hard endpoints such as micro- and macrovascular complications. Studies comparing the two agents should indicate whether sotagliflozin or dapagliflozin is to be preferred.

Pharma Selecta 2019 (juli-augustus) Pharm Sel 2019;35:54-57.

Inleiding 
Diabetes mellitus type 1, een auto-immuunziekte, kenmerkt zich door een absoluut tekort aan insuline. De huidige behandelstandaard is om dit insulinetekort gericht aan te vullen en zo hyperglykemie te voorkomen. Het succes van deze levenslange behandeling wordt gemeten door middel van bloedglucosespiegels – een momentopname – en het HbA1c, een maat voor de glykemische controle over de voorafgaande acht tot twaalf weken. Als HbA1c-streefwaarde voor volwassenen wordt 53 mmol/mol (7%) aangehouden.[1 2] Een goede behandeling is tevens gericht op het minimaliseren van het risico op micro- en macrovasculaire complicaties. Aangezien het HbA1c iets zegt over glykemische controle, is het ook een aanwijzing voor het risico op complicaties. Het verband tussen het HbA1c en microvasculaire complicaties is reeds bewezen. De Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) adviseert het HbA1c als richtpunt te gebruiken.[1] Wanneer de HbA1c-streefwaarden met insulinetherapie niet bereikt wordt, richt men zich bijvoorbeeld op continue glucosemonitoring (CGM) of e-health. Toevoeging van metformine heeft slechts beperkte waarde bij een matige metabole controle en de langetermijneffecten zijn onbekend.[1] 
Met de registratie in april 2019 van de natrium-glucose cotransporter 2-remmers dapagliflozine (Forxiga®) en sotagliflozine (Zynquista®) voor type 1 diabetes mellitus is er een nieuwe behandelmogelijkheid bijgekomen voor deze patiëntengroep. De SGLT2-remmers zijn al een aantal jaren geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2, en zijn al verschillende keren aan bod gekomen in Pharma Selecta.[3-6] (Dapagliflozine bij type 1 diabetes nog niet.) Bovendien lijkt het erop dat alle SGLT-remmers bij type 1 diabetes zouden kunnen worden toegepast.[7] Het verschil met de bestaande middelen is dat sotagliflozine naast SGLT2 ook SGLT1 remt. Dapagliflozine en sotagliflozine zijn beide geregistreerd als aanvulling op insuline bij patiënten met een BMI ≥27 kg/m2 bij wie op insuline alleen geen adequate bloedglucoseregulatie bereikt kan worden, ondanks optimale therapie.[8 9] Kort samengevat geldt voor beide middelen dat ze een gecombineerd positief effect hebben op glykemische controle, lichaamsgewicht en bloeddruk, en een verminderde fluctuatie in glucosespiegels geven. Groot nadeel is een verhoogd risico op diabetische ketoacidose. Dit heeft in de Verenigde Staten de FDA doen besluiten om registratie van beide middelen voor type 1 diabetes af te wijzen. In Europa is ervoor gekozen de middelen toe te staan onder de strenge veiligheidseisen. Wat dit voor de praktijk betekent wordt besproken in dit artikel.[10-13]

Farmacologie 
Dynamiek
Sotagliflozine is, zoals eerdergenoemd, een inhibitor van zowel SGLT1 als SGLT2. SGLT2-remming vindt plaats in de nieren: door inhibitie van de transporter wordt heropname van glucose geremd en zo de glucosespiegel in het bloed verlaagd.3-6 SGLT1 bevindt zich in de proximale darm en is hier de belangrijkste transporter voor glucoseabsorptie. Door remming van deze transporter vindt er verminderde en vertraagde postpradiale hyperglykemie plaats.[14]

Kinetiek
De Tmax bij een enkele dosis van sotagliflozine 400-2000 mg varieert van 1,3 tot 3 uur. Meerdere doses (400 en 800 mg) geven een mediane Tmax van 2,5 tot 4 uur. De biologische beschikbaarheid is tenminste 71%. Een calorierijk ontbijt kan de plasmaspiegels 1,5 tot 2,5 keer laten stijgen ten opzichte van nuchtere inname. Sotagliflozine wordt voor 94% gemetaboliseerd tot 3-O-glucoronide (M19) door middel van glucoronidatie door UGT1A9. Andere mogelijke omzettingsroutes vinden plaats via UGT1A1, UG2B7 en CYP3A4. Zowel sotagliflozine als de hoofdmetaboliet M19 binden in hoge mate aan plasmaeiwitten. Een enkele dosis wordt voor 57% renaal en voor 37% fecaal uitgescheiden, waarvan M19 voornamelijk renaal, onveranderde sotagliflozine voornamelijk fecaal. De halfwaardetijd is 21 tot 35 uur en van M19 19 tot 26 uur.[14]

Klinische onderzoeken
Er zijn drie fase 3, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd met sotagliflozine. Gedurende de studies, tussen het eerste bezoek en het eerste meetpunt, waren het HbA1c en de nuchtere bloedglucosewaarden geblindeerd voor de onderzoekers. Toegediende eenheden insuline mochten wel aangepast worden op basis van door de patiënt gemeten bloedglucosewaarden. Het HbA1c staat in de artikelen weergegeven in percentages.[15-17]

Studie 1 en 2 werden uitgevoerd met dezelfde studieopzet in respectievelijk Noord-Amerika dan wel Europa en Israël. Er werden patiënten met diabetes type 1 geselecteerd met onvoldoende glykemische controle op insuline. In de zes weken voorafgaand aan de start van de studie werd de dosering insuline geoptimaliseerd. Daarna volgde randomisatie (1:1:1) over de groepen sotagliflozine 200 mg, 400 mg en placebo. De studieduur bedroeg 52 weken met een meetpunt voor de belangrijkste primaire en secundaire eindpunten op 24 weken. Het primaire eindpunt was de verandering in HbA1c na 24 weken. Het belangrijkste secundaire eindpunt was het aantal patiënten dat na 24 weken een HbA1c had onder 53 mmol/mol (7%), waarbij tevens geen ernstige hypoglykemie en geen ketoacidose op was getreden. Daarnaast werd onder andere gekeken naar het aantal benodigde eenheden insuline per dag en het gewicht van de deelnemers. In studie 1 participeerden 793 patiënten met op baseline een gemiddeld HbA1c van 59,2 mmol/mol (7,57%). Voor studie 2 werden 782 patiënten geïncludeerd met op baseline een gemiddeld HbA1c van 61,2 mmol/mol (7,75%). Op het meetpunt van 24 weken werden voor zowel 200 als voor 400 mg sotagliflozine ten opzichte van placebo statistisch significante verschillen gevonden in HbA1c: studie 1 respectievelijk -0,36% (-0,27, -0,45) en -0,41% (-0,32, -0,50), studie 2 -0,37% (-0,25, -0,48) en -0,35% (-0,24, -0,47). Op 52 weken waren deze verschillen nog groter: respectievelijk 19 en 17,9% in studie 1 en 2 hadden op baseline (na zes weken optimalisatie van insulinetherapie) reeds een HbA1c van <53 mmol/mol. Op week 24 waren de percentages voor de groepen placebo, sotagliflozine 200 en 400 mg in studie 1 en 2 respectievelijk 21,6, 33,5, 43,5% en 15,1, 31,4, 32,3%. Het verschil was statistisch significant (p<0,001). Ook het aantal benodigde eenheden insuline per dag verschilde al op week 24 voor alle groepen op sotagliflozine significant met placebo. Gewichtsvermindering bleek significant ten opzichte van placebo en tevens dosis gerelateerd: studie 1 respectievelijk -2,35 kg (-1,85, -2,85) en -3,45 kg (-2,94, -3,95), studie 2 respectievelijk -1,98 kg (-1,44, -2,53) en -2,58 kg (2,04, -3,12).[15-16]

De derde studie betrof een onderzoek van 24 weken naar de effectiviteit en veiligheid van 400 mg sotagliflozine versus placebo. Hiervoor werden wereldwijd 1402 patiënten met diabetes type 1 geselecteerd met een HbA1c tussen 53 en 97 mmol/mol (7-11%). Het primaire eindpunt was het aantal patiënten dat na 24 weken behandeling een HbA1c had onder 53 mmol/mol, waarbij tevens geen ernstige hypoglykemie en geen ketoacidose op was getreden. Voorafgaand aan de studie werd ditmaal geen optimalisatie van therapie toegepast. Na 24 weken voldeed 28,6% op 400 mg sotagliflozine versus 15,2% op placebo (9-18,7%; p<0,001) aan het primaire eindpunt.[17]

Bij het beoordelen van de studieresultaten moet men in overweging nemen dat insuline door de onderzoekers niet aangepast kon worden op basis van HbA1c en nuchtere bloedglucosewaarden. Het is dus mogelijk dat sotagliflozine hier (licht) positiever naar voren komt dan in de praktijk het geval zal zijn. Daarnaast is het de moeite waard om sotagliflozine te vergelijken met dapagliflozine. Wanneer men de verschillende fase 3-onderzoeken ruwweg naast elkaar legt, lijken de twee middelen vergelijkbaar wat betreft HbA1c- en gewichtsverandering en het risico op diabetische ketoacidose. Dapagliflozine lijkt echter wel een sterkere vermindering te geven in de benodigde insulinedosering per dag. Daar staat een verhoogd risico op hypoglykemie tegenover. Wat daadwerkelijk de verschillen zijn, zal moeten blijken uit vergelijkend (literatuur)onderzoek.[18]

Bijwerkingen
Er is een kans van ≥1/10 op een genitale schimmelinfectie bij vrouwen. Overige bijwerkingen (≥1/100 tot <1/10) zijn onder andere genitale schimmelinfecties bij mannen, urineweginfecties, diabetische ketoacidose, volumedepletie, diarree en een verminderde eGFR. Tijdens fase 4-studies met andere SGLT2-remmers is een verhoogde incidentie van amputaties van (een gedeelte van) het onderbeen waargenomen, voornamelijk tenen. Het is nog onduidelijk of dit een klasse-effect is.14 In studieverband waren de belangrijkste waargenomen bijwerkingen genitale schimmelinfecties, diarree, urineweginfecties en diabetische ketoacidose. Hierbij valt op dat genitale schimmelinfecties vooral meer voorkomen dan bij placebo. 
Diabetische ketoacidose is een aparte vermelding waard. Tijdens studie 1 werd dit bij placebo gezien bij 1 (0,4%) patiënt, in de 200 mg-groep bij 9 (3,4%) en in de 400 mg-groep bij 11 (4,2%) van de patiënten. Als gevolg hiervan stopten zowel in de 200 als in de 400 mg-groep 4 patiënten met de studie. In studie 2 kregen 6 (2,3%) patiënten een incident op 200 mg en 9 (3,4%) op 400 mg. In de 400 mg-groep stopten 4 patiënten als gevolg van ketoacidose. In de derde, grotere studie trad diabetische ketoacidose op bij placebo bij 4 (0,6%) versus 21 (3%) patiënten bij 400 mg sotagliflozine. Hierdoor stopten respectievelijk 1 en 11 patiënten met de studie.[15-17]

Interacties
De hoofdmetaboliet M19 is een inductor en inhibitor van CYP3A4 en een inhibitor van CYP2D6.
In vitro studies lieten inhibitie van P-gp en breast cancer resistance protein (BCRP) zien door sotagliflozine en inhibitie van OATP1B1/B3 en MRP2 door M19.
Uit onderzoek is gebleken dat sotagliflozine de AUC(0-inf) en Cmax van digoxine met respectievelijk 27 en 52% verhoogt op basis van P-gp inhibitie. De blootstelling van rosuvastatine werd ook licht verhoogd (1,2 en 1,4 keer). Het mechanisme hierachter is inhibitie van OAT3, OATP en BCRP. Verwacht kan worden dat de spiegel van andere substraten, zoals fexofenadine, paclitaxel, bosentan, methotrexaat, furosemide en benzylpenicilline, ook in meer of mindere mate beïnvloed zullen worden door sotagliflozine. Interactie met metformine, metoprolol, midazolam en orale anticonceptiva is uitgesloten tijdens onderzoek met gezonde vrijwilligers.[14]

Contra-indicaties
Een hoog risico op ketoacidose moet worden uitgesloten voor starten met het middel. Hiervoor wordt gekeken naar verschillende risicofactoren: onder andere een lage of juist verhoogde insulinebehoefte, suboptimale insulinedosering, regelmatig diabetische ketoacidose in het verleden en herhaaldelijk foutieve dosering van insuline. (Zie voor de overige risicofactoren de opsomming in de samenvatting van de productkenmerken.) Wanneer een verhoogd risico is uitgesloten, is het vervolgens een vereiste dat men ketonen kan en wil monitoren tijdens het gebruik van sotagliflozine. Wanneer tijdens het gebruik ketoacidose optreedt, moet onmiddellijk gestopt worden met sotagliflozine. Herstart wordt afgeraden, tenzij men de oorzaak hiervan duidelijk kan herleiden (bijvoorbeeld acute ziekte of malfunctie van de gebruikte insulinepomp).14
Een nierfunctiestoornis (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) en levercirrose Child Pugh B en C veroorzaken verhoogde plasmaspiegels; gebruik wordt hierbij dan ook afgeraden. Vanwege weinig tot geen gegevens over ouderen (>75 jaar) en kinderen (<18 jaar) wordt ook bij deze groepen een negatief advies gegeven.[14]

Zwangerschap en lactatie
Sotagliflozine heeft in dierstudies bewezen invloed te hebben op de nieren van de foetus in het tweede en derde trimester. Het gaat over in moedermelk, en het risico hiervan op de baby is echter onbekend. Op basis van deze gegevens wordt gebruik tijdens zowel zwangerschap als lactatie afgeraden.[14]

Voorlichting aan de patiënt
De fabrikant gebiedt een zeer uitgebreide voorlichting en screening bij het eerste voorschrift over ketoacidose. Onder andere goed gebruik van testmateriaal voor het bepalen van ketonspiegels en het bekend zijn of worden met risicofactoren voor en de symptomen van ketoacidose zijn een vereiste. Het is van belang dat men beseft dat bij alle bloedglucosespiegels ketoacidose op kan treden tijdens het gebruik van sotagliflozine. In elke verpakking zit als handvat een Patient Alert Card. Ook dient bij het eerste voorschrift een Patient/Carer Guide worden verstrekt. 
Het gebruik van de insulinepomp behoeft extra voorlichting. Vanwege de afhankelijkheid hiervan wordt dit gezien als een risicofactor voor ketoacidose. Voorafgaand aan het gebruik van sotagliflozine dient bij eenieder gedurende één à twee weken meerdere baseline-bloed- of ketonspiegels bepaald te worden. Tijdens de eerste twee weken van het gebruik moet men regelmatig spiegels testen. Ook daarna blijft het meten van ketonspiegels een vereiste. Individuele frequentie dient op basis van de metingen in de eerste weken en mogelijke risicofactoren voor ketoacidose bepaald te worden.[14]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Sotagliflozine wordt op de markt gebracht door AstraZeneca onder de naam Zynquista® als filmomhulde tabletten van 200 mg. De startdosering is 200 mg eenmaal daags, in te nemen voor het ontbijt. Na drie maanden, wanneer extra glykemische controle nodig blijkt, kan de dosering verhoogd worden naar 400 mg.[14]
Horizonscan Geneesmiddelen verwacht op basis van de prijzen van de SGLT2-remmers dapagliflozine (Forxiga®) en empagliflozine (Jardiance®) kosten van 600 euro per patiënt per jaar. De totale kosten per jaar worden, gebaseerd op een beperkte groep van 2500 patiënten, geïndexeerd op 1,5 miljoen euro.[9]

Conclusie en plaatsbepaling
Met sotagliflozine en dapagliflozine, als toevoeging aan insuline, is een nieuw pad ingeslagen bij de behandeling van type 1 diabetes mellitus. Aangezien het registratieonderzoek gebaseerd is op het effect op het HbA1c zal aanvullend onderzoek nodig zijn naar daadwerkelijke gevolgen op micro- en macrovasculaire complicaties. Daarnaast is vergelijkend onderzoek noodzakelijk voor het maken van een keuze tussen dapagliflozine en sotagliflozine. Het effect op het HbA1c lijkt gelijk, maar dapagliflozine lijkt daarentegen een sterker effect te hebben op de benodigde dagelijkse insulinedosering; daar staat echter een hoger risico op hypoglykemie tegenover.18 Bij het beoordelen van sotagliflozine moet worden meegenomen dat de studieresultaten mogelijk licht vertekend zijn. Ondanks strenge veiligheidseisen is daarnaast het risico op ketoacidose, met mogelijk ernstige gevolgen, vrij groot. In verband hiermee heeft de Human Medicines Committee van de EMA (CHMP) het advies afgegeven deze middelen alleen in te zetten bij patiënten type 1 diabetes met een BMI ≥27 kg/m2. De achtergrond hiervan is dat patiënten met overgewicht in de regel meer insuline nodig hebben. Dit leidt tot meer gewichtstoename en zo voor meer risico op complicaties. Het voordeel zal bij deze groep patiënten dus groter zijn. Deze behandeling wordt daarom vooralsnog gereserveerd voor patiëntengroepen met een hoog risico op complicaties en/of een lager risico op ernstige bijwerkingen.[19]

Literatuur
1.  Nederlandse Internisten Vereniging, Richtlijn Diabetes Mellitus type 1. Beschikbaar via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus/diabetes_mellitus_-_startpagina.html. Geraadpleegd 2019 juli 27.
2. Nederlands Huisartsen Genootschap, NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. Beschikbaar via: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2#Richtlijnendiagnostiek. Geraadpleegd 2019 juli 27.
3. Ven LI van de, Beld KHM. Dapagliflozine; SGLT2-remming bij diabetes op de handrem. Pharm Sel 2012;28:81-83.
4. Ven LI van de, Bruggeman RWG. Medicamenteuze behandeling diabetes type 2 huidige stand van zaken en het recent geïntroduceerde canagliflozine en albiglutide. Pharm Sel 2014;30:45-49.
5. Ven LI van de. Empagliflozine; de derde SGLT2-remmer bij diabetes mellitus type 2 op de markt geraakt. Pharm Sel 2015;31:29-31.
6. Ven LI van de, Nagtegaal MJ. Ertugliflozine en semaglutide; SGLT2 remmen en GLP-1 stimuleren binnen de huidige medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2. Pharm Sel 2019;35:16-19.
7. Ahmed-Sarwar N, Nagel AK, Leistman S, Heacock K. SGLT-2 Inhibitors: Is There a Role in Type 1 Diabetes Mellitus Management? Ann Pharmacother 2017 Sep;51(9):791-796.
8. Zorginstituut Nederland. Horizonscan Geneesmiddelen, Forxiga deel 4. Beschikbaar via: https://www.horizonscangeneesmiddelen.nl/geneesmiddelen/dapagliflozine-stofwisseling-en-endocrinologie-diabetes/versie4. Geraadpleegd 2019 augustus 1.
9. Zorginstituut Nederland. Horizonscan Geneesmiddelen, Zynquista deel 3. Beschikbaar via: https://www.horizonscangeneesmiddelen.nl/geneesmiddelen/sotagliflozin-stofwisseling-en-endocrinologie-diabetes/versie3. Geraadpleegd 2019 juli 25.
10. Healio Primary Care. Top stories in endocrinology: FDA issues complete response letter for sotaglifozin, new test reliably diagnoses diabetes. Beschikbaar via: https://www.healio.com/family-medicine/diabetes/news/online/%7B83b85077-5c08-4b96-8db5-480c94f158f7%7D/top-stories-in-endocrinology-fda-issues-complete-response-letter-for-sotaglifozin-new-test-reliably-diagnoses-diabetes. Geraadpleegd 2019 augustus 1.
11. Diabetes.co.uk. FDA rejects dapagliflozin as treatment add-on for type 1 diabetes. Beschikbaar via: https://diabetes.co.uk/news/2019/jul/fda-rejects-dapagliflozin-as-treatment-add-on-for-type-1-diabetes-98751641.html. Geraadpleegd 2019 augustus 12.
12. European Medicines Agency. First oral add-on treatment to insulin for treatment of certain patients with type 1 diabetes. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/news/first-oral-add-treatment-insulin-treatment-certain-patients-type-1-diabetes. Geraadpleegd 2019 augustus 7.
13. European Medicines Agency. New add-on treatment to insulin for treatment of certain patients with type 1 diabetes. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/news/new-add-treatment-insulin-treatment-certain-patients-type-1-diabetes. Geraadpleegd 2019 augustus 7.
14. European Medicines Agency. Zynquista: EPAR – product information. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zynquista-epar-product-information_en.pdf. Geraadpleegd 2019 juli 22.
15. Buse JB, Garg SK, Rosenstock J et al. Sotaglifozin in combination with optimized insulin therapy in adults with type 1 diabetes: the North American inTandem1 study. Diabetes Care 2018 sept;41(9):1970-1980.
16. Danne T, Cariou B, Banks P et al. HbA1c and hypoglycemia reductions at 24 and 52 weeks with sotaglifozin in combination with insulin in adults with type 1 diabetes: the European inTandem2 study. Diabetes Care 2018 Sep;41(9):1981-1990. 
17. Garg SK, Henry RR, Buse JB et al. Effects of sotaglifozin added to insulin in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2017 dec 14;377(24):2337-2348.
18. Patel K, Carbone A. Sodium-Glucose Cotransporters as Potential Therapeutic Targets in Patients With Type 1 Diabetes Mellitus: An Update on Phase 3 Clinical Trial Data. Ann Pharmacother 2019 Jun 21:1060028019859323.
19. European Medicines Agency. Zynquista: EPAR – public assessment report. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/zynquista-epar-public-assessment-report_en.pdf. Geraadpleegd 2019 augustus 1.