Samenvatting
In 2019 is de intraveneuze vorm van de zanamivir (Dectova®) op de markt gebracht naast de reeds bestaande vorm per inhalatie (Relenza®). De toevoeging vergroot de behandelmogelijkheden met neuraminidaseremmers bij ziekenhuispatiënten met ernstig influenza. Er zijn echter geen placebo-gecontroleerde studies gedaan naar het effect van intraveneus zanamivir bij ziekenhuispatiënten met ernstig influenza. Uit vergelijkende studies met andere neuraminidaseremmers lijken de effecten onderling vergelijkbaar en zeer bescheiden. De gemiddelde ziekteduur wordt met circa 0,6 dagen verkort en een effect op voorkómen van pneumonie of verlaging van mortaliteit is niet aangetoond. Intraveneus zanamivir mag dan wel een extra toevoeging zijn, maar of het echt het verschil gaat maken is zeer twijfelachtig. neuraminidase
E.C. Weening en A.L. Leendertse, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
The intravenous formulation of zanamivir (Dectova®) became available in 2019, alongside the existing inhalational formulation (Relenza®). This has increased the possibilities for neuraminidase inhibitor treatment of severe pneumonia in hospitalized patients; however, to date there have been no placebo-controlled trials of intravenous zanamivir in these patients. Studies with other neuraminidase inhibitors have shown the effects to be similar and rather modest. The average illness duration is 0.6 days shorter, and as yet a preventive effect against pneumonia or a lowering of mortality has not been demonstrated. Intravenous zanamivir may be an additional treatment option, but it remains to be established whether it makes a difference.
Pharma Selecta 2020 (mei) Pharm Sel 2020;36:34-36.
Inleiding
Pandemische influenza en seizoensgebonden influenza-epidemieën zijn verantwoordelijk voor wereldwijde morbiditeit en mortaliteit. In Nederland is tijdens het influenzaseizoen 2018/2019 een oversterfte van 2900 personen gerapporteerd.[1 2] In de Verenigde Staten zijn van oktober 2019 tot begin april 2020 tussen de 24.000 en 64.000 mensen overleden aan influenza.[3]
De belangrijkste en meest voorkomende complicaties bij influenza zijn secundaire bacteriële infecties, vooral otitis media en pneumonie, acute bronchitis, myocarditis en primaire virale pneumonie.[4] De gemiddelde ziekteduur per patiënt met influenza bedraagt ongeveer zeven dagen.[5] Er zijn maar weinig behandelmogelijkheden voor influenza. Antivirale resistentie blijft een ernstig gezondheidsrisico. Er is behoefte aan meer behandelopties voor ernstig zieke en opgenomen patiënten.
De neuraminidaseremmers oseltamivir en zanamivir zijn de enige wijdverbreide antivirale middelen voor de behandeling van influenza A- en/of B-infecties.[1] Oseltamivir en geïnhaleerd zanamivir zijn geregistreerd voor de behandeling én preventie van acute en eenvoudige influenza. In april 2019 is de intraveneuze vorm van zanamivir geregistreerd bij de EMA als Dectova®.[4] Deze vorm is geregistreerd voor situaties waarbij zanamivir per inhalatie niet mogelijk is, of bij resistentie voor neuraminidaseremmers, anders dan zanamivir.[2 6 7] De verwachting is dat met de intraveneuze toepassing van zanamivir een betere behandeling geboden kan worden aan (ziekenhuis)patiënten met ernstige influenza, bij wie orale en medicatie per inhalatie geen optie is.
Zanamivir per inhalatie is sinds 1999 in de handel. Het wordt over het algemeen goed verdragen en geeft minder bijwerkingen dan oraal oseltamivir. Uit grote klinische studies blijkt dat het bijwerkingenprofiel van geïnhaleerd zanamivir vergelijkbaar is met dat van placebo.[7] Voor wat betreft de effecten van neuraminidaseremmers op de lengte van de ziekteduur en het optreden, dan wel voorkómen van een pneumonie, zijn de resultaten mager. Een Cochrane review uit 2014 beschrijft dat bij volwassenen met oseltamivir een ziekteduurverkorting van 0,7 dagen (95%BI 8,4-25,1) en bij geïnhaleerd zamamivir een verkorting met 0,6 dagen (95%BI 0,39-0,81) is aangetoond.5 De ziekteduur werd hiermee verkort van 7 naar 6,3 respectievelijk 6,6 naar 6 dagen. Een effect op het voorkómen van pneumonie bij vastgestelde influenza is niet aangetoond. Bij profylactische gebruik van neuraminidaseremmers is alleen bij geïnhaleerd zanamivir een zeer bescheiden effect op het voorkomen van pneumonie aangetoond: een risicoreductie van 0,32% (95%BI 0,09-0,41) bij een incidentie van 1,5 op 1000 patiënten. Ter voorkoming van bronchitis, sinusitis en otitis media is voor zanamivir een significante reductie op het ontstaan van bronchtis in onderzoeken met volwassenen aangetoond: RR 1,80% (95%BI 0,65-2,80). Voor oseltamivir is dit verschil niet aangetoond. Geen van beide neuraminidaseremmers laat een risicoreductie zien in het optreden van de otitis media en sinusitus bij volwassenen en kinderen. Een effect op de mortaliteit is niet aangetoond.[5] De effectiviteit van oraal oseltamivir en zanamivir per inhalatie komt in vergelijkende studies overeen.[8 9]
Farmacologie
Dynamiek
Zanamivir is een selectieve remmer van neuraminidase (=sialidase), een enzymatisch actieve oppervlakteglycoproteïne die essentieel is voor de replicatie van zowel het influenza A- als B-virus. Viraal neuraminidase bevordert de afgifte van nieuwgevormde virusdeeltjes vanaf het plasmamembraan van geïnfecteerde cellen; bovendien kan het de virale penetratie in epitheelcellen van de luchtwegen bevorderen. De werking van zanamivir is extracellulair en berust op een verminderde vermenigvuldiging van influenza A- en B-virussen door remming van de afgifte van infectieuze influenzavirionen die in de epitheelcellen van de luchtwegen worden geproduceerd. Resistentieselectie tijdens de behandeling met zanamivir is zeldzaam. Een verminderde gevoeligheid voor zanamivir gaat gepaard met mutaties in het virale neuraminidase of hemagglutinine of beide. Kruisresistentie tussen zanamivir en oseltamivir is waargenomen.[10] Zanamivirresistentie is zeldzaam maar kan optreden door mutaties in de aminozuursequentie van het virale neuraminidase of hemagglutinine, wat leidt tot verminderde gevoeligheid. De meest voorkomende neuraminidase-remmende substitutie is de H275Y-substitutie, dat leidt tot een verminderde gevoeligheid voor peramivir en oseltamivir. Deze substitutie heeft geen effect op zanamivir, waardoor influenzavirussen met een H275Y-mutatie volledig vatbaar blijven voor zanamivir.[1 6]
Kinetiek
Intraveneus zanamivir wordt in onveranderde vorm renaal geklaard met een halfwaardetijd van circa 2-3 uur. Bij een creatinineklaring <30 mL/min kan de halfwaardetijd oplopen naar 12-20 uur. Zanamivir bindt slechts voor 10% aan plasmaeiwitten en heeft een verdelingsvolume van 16 liter, wat het extracellulaire volume benadert.[6]
Klinische studies
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy fase 3-studie bij 626 patiënten is het effect onderzocht van 300 mg intraveneus zanamivir (IVZ) tweemaal daags (n=201), 600 mg IVZ tweemaal daags (n=209) en 75 mg oraal oseltamivir tweemaal daags (n=209), onderzocht bij ziekenhuispatiënten met ernstige influenzaklachten gedurende vijf tot zes dagen. De mediane leeftijd in deze studie bedroeg 57 (15-101). Bij 78% van de patiënten bleek door het laboratorium daadwerkelijk influenza vastgesteld. Elf patiënten braken de studie voortijdig af. De mediane tijd tot genezing was 5,14 dagen voor de 600 mg zanamivirgroep. Voor de 300 mg zanamivir bedroeg dit 5,87 dagen en in de oseltamivirgroep 5,63 dagen. De onderlinge verschillen waren niet significant, waarmee niet gezegd kan worden dat een van behandelmethoden superieur is.[13] Gemelde bijwerkingen waren vergelijkbaar in alle groepen, waarbij diarree (5-7%), longfalen (5-7%), obstipatie (3-6%) het meest werden gemeld. Circa 7% van de patiënten overleed tijdens de studie, hoofdzakelijk ten gevolge van longfalen en septische shock.[11]
In een Japanse open-label veiligheidsstudie is het effect van intraveneus zanamivir op patiënten met een ernstige influenza getest. Inclusiecriteria waren tachypneu, dyspneu, zuurstofsaturatie <95%, hartslag boven de 100 bpm en een systolische bloeddruk onder 90 mm Hg. IVZ 600 mg werd tweemaal daags bij 19 patiënten toegediend gedurende een periode van vijf dagen. Bij 6 patiënten werd er binnen één dag na het vaststellen van symptomen gestart met IVZ, bij 7 patiënten binnen twee dagen en bij 8 patiënten na twee dagen, maar binnen zes dagen. De mediane tijd tot klinische respons bedroeg circa vier dagen (range 0,5-22). Bijwerkingen werden in 62% van de patiënten gerapporteerd, waaronder 14% IVZ-gerelateerd, waarvan pyrexie (10%) en diarree (19%) de meest voorkomende waren.[12]
Marty et al. heeft de veiligheid en farmacokinetiek van IVZ 600 mg tweemaal daags onderzocht in een open-label, multicenter, eenarmige fase 2-studie bij 130 ziekenhuispatiënten met ernstige influenza. Bijwerkingen en serieuze bijwerkingen werden bij 85% respectievelijk 34% van de patiënten gerapporteerd. De meest gemelde ernstige bijwerkingen betroffen bacteriële longinfecties (8%), longfalen (7%) septische shock (5%). Mogelijk zijn dit complicaties van de influenza-infectie, onderliggende medische condities en overig toegediende medicatie, waaronder antibiotica. Bij 22% van de patiënten werden bijwerkingen gerapporteerd die gekoppeld kunnen worden aan het gebruik van IVZ, zoals leverschade (13 patiënten), thrombophlebitis/veneuze trombose (4) en rash (4). De influenza virale load daalde na twee dagen behandeling. De mediane afname van de influenzasymptomen was na 4,5 dagen, wat vergelijkbaar is met zanamivir per inhalatie.[13]
In de fase 2, open-label, multicenter veiligheidsstudie van Bradley et al. is een pediatrische populatie van 71 met influenza besmette kinderen behandeld met intraveneus zanamivir. De gemiddelde leeftijd was 7 jaar (range 6 maanden-18 jaar). Elke patiënt ontving een gepersonaliseerde, op leeftijd en gewicht gebaseerde dosis. De uiteindelijke dosis was over het algemeen consistent met een volwassen dosering. De dosering was vergelijkbaar met tweemaal daags 600 mg IVZ bij volwassenen. Van de patiënten reageerde 92% positief op de behandeling. De gemiddelde tijd tot klinische respons bedroeg zes dagen (range 1-42 dagen). Bijwerkingen werden in 72% van de gevallen gezien, waarvan bij 21% ernstige. Ten opzichte van oudere kinderen was het percentage ernstige bijwerkingen minder onder jongere kinderen (<6 jaar). Geen enkele van de ernstige bijwerkingen is door IVZ-behandeling veroorzaakt. Er werden geen verschillen in ALT en totale bilirubine waargenomen in de pediatrische populatie, terwijl dit wel vaker in studies bij volwassenen wordt gezien.[14]
Bijwerkingen
Bijwerkingen van IVZ zijn hepatocellulaire schade (1%), diarree (1%), rash (1%) en verhoogde alanine aminotransferase en aspartaat aminotransferase (1%).[6]
IVZ kan in zeldzame gevallen leiden tot anafylactische (allergie) en huidreacties, zoals erythema multiforme en levensbedreigende necrose van de huid, dat blaarvorming, gedereguleerde vochtbalans en infecties tot gevolg heeft, zoals toxische epidermale necrolyse en Steven Johnson Syndroom. Indien dergelijke symptomen optreden moet de behandeling direct gestaakt worden. Ook kunnen zeldzaam neuro-psychiatrische effecten optreden, zoals beroertes, delier, hallucinaties en afwijkend gedrag, dat vooral wordt gezien in kinderen en adolescenten.[6]
Interacties
Zanamivir heeft geen invloed op de werking van cytochrome P450-iso-enzymen. In studies zijn geen interacties waargenomen met zanamivir.[6]
Contra-indicaties
Gebruik van zanamivir onder zes maanden is gecontraïndiceerd. De veiligheid en effectiviteit zijn niet zeker door het ontbreken van onderzoek hiernaar.[6]
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn weinig data beschikbaar over het gebruik van zanamivir tijdens de zwangerschap. In dierstudies lijken er geen schadelijke effecten op te treden. Het gebruik tijdens de zwangerschap dient beperkt te blijven tot situaties waarin het voordeel opweegt tegen de mogelijke risico’s.[6]
Het is niet bekend of zanamivir overgaat in de moedermelk. Uit dierproeven blijkt dat het in kleine hoeveelheden overgaat in de moedermelk. Gebruik tijdens de borstvoeding wordt alleen aangeraden als de te verwachten voordelen voor de moeder groter zijn dat de mogelijke nadelen voor het kind.[6]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Intravneus zanamivir wordt onder de naam Dectova® door GlaxoSmithKline op de markt gebracht.
De prijs per injectieflacon 200 mg zanamivir bedraagt 38,14 euro. Bij een kuur van tweemaal daags 600 mg gedurende vijf dagen zijn de kosten (AIP maart 2020) van intraveneus zanamivir 1144 euro. Zanamivir als inhalatie (Relenza®) bedraagt per kuur van vijf dagen per volwassene 24,95 euro. Oseltamivir (Tamiflu®, generiek) kost per kuur van vijf dagen tussen de 21,80 en 24,30 euro.10 15
Discussie en conclusie
De toevoeging van intraveneus zanamivir maakt de behandelmogelijkheden met neuraminidaseremmers bij ziekenhuispatiënten met ernstig influenza groter, zeker in situaties op de IC, waarbij orale vormen – laat staan per inhalatie – niet toepasbaar zijn, voegt dit mogelijk iets toe. Er zijn geen placebo-gecontroleerde studies beschikbaar het naar effect van IVZ bij ziekenhuispatiënten met ernstig influenza. Uit vergelijkende studies tussen IVZ en andere neuraminidaseremmers lijken de effecten onderling vergelijkbaar – al zijn deze zeer bescheiden. De gemiddelde ziekteduur wordt met circa 0,6 dagen verkort en een effect op voorkómen van pneumonie of verlaging van mortaliteit is niet aangetoond. Intraveneus zanamivir mag dan wel een extra toevoeging zijn, maar of het echt het verschil gaat maken is zeer twijfelachtig.
Literatuur
1. Neuraminidaseremmers. Zorginstituut Nederland (geraadpleegd 18-3-20).
2. https://www.volksgezondheidenzorg.info/onderwerp/influenza/cijfers-context/sterfte, (geraadpleegd 27-3-20).
3. https://www.cdc.gov/flu/about/burden/preliminary-in-season-estimates.htm (geraadpleegd 27-3-20).
4. https://lci.rivm.nl/richtlijnen/influenza (geraadpleegd 4-4-20).
5. Jefferson T et al. Cochrane Database of Systematic Reviews Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children. 10 April 2014, https://doi.org/10.1002/14651858.CD008965.pub4
6. SMPC Dectova 26 april 2019. http://www.ema.europa.eu (geraadpleegd 18-3-20).
7. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/neuraminidaseremmers (geraadpleegd 17-3-20).
8. Duval X, Van der Werf S et al. Efficacy of oseltamivir-zanamivir combination compared to each monotherapy for seasonal influenza: a randomized placebo-controlled trial. PLoS Med 2010 Nov 2;7(11):e1000362.
9. Mawatari M et al. Effectiveness of four types of neuraminidase inhibitors approved in Japan for the treatment of influenza, PLoS One 2019; 14(11): e0224683.
10. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/z/zanamivir#eigenschappen (geraadpleegd 17-3-20).
11. Marty FM, Vidal-Puigserver J et al. Intravenous zanamivir or oral oseltamivir for hospitalised patients with influenza: an international, randomised, double-blind, double-dummy, phase 3 trial. Lancet Respir Med 2017 Feb;5(2):135-146.
12. Watanabe A, Yates PJ, Murayama M et al. Institute of Development: Evaluation of safety and efficacy of intravenous zanamivir in the treatment of hospitalized Japanese patients with influenza: an open-labeled, single-arm study. Antivir Ther 2015;20:415-423.
13. Marty FM, Man CY, Van der Horst C et al. Safety and Pharmacokinetics of Intravenous Zanamivir Treatment in Hospitalized Adults With Influenza: An Open-label, Multicenter, Single-Arm, Phase II Study. J Infect Dis 2014 Feb 15:209(4):542-550.
14. Bradley JS, Blumer JL, Romero JR et al. Intravenous Zanamivir in Hospitalized Patients with Influenza. Pediatrics 2017 Nov; 140(5).
15. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/o/oseltamivir#samenstelling7 (geraadpleegd op 27-3-20).