Samenvatting
Glaucoom is een chronische progressieve aandoening en kan uiteindelijk tot blindheid leiden. Met de komst van de Rho-kinaseremmer netarsudil (Rhokiinsa®) is er nieuwe behandelmogelijkheid voor het verlagen van intra-oculaire druk bij volwassen patiënten met glaucoom. Vooralsnog lijkt netarsudil alleen een optie voor patiënten bij wie de huidige mogelijkheden niet aanslaan of niet worden verdragen.

R.W.G. Bruggeman en A. ter Horst-Banser, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Glaucoma is a progressive disease that can ultimately lead to blindness. The Rho-kinase inhibitor netarsudil (Rhokiinsa®) provides a new treatment for lowering the intraocular pressure in adults with glaucoma. However, for the moment the drug is an option only for those patients who do not tolerate or whose disease is resistant to current treatment options.

Pharma Selecta 2020 (juni) Pharm Sel 2020;36:40-42.

Inleiding
Glaucoom is een chronische progressieve aandoening waarbij de oogzenuw is beschadigd. De belangrijkste risicofactor voor het ontstaan is een verhoogde intra-oculaire druk (IOD). Andere risicofactoren zijn het vóórkomen van glaucoom in de familie, leeftijd, etniciteit (negroïde afkomst), bijziendheid, cardiovasculaire aandoeningen, diabetes mellitus en migraine. De aandoening leidt tot gezichtsvelduitval, waarbij het centrale zicht vaak lang intact blijft, maar er langzaam uitval van het perifere gezichtsveld plaatsvindt. Uiteindelijk kan het tot blindheid leiden. Het treedt vooral bij ouderen op: het komt voor bij ongeveer één procent van de veertigplussers en bij twee tot zes procent van de tachtigplussers.
Er wordt meestal onderscheid gemaakt in openkamerhoekglaucoom, een toegenomen weerstand in het trabeculaire systeem en nauwekamerhoekglaucoom. Bij de laatste is er sprake van een anatomische afwijking aan het oog. Vaak is de oorzaak onbekend en spreekt men van primair glaucoom. Soms treedt het secundair op door een onderliggende oorzaak. Primair openkamerhoekglaucoom is de meest voorkomende vorm. Secundair openkamerhoekglaucoom ontstaat door een andere oogziekte of door geneesmiddelen, zoals corticosteroïden.
Primair openkamerhoekglaucoom wordt meestal medicamenteus behandeld met lokaal toegepaste bètablokkers of prostaglandine-agonisten. Deze zijn volgens de Europese richtlijn eerste keus bij de behandeling van openkamerhoekglaucoom en oculaire hypertensie. Bij onvoldoende effect van monotherapie wordt een middel met een ander werkingsmechanisme toegepast, zoals koolzuuranhydraseremmers of een sympathicomimeticum, of wordt overgegaan tot combinatietherapie met een bètablokker. Bij onvoldoende effect van maximaal getolereerde farmacotherapie zijn laserbehandeling of operatie nog mogelijkheden.[1-4]
Een nieuwe medicamenteuze behandeloptie bij glaucoom is de Rho-kinaseremmer netarsudil (Rhokiina®).

Farmacologie
Dynamiek
Netarsudil is een Rho-kinaseremmer. Het verlaagt de intra-oculaire druk door de uitvloei van kamervocht te verhogen. Tevens verlaagt het de IOD door de episclerale veneuze druk te verminderen.[5]

Kinetiek
Na topische oculaire toediening wordt netarsudil gemetaboliseerd door esterasen in het oog tot een actieve metaboliet, AR-13503. In een onderzoek bij achttien gezonde proefpersonen na oculaire toediening van netarsudil eenmaal daags een druppel gedurende acht dagen, werden er geen kwantificeerbare plasmaconcentraties van netarsudil of de actieve metaboliet ervan, AR-13503, waargenomen.[5]

Klinische studies
In de gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter klinische fase 3-studie ROCKET-1 werd de werkzaamheid en veiligheid van netarsudil 0,02% eenmaal daags met die van timo-lolmaleaat 0,5% tweemaal daags vergeleken wat betreft het verminderen van de IOD bij in totaal 411 patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie. De gemiddelde leeftijd was 65 jaar, 60,8% vrouw; 65,7% had openkamerhoekglaucoom en 34,3% oculaire hypertensie. De inclusie voor IOD op baseline was >20 mmHg en <27 mmHg in tenminste één oog gemeten om 8.00 uur tijdens de controle. Het primaire eindpunt was de gemiddelde IOD gemeten om 8.00, 10.00 en 16.00 uur op week 2, week 6 en na 3 maanden. Netarsudil werd als niet-inferieur beschouwd ten opzichte van timolol bij een verschil in gemiddelde IOD van of minder dan 1,5 mmHg voor alle gemeten tijdstippen van alle bezoeken tot 3 maanden en bij een meerderheid van deze tijdstippen een verschil van of minder dan 1,0 mmHg. Bij patiënten met een IOD op baseline <27 mmHG was gedurende de gemeten negen tijdstippen de gemiddelde IOD bij netarsudil 17,2 tot 19,8 mmHg en bij timolol 17,4 tot 18,5 mmHg. De gemiddelde daling in IOD varieerde bij netarsudil van 3,3 tot 5,0 mmHg en bij timolol 3,7 tot 5,1 mmHg. Bij deze groep voldeed netarsudil niet aan de criteria van non-inferioriteit ten opzichte van timolol. Het verschil in gemiddelde IOD was groter dan 1,5 mmHg bij drie van de negen tijdstippen. Bij patiënten met een IOD op baseline <25 mmHG was gedurende de gemeten negen tijdstippen de gemiddelde IOD bij netarsudil 16,2 tot 18,2 mmHg en bij timolol 17,0 tot 17,9 mmHg. De gemiddelde daling in IOD varieerde bij netarsudil van 3,7 tot 5,1 mmHg en bij timolol 3,2 tot 4,7 mmHg. Bij deze groep voldeed netarsudil wel aan de criteria van non-inferioriteit ten opzichte van timolol.[6]

In de gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter klinische fase 3-studie ROCKET-2 werd de werkzaamheid en veiligheid van netarsudil vergeleken met timololmaleaat gedurende 12 maanden bij 756 patiënten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 64,1 jaar, 61,2% vrouw; 65,6% had openkamerhoekglaucoom en 34,4% oculaire hypertensie. De IOD op baseline was 22,5 tot 22,6 mmHg. Van de onderzoeksgroep ontvingen 251 patiënten netarsudil 0,02% eenmaal daags, 254 netarsudil 0,02% tweemaal daags en 251 kregen timolol 0,5% tweemaal daags. De eerste drie maanden werd gemeten op dezelfde wijze als bij de ROCKET-1-studie, om 8.00, 10.00 en 16.00 uur op week 2, week 6 en na 3 maanden. Na 6, 9 en 12 maanden werd alleen eenmalig om 8.00 uur gemeten. De criteria voor inferioriteit waren gelijk aan de ROCKET-1-studie. Na 3 maanden was de gemiddelde IOD bij netarsudil eenmaal daags 16,7 tot 18,2 mmHg, bij netarsudil tweemaal daags 15,7 tot 17,6 mmHg en bij timolol 16,6 tot 17,7 mmHg. De gemiddelde daling in IOD varieerde bij netarsudil eenmaal daags van 3,3 tot 4,6 mmHg, bij netarsudil tweemaal daags van 4,1 tot 5,4 mmHg en bij timolol 3,7 tot 5,1 mmHg. Hiermee voldeed zowel een- als tweemaal daags netarsudil aan de criteria van non-inferioriteit ten opzichte van timolol. Na 12 maanden was de gemiddelde IOD bij netarsudil eenmaal daags 17,9 tot 18,8 mmHg, bij netarsudil tweemaal daags 17,2 tot 18,0 mmHg en bij timolol 17,5 tot 17,9 mmHg. Het percentage gemelde bijwerkingen was 83% bij netarsudil eenmaal daags, 88% bij netarsudil tweemaal daags en 49% bij timolol. De meest voorkomende bijwerking was conjuctivale hyperemie en was veelal mild van verloop. Het percentage dat ten gevolge van bijwerkingen stopte met de behandeling was 28% bij netarsudil eenmaal daags, 52% bij netarsudil tweemaal daags en 6% bij timolol.[7]

In de gepoolde, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter klinische fase 3-studies MERCURY-1 en -2 werd de werkzaamheid en veiligheid van netarsudil 0,02% eenmaal daags met latanoprost 0,005% eenmaal daags vergeleken wat betreft het verminderen van de IOD bij patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie. Er werden 1468 patiënten geïncludeerd. Daarvan ontvingen 483 patiënten netarsudil/latanoprost 0,02%/0,005% eenmaal daags, 499 netarsudil 0,02% eenmaal daags en 486 latanoprost 0,005% eenmaal daags. De gemiddelde leeftijd was 64,6 jaar, 58,2% was vrouw; 73,0% had openkamerhoekglaucoom en 27,0% oculaire hypertensie. De IOD werd gemeten om 8.00, 10.00 en 16.00 uur op week 2, week 6 en na 3 maanden. De IOD op baseline was 23,6 mmHg voor netarsudil/latanoprost, 23,6 mmHg voor netarsudil en 23,5 mmHg voor latanoprost. Op week 2 was de gemiddelde IOD 15,3 mmHg voor netarsudil/latanoprost, 18,1 mmHg voor netarsudil en 17,5 mmHg voor latanoprost. Op week 6 was de gemiddelde IOD 15,7 mmHg voor netarsudil/latanoprost, 18,4 mmHg voor netarsudil en 17,4 mmHg voor latanoprost. Na drie maanden was de gemiddelde IOD 15,8 mmHg voor netarsudil/latanoprost, 18,4 mmHg voor netarsudil en 17,3 mmHg voor latanoprost. Na drie maanden had 58,4% van de patiënten die netarsudil/ latanoprost hadden gebruikt een IOD van 16 mmHg of minder tegenover 37,3% van patiënten op latanoprost (p<0,0001). Het percentage van de patiënten dat minimaal een 40% reductie in IOD ten opzichte van baseline had, was voor netarsudil/latanoprost 30,9% (p<0,0001), 5,9% (p<0,0001) voor netarsudil en 8,5% (p<0,0001) voor latanoprost.[8 9 10]

Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen bij gebruik van netarsudil zijn conjunctivale hyperemie (51%), verticillata (17%), pijn op de plaats van indruppeling (17%) en conjunctivale bloeding (8%). Daarnaast werden soms gemeld: erytheem, hoornvlieskleuring, wazig zien en verhoogde traansecretie.[5]

Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.[5]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. Netarsudil-oogdruppels bevatten benzalkoniumchloride; dit kan zachte contactlenzen verkleuren.[5]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn slechts beperkte gegevens over het gebruik van netarsudil tijdens de zwangerschap. Aangezien de systemische blootstelling aan netarsudil verwaarloosbaar is, worden er geen effecten tijdens de zwangerschap verwacht. Uit dieronderzoek met intraveneuze toediening van netarsudil, zijn geen directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit bij klinisch relevante blootstellingen waargenomen. Het is niet bekend of netarsudil of de metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Aangezien de systemische blootstelling aan netarsudil verwaarloosbaar is, worden er geen effecten tijdens de lactatie verwacht. Gebruik van netarsudil tijdens de zwangerschap en lactatie wordt afgeraden.[5] 

Voorlichting aan de patiënt
De aanbevolen dosering van netarsudil is eenmaal daags ’s avonds één druppel in het aangedane oog of in beide ogen. Bij een gemiste dosis moet de behandeling de volgende avond worden voortgezet. Wanneer er tevens andere geneesmiddelen voor het oog worden gebruikt, moet elk middel met een tussenpoos van minimaal vijf minuten worden toegediend. Vanwege de vaatverwijdende eigenschappen van netarsudil, moeten andere oogdruppels als eerste worden toegediend. Oogzalven komen als laatste aan de beurt. Contactlenzen moeten voor het druppelen worden verwijderd en kunnen vijftien minuten na de toediening opnieuw worden ingebracht. Aangezien netarsudil-oogdruppels benzalkoniumchloride bevatten, dient het dragen van zachte contactlenzen te worden vermeden. De ongeopende flacon moet in de koelkast bewaard worden bij 2 tot 8 °C. De geopende flacon kan tot vier weken bewaard worden beneden de 25 °C.[5] 

Handelspreparaat, dosering en prijs 
Netarsudil wordt onder de naam Rhokiinsa® op de markt gebracht door Aerie Pharmaceuticals. De oogdruppels worden geleverd in een 2,5 ml flacon en bevat 200 microgram netarsudil (als mesylaat) per 1 ml oplossing met als hulpstoffen benzalkoniumchloride, mannitol, boorzuur, natriumhydroxide en water voor injecties. De aanbevolen dosering van netarsudil is eenmaal daags ’s avonds één druppel in het aangedane oog of in beide ogen. 
Wanneer het voor de Nederlandse markt beschikbaar komt, wat de prijs van het preparaat is en of het wordt opgenomen in het geneesmiddelvergoedingssysteem (GVS) is nog niet bekend.

Conclusie en plaatsbepaling
Met de komst van de Rho-kinaseremmer netarsudil is er een nieuwe behandeloptie voor het verlagen van de intra-oculaire druk bij volwassen patiënten met primaire openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie. Uit de ROCKET-studies lijkt netarsudil even effectief als timolol bij patiënten met een IOD op baseline <25 mmHG. Er werden wel meer bijwerkingen gerapporteerd bij netarsudil- ten opzichte van timololgebruikers. Uit de MERCURY-studies lijkt netarsudil monotherapie even effectief als latanoprost monotherapie en gaf de combinatie netarsudil/latanoprost een grotere reductie in IOD. De effectiviteit op lange termijn en veiligheid van netarsudil dienen nog verder onderzocht te worden. Daarnaast spelen de kosten en vergoedingsstatus een rol om een definitieve plaats te kunnen bepalen van netarsudil voor het verlagen van de IOD bij volwassen patiënten met primaire openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie. Vooralsnog lijkt netarsudil daarom alleen een optie voor patiënten bij wie de huidige behandelmogelijkheden niet aanslaan of niet worden verdragen.

Literatuur
1. European Glaucoma society. Terminology and guidelines for glaucoma. 4th ed. Geraadpleegd mei 2020. 
2. NHG-standaard Visusklachten. Geraadpleegd mei 2020.
3. Dasso L. et al. Profile of netarsudil ophthalmic solution and its potential in the treatment of open-angle glaucoma: evidence to date. Clinical Ophthalmology 2018;12:1939-1944.
4. KNMP kennisbank. Glaucoommiddelen. Geraadpleegd mei 2020. 
5. SmPC Rhokiinsa®. www.ema.europa.eu. Geraadpleegd mei 2020
6. Serle JB et al. Two Phase 3 Clinical Trials Comparing the Safety and Efficacy of Netarsudil to Timolol in Patients With Elevated Intraocular Pressure: Rho Kinase Elevated IOP Treatment Trial 1 and 2 (ROCKET-1 and ROCKET-2). Am J Ophthalmol 2018 Feb;186:116-127. 
7. Kahook MY et al. Long-term Safety and Ocular Hypotensive Efficacy Evaluation of Netarsudil Ophthalmic Solution: Rho Kinase Elevated IOP Treatment Trial (ROCKET-2). Am J Ophthalmol 2019 Apr;200:130-137. 
8. Asrani S et al. Netarsudil/Latanoprost Fixed-Dose Combination for Elevated Intraocular Pressure: Three-Month Data From a Randomized Phase 3 Trial. Am J Ophthalmol 2019 Nov;207:248-257.
9. Wisely CE et al. Effects of Netarsudil and Latanoprost Alone and in Fixed Combination on Corneal Endothelium and Corneal Thickness: Post-Hoc Analysis of MERCURY-2. Adv Ther 2020 Mar;37(3):1114-1123.
10. Asrani S et al. Fixed-Dose Combination of Netarsudil and Latanoprost in Ocular Hypertension and Open-Angle Glaucoma: Pooled Efficacy/Safety Analysis of Phase 3 MERCURY-1 and -2. Adv Ther 2020 Apr;37(4):1620-1631.