Samenvatting
Damoctocog alfa pegol (Jivi®) is een recombinant factor VIII die als stollingsfactor ingezet kan worden bij de behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiënten van twaalf jaar en ouder met een aangeboren factor VIII-tekort, hemofilie A. Het betreft een gepegyleerde vorm van recombinant factor VIII (rFVIII), waardoor de halfwaardetijd langer is dan van rFVIII. In een gedeeltelijk gerandomiseerd onderzoek bij 134 patiënten ouder dan twaalf jaar met ernstige hemofilie A, is aangetoond dat het werkzaam is in het stoppen van bloedingen en het verminderen van het aantal hiervan, gemeten als het jaarlijkse bloedingspercentage. Of het een lager bloedingsrisico geeft dan de andere rFVIII-concentraten is niet in vergelijkende studies onderzocht. De profylactische behandeling voor hemofilie A-patiënten is elke twee tot drie dagen intraveneus rFVIII. De meerwaarde van damoctocog alfa pegol ten opzichte van diverse andere recombinant factor VIII-concentraten bestaat uit de minder frequente toediening (tweemaal per week of eenmaal per vijf of zeven dagen), die thuis door de patiënt, ouders of thuiszorg kan worden uitgevoerd.

L.I. van de Ven en M.A. Bijlstra-Cramer, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Damoctocog alfa pegol (Jiva®) is a recombinant factor VIII (rFVIII) preparation used as anticoagulant in the treatment and prophylaxis of bleeds in patients aged 12 years and older with haemophilia A (congenital deficiency in factor VIII). It is a PEGylated form of rFVIII with an extended half-life. In a partially randomized trial involving 134 patients older than 12 years with severe haemophilia A, damoctocog alfa pegol was active in stopping bleeds and in reducing the number of bleeds, expressed as a percentage of annual bleeds. Whether it lowers the risk of bleeds compared with other rFVIII concentrates has not yet been investigated in comparative studies. Prophylactic treatment of haemophilia A involves intravenous infusion of rFVIII every 2-3 days. The advantage of damoctocog alfa pegol over other rFVIII concentrates is that it requires fewer infusions (two/week or once every 5-7 days), which can be given at home by the patient, his/her parents, or home care services.

Pharma Selecta 2019 (december)  Pharm Sel 2019;35:110-113.

Inleiding
Hemofilie is een erfelijke afwijking in de bloedstolling, die voornamelijk bij mannen voorkomt. Vrouwen kunnen echter wel draagster zijn, wat inhoudt dat zij zonder zelf al te veel verschijnselen van de ziekte te hebben, de aandoening aan hun kinderen kunnen doorgeven. Door deze aangeboren afwijking duren bloedingen langer dan normaal. Dit komt doordat een van de factoren die nodig is voor de bloedstolling, het stollingseiwit factor VIII (hemofilie A) of factor IX (hemofilie B), geheel of gedeeltelijk ontbreekt. De prevalentie van hemofilie A en B is ongeveer één op de tienduizend. Nederland telt daarmee ongeveer 1.600 patiënten.[1]
Hemofilie komt in verschillende vormen voor. De ernst wordt bepaald door de hoeveelheid factor VIII of IX die door het lichaam zelf nog wordt aangemaakt. Bij een ernstige vorm van hemofilie ontbreekt de betreffende stollingsfactor vrijwel of geheel. Door dit tekort komen inwendige bloedingen voor in gewrichten (scharniergewrichten, zoals de enkel, knie of elleboog, maar ook in schouder en heup), in spieren, organen en in zacht weefsel. Bij bloedingen worden patiënten behandeld met recombinant factor VIII of IX. Wanneer zij veel last van de aandoening hebben, is de behandeling enkele malen per week profylactisch. De intraveneuze toediening van recombinant factor VIII of IX vindt normaliter thuis plaats door de patiënt zelf, de partner of door een van de ouders. Patiënten zijn onder controle in behandelcentra voor hemofolie.[2]

De profylactische behandeling voor hemofilie A-patiënten houdt in twee- tot driemaal per week intraveneuze toediening van factor VIII. Inmiddels zijn stollingsfactorconcentraten ontwikkeld met een langere werking door een fusie van de stollingsfactor met een ander eiwit (albumine of Fc, een onderdeel van een antilichaam) of doordat polyethyleenglycol (PEG) aan een stollingsfactor wordt gebonden. 
In dit artikel bespreken we damoctocog alfa pegol (Jivi®), de gepegyleerde vorm van octocog alfa om de halfwaardetijd te verlengen. Dit factor VIII-concentraat is dit jaar (2019) geregistreerd bij behandeling en preventie van bloedingen bij eerder behandelde hemofilie A-patiënten van twaalf jaar en ouder. In de huidige richtlijnen, geformuleerd vanuit de beroepsgroepen, is nog geen uitspraak gedaan over de plaats van deze stollingsfactor VIII-concentraten met een langere werkingsduur.[2]

Farmacologie
Dynamiek
Damoctocog alfa pegol is bloedstollingsfactor VIII (FVIII) zonder zogenaamd B-domein, bereid via DNA-recombinanttechniek in niercellen van zeer jonge hamsters. Het is een met polyethyleenglycol (PEG) gepegyleerde vorm van rFVIII, waardoor de halfwaardetijd langer is dan van rFVIII. Het corrigeert de verlengde stollingstijd van het bloed bij hemofilie A-patiënten die factor VIII geheel of gedeeltelijk missen.[3]

Kinetiek
Bij patiënten vanaf twaalf jaar is de gemiddelde klaring 1,5 ml/kg lichaamsgewicht per uur, het verdelingsvolume gemiddeld 3,8 ml/kg lichaamsgewicht en de plasmahalfwaardetijd ongeveer 17 uur. De halfwaardetijd van damoctocog alfa pegol is ongeveer 1,4 maal zo lang als die van octocog alfa.[3]

Klinisch onderzoek
Er zijn enkele onderzoeken uitgevoerd met damoctocog alfa pegol: één bij kinderen en volwassenen ouder dan twaalf jaar, een onderzoek bij kinderen en een directe vergelijking met betrekking tot de farmacokinetische eigenschappen met een recombinant factor VIII met een verlengde halfwaardetijd op basis van binding met een eiwit.[4 6 7] Het onderzoek bij kinderen is niet gepubliceerd. De onderzoeken waren gesponsord door Bayer Pharma AG. Het primaire eindpunt in de studie met patiënten ouder dan twaalf jaar was het totaal aantal bloedingen gemeten als annualized bleeding rate (ABR), oftewel het jaarlijkse bloedingspercentage.

Het onderzoek met kinderen en volwassenen boven de twaalf jaar betrof een gedeeltelijk gerandomiseerd, open label, multicenter onderzoek gedurende 36 weken, waarbij damoctocog alfa pegol is onderzocht bij 134 patiënten met hemofilie A.[4] Het betrof jongens en mannen tussen de 12 en 65 jaar met ernstige hemofilie A (FVIII <1%) die eerder tenminste 150 dagen blootgesteld waren aan een rFVIII-product. In dit onderzoek werd patiënten die FVIII voorheen on demand gebruikten, gevraagd te kiezen tussen profylactische of on demand-behandeling voort te zetten, terwijl patiënten met profylactische behandeling werden geïncludeerd in de profylaxe-arm. Van de 134 patiënten hebben er twintig gedurende de studieperiode damoctocog alfa pegol on demand gebruikt. Alle patiënten in de profylactische behandelarm ontvingen in de run-in-periode gedurende tien weken tweemaal per week 25 IU/kg damoctocog alfa pegol. Patiënten die onder deze dosering meer dan één bloeding kregen, werden niet gerandomiseerd en ontvingen tot het einde van de studie tweemaal per week 30-40 IU/kg. De overige patiënten werden gerandomiseerd naar 45-60 IU/kg elke vijf dagen (n=43) of 60 IU/kg elke zeven dagen (n=43). Randomisatie vond niet plaats wanneer de behandelarm vol was; deze patiënten bleven tweemaal per week 30-40 IU/kg gebruiken (n=11). Het primaire eindpunt was de ABR, het jaarlijkse bloedingspercentage. De gemiddelde ABR voor de tweemaal per week-behandelarm, waarbij randomisatie niet mogelijk was vanwege het optreden van meer dan één bloeding, verbeterde tijdens de run-in-periode van 17,4 (14,3-26,0) naar 4,1 (2,0-10,6). De gemiddelde ABR voor de tweemaal per week-behandelarm geschikt voor randomisatie, maar niet had plaatsgevonden omdat de behandelarm vol was, was 1,9 (0,0-5,2). De gemiddelde ABR voor de eenmaal per vijf dagen-behandelarm was 1,9 (0,0-4,2) en voor de eenmaal per zeven dagen-behandelarm 3,9 (0,0-6,5). De ABR voor de on demand-behandelarm was 23,4 (17,8-37,3).

In een vervolg op dit onderzoek is de langetermijneffectiviteit en veiligheid van damoctocog alfa pegol onderzocht.[5] Patiënten ontvingen tweemaal per week 30-40 IU/kg, 45-60 IU/kg elke vijf dagen of 60 IU/kg elke zeven dagen en konden wisselen binnen deze regimes. In totaal 121 patiënten werden, met een gemiddelde follow-up van 3,9 jaar (297-1965) dagen, 223 (23-563) dagen blootgesteld aan damoctocog alfa pegol. Gedurende deze periode was de gemiddelde ABR voor patiënten die profylactische behandeling kregen 1,6 (0,3-4,6). Voor on demand-behandeling was de gemiddelde ABR 34,1 (20,3-36,6). Tijdens dit vervolg ondergingen 17 patiënten 20 operaties. Zij werden met damoctocog alfa pegol behandeld om het bloeden tijdens de operaties onder controle te houden met gemiddeld 72,4 IE/kg.

De directe vergelijking betrof een gerandomiseerd, open-label, single-dose, cross-over, single-center, farmacokinetische studie onder 18 patiënten met ernstige hemofilie A.[6] Damoctocog alfa pegol is vergeleken met een recombinant factor VIII met een verlengde halfwaardetijd op basis van fusie met een eiwit (rFVIIIFc). De gemiddelde AUC voor damoctocog alfa pegol was 2660 IU h/dL en 2410 IU h/dL voor rFVIIIFc; een licht voordeel voor damoctocog alfa pegol in deze kleine patiëntengroep.

Bijwerkingen
De meest voorkomende (>10%) bijwerking van damoctocog alfa pegol is hoofdpijn. Bij 1-10% treden op: overgevoeligheidsreacties, slapeloosheid, duizeligheid, hoesten, misselijkheid, braken, buikpijn, erytheem, huiduitslag, koorts en reacties op de injectieplaats. Bij minder dan 1% komen voor: smaakstoornissen, blozen, jeuk en vorming van neutraliserende antistoffen (‘remmers’) tegen factor VIII bij eerder behandelde patiënten. Verder is een immuunrespons op polyethyleenglycol gemeld, waarbij de IgM anti-PEG-antilichamen verdwenen na staken van damoctocog alfa pegol.[3] Uit onderzoek blijkt echter dat PEG zich na langdurige behandeling kan ophopen in het lichaam, bijvoorbeeld in de plexus choroideus in de hersenen, waar hersenvocht wordt aangemaakt. Aangezien dit in het bijzonder bij kinderen jonger dan twaalf jaar problemen kan veroorzaken, is het alleen goedgekeurd voor gebruik bij volwassenen en kinderen vanaf twaalf jaar. De fabrikant zal een studie uitvoeren om de mogelijke effecten van PEG-ophoping in de plexus choroideus van de hersenen en in andere organen te onderzoeken.[7]

Interacties
Er zijn geen interacties bekend.[3]

Contra-indicaties
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor het product of voor hamster- of muizeneiwit. Voorzichtigheid is geboden bij een immuunrespons (overgevoeligheid en/of verlies van effect) op polyethyleenglycol.[3]

Zwangerschap en lactatie
Hemofilie A komt hoofdzakelijk voor bij mannen en zelden bij vrouwen. Over gebruik tijdens de zwangerschap is onvoldoende bekend. Het is niet bekend of damoctocog alfa pegol overgaat in de moedermelk.[3]

Preparaat, dosering en prijs
Damoctocog alfa pegol injectiepoeder is in 2019 door de firma Bayer BV op de markt gebracht onder de naam Jivi® voor volwassenen en kinderen van twaalf jaar of ouder. 
Flacons bevatten 250, 500, 1000, 2000 of 3000 IE. De toedieningssnelheid van intraveneuze injectie is maximaal 2,5 ml per minuut.[3] 
De dosering is afhankelijk van de ernst van de factor VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding, de klinische toestand van de patiënt en de factor VIII-antistoftiter. De dosis in IE wordt als volgt berekend: lichaamsgewicht (kg) x gewenste toenamefactor VIII-niveau (percentage of IE/dl) x reciproque van de toename van de recovery. Dit getal is veelal 0,5; het is de reciproque van een toename van de recovery van gemiddeld 2% die in het algemeen wordt gezien na infusies van factor VIII: deze ligt tussen de 1,5 en 2,5%.

Doseringen damoctocog alfa pegol intraveneus bij hemofelie A 
– bij lichte bloeding: gewenste toename 0,2-0,4 IE/ml; berekende dosis elke 24 tot 48 uur gedurende ten minste één dag, tot de pijn is gestopt of genezing is bereikt; 
– bij matige bloeding: gewenste toename 0,3-0,6 IE/ml; berekende dosis elke 24 tot 48 uur gedurende ten minste drie tot vier dagen, tot de pijn en acute beperkingen zijn verdwenen; 
– bij ernstige bloeding: gewenste toename 0,6-1,0 IE/ml; berekende dosis elke 8 tot 24 uur tot het levensgevaar is geweken.
– profylaxe van bloedingen: individueel, gemiddeld 45-60 IE/kg lichaamsgewicht elke vijf dagen, of 60 IE/kg lichaamsgewicht elke zeven dagen of 30-40 IE/kg lichaamsgewicht tweemaal per week; bij overgewicht maximaal 6000 IE per keer;
– bij operaties: bij kleine operaties (inclusief tandextractie) gewenste toename 0,3-0,6 IE/ml, berekende dosis elke 24 uur, gedurende ten minste één dag, tot genezing is bereikt; bij grote operaties gewenste toename 0,8-1,0 IE/ml; berekende dosis elke 12 tot 24 uur tot de wond goed is genezen, daarna nog ten minste zeven dagen om een concentratie van 0,3-0,6 IE/ml te behouden.

De behandeling met rFVIII is arbeidsintensief, belastend en duur. Het Zorginstituut Nederland heeft de kosten ten opzichte van bestaande factor VIII-producten berekend.[8] Op basis van de prijs voor octocog alfa via de website medicijnkosten.nl en het behandelschema beschreven in het Farmacotherapeutisch Kompas bedragen de kosten voor een patiënt van 70 kg voor langetermijnprofylaxe 170- tot 520-duizend euro per jaar. De fabrikant heeft in november 2017 de kosten op 110- tot 345-duizend euro per persoon per jaar geschat. Deze zijn vergelijkbaar met de bestaande rFVIII-concentraten.

Voorlichting aan patiënt
Hemofiliepatiënten worden gewoonlijk in gespecialiseerde centra behandeld.[1 2] Instructies voor gereedmaken van toediening met behulp van de injectie-flaconadapter zal in deze centra plaatsvinden. Bewaren in de koelkast (2 tot 8 °C); niet in de vriezer.[3]

Conclusie
Damoctocog alfa pegol (Jivi®) is een recombinant factor VIII die als stollingsfactor ingezet kan worden bij behandeling en profylaxe van bloedingen bij eerder behandelde patiënten van twaalf jaar en ouder met een aangeboren factor VIII-tekort (hemofilie A). Het betreft een met polyethyleenglycol (PEG) zogenaamde gepegyleerde vorm van rFVIII, waardoor de halfwaardetijd langer is dan van rFVIII. In een gedeeltelijk gerandomiseerd, open label, multicenter onderzoek bij 134 patiënten ouder dan twaalf jaar met ernstige hemofilie A, is aangetoond dat het werkzaam is in het stoppen van bloedingen en het verminderen van het aantal bloedingen, gemeten als het jaarlijkse bloedingspercentage (ABR). Uit het hierop volgende langeretermijnonderzoek lijkt damoctocog alfa pegol werkzaam en veilig. Of het een lager bloedingsrisico geeft dan de andere rFVIII-concentraten is niet in vergelijkende studies onderzocht. PEG kan zich na langdurige behandeling ophopen in het lichaam, zoals in de plexus choroideus in de hersenen, waar hersenvocht wordt gemaakt. Aangezien dit vooral bij kinderen jonger dan twaalf jaar problemen zou kunnen veroorzaken, is het alleen goedgekeurd voor gebruik vanaf twaalf jaar. De fabrikant zal een studie uitvoeren om de mogelijke effecten van PEG-ophoping in de plexus choroideus van de hersenen en in andere organen te onderzoeken. In de huidige richtlijnen, geformuleerd vanuit de beroepsgroepen, is nog geen uitspraak gedaan over de plaats van de stollingsfactor VIII-concentraten met een langere werkingsduur. 
De behandeling met rFVIII is arbeidsintensief, belastend en bijzonder kostbaar. De profylactische behandeling voor hemofilie A-patiënten betreft elke twee tot drie dagen intraveneus rFVIII. De meerwaarde ten opzichte van diverse andere recombinant factor VIII-concentraten is de minder frequente intraveneuze toedieningen (tweemaal per week of eenmaal per vijf of zeven dagen) in de thuissituatie door patiënt, ouders, partner of thuiszorg.

Literatuur
1. https://www.hematologienederland.nl/sites/default/files/7440_rl_hemofilie_13_DEF_aanvulling_colofon_0.pdf 
2. https://www.nvhp.nl/stollingsstoornissen/hemofilie.html
3. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jivi-epar-product-information_nl.pdf
4. Reding MT et al. Safety and efficacy of BAY 94-9027, a prolonged-half-life factor VIII. J Thromb Haemost 2017 Mar;15(3):411-419.
5. Lalezari S et al. BAY 94-9027 prophylaxis is efficacious and well tolerated for up to >5 years with extended dosing intervals: PROTECT VIII extension interim results. Haemophilia 2019 Oct 17.
6. Shah A et al. Direct comparison of two extended-half-life recombinant FVIII products: a randomized, crossover pharmacokinetic study in patients with severe hemophilia A. Ann Hematol 2019;98(9):2035-2044.
7. https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/jivi-epar-medicine-overview_nl.pdf
8. https://www.horizonscangeneesmiddelen.nl/geneesmiddelen/damoctocog-alfa-pegol-cardiovasculaire-aandoeningen-hemostase-bevorderende-medicatie/versie2