Samenvatting
Ibalizumab (Trogarzo®) is, in combinatie met andere anti-retrovirale therapie (ART), geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen die zijn geïnfecteerd met mutiresistent hiv-1-virus voor wie het anders niet mogelijk is om een suppressief antiviraal regime te bewerkstelligen. Behandelopties voor deze patiënten zijn zeer beperkt. Het monoklonale antilichaam ibalizumab biedt een nieuwe mogelijkheid met een ander werkingsmechanisme. In de fase 3-studie TMB-301 verminderde ibalizumab de viral load, zeven dagen na toevoeging aan een falend antiretroviraal regime. Bijna de helft van alle veertig geïncludeerde patiënten bereikte een niet-detecteerbare virale belasting na 24 weken behandeling met ibalizumab plus een geoptimaliseerd ART. Het middel werd in klinische onderzoeken over het algemeen goed verdragen. Hoewel aanvullende studies en postmarketinggegevens over langere termijn nodig zijn om de werkzaamheid en veiligheid volledig te bepalen, is ibalizumab een waardevolle en broodnodige behandelingsoptie voor patiënten met multiresistente hiv-1-infectie.

A.J. Leendertse en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Ibalizumab (Trogarzo®), used in combination with other antiretroviral therapy, is indicated for the treatment of adults infected with multi-resistant HIV-1 virus who otherwise could not treated with a suppressive antiviral regimen. Treatment options for these patients are very limited. The monoclonal antibody ibalizumab offers a new option with a different mechanism of action. In the phase 3 TMB-301 study, ibalizumab lowered the viral load 7 days after it was added to a failing antiretroviral regimen. Nearly half of the 40 patients included had a non-detectable viral load after 24 weeks of treatment with ibalizumab and optimized antiretroviral therapy. In general, the drug was tolerated well. Although additional studies and long-term post-marketing data are needed to determine its efficacy and safety, ibalizumab is a valuable and much-needed treatment option for patients with multi-resistant HIV-1 infection.

Pharma Selecta 2020 (april) Pharm Sel 2020;36:16-20.

Inleiding
De huidige eerstelijns antiretrovirale therapie (ART) voor hiv-1-infectie is uitstekend. De huidige eenmaal daagse therapieën bieden langdurige virale onderdrukking met minimale bijwerkingen of toxiciteit. Toch blijven er problemen bestaan zoals resistentie. De WHO rapporteert dat van alle met hiv-1 geïnfecteerde personen 10% resistent is tegen de meest gebruikte antivirale therapieën.[1] Hier zijn diverse oorzaken voor. Therapietrouw is hier één van. Een probleem daarmee is dat deze patiënten vaak complexere innameschema’s krijgen om de resistente hiv-infectie te onderdrukken. Voor therapieontrouwe patiënten is dit juist problematisch. Inmiddels is ook aangetoond dat de transmissie van resistent virus wereldwijd toeneemt. Helaas zijn er nog maar weinig mogelijkheden voor mensen met een multiresistent virus. Nieuwe virale aangrijpingspunten zijn daarom hard nodig.[2] 
Met ibalizumab is een nieuwe behandelmogelijkheid beschikbaar voor multiresistent hiv-1-infectie. Bovendien kunnen langer werkende, parenteraal toegediende therapieën nuttig zijn bij diegenen die niet in staat zijn zich strikt te houden aan dagelijkse orale medicamenteuze behandelingen. Ibalizumab is geregistreerd onder de merknaam Trogarzo®. Het is, in combinatie met een of meer andere antiretroviraale middelen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen die zijn geïnfecteerd met tegen meerdere geneesmiddelen resistente hiv-1-infectie voor wie het anders niet mogelijk is om een suppressief antiviraal regime te bewerkstelligen.[3]

Farmacologie
Dynamiek
Ibalizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam van immunoglobuline G type 4 (IgG4). Het bindt aan de CD4-receptor van de T-lymfocyten en voorkomt zo het binnendringen van het virusdeeltje en verdere verspreiding van het virus.[4 5] Ibalizumab is werkzaam tegen isolaten van hiv-1-groep M (subtypes A, B, C, D, E of O en is ook werkzaam tegen hiv-1 dat resistent is tegen op dit moment goedgekeurde antiretrovirale geneesmiddelen.[3 4]

Kinetiek
Bij intraveneuze toediening, zoals aanbevolen (een initiële oplaaddosis van 2000 mg en vervolgens 800 mg eenmaal per twee weken), bereikt ibalizumab een steady-state concentratie van gemiddeld meer dan 30 microgram/ml. Dit niveau blijft gehandhaafd bij de aanbevolen dosering van 800 mg iv per twee weken. Dit is onderzocht bij patiënten met een hiv-1-infectie in een dosering van 6 tot 25 mg/kg en dit leverde een halfwaardetijd op van 3,3 dagen en een verdelingsvolume van 44 ml/kg.[4 6]

Klinisch onderzoek
Verschillende trials met een beperkt aantal hiv-geïnfecteerden laten zien dat ibalizumab goed wordt verdragen en effectief is tegen hiv-1-infectie. Na de fase 1-studies bleek de potentiële effectiviteit voor multiresistente hiv-infectie van ibalizumab in twee fase 2-studies: een 48 weken durende, placebo-gecontroleerde fase 2a-studie (TNX-355.03) en een 24 weken durende fase 2b, dosis-responsproefstudie (TMB-202). Beide onderzoeken zijn niet gepubliceerd in een artikel, en de gebruikte doseringen verschilden van de nu aanbevolen dosering.[7]

De effectiviteit van ibalizumab bij patiënten met multiresistente hiv-1-infectie is onderzocht in een multicenter, open-label, fase-3-studie (TMB-301). TMB-301 includeerde 40 volwassenen in de leeftijd vanaf 18 jaar met aangetoonde multiresistente hiv-1-infectie en een virale lading van >1000 kopieën/ml tijdens antiretrovirale therapie (ART) gedurende ≥8 weken. De patiënten kregen na de controleperiode van zeven dagen een intraveneuze oplaaddosis ibalizumab 2000 mg bij hun gewone geoptimaliseerde ART. Vervolgens kregen zij iedere 14 dagen een vervolgdosering van 800 mg ibalizumab iv toegediend tot week 25 van de studie. Het primaire eindpunt was het aantal deelnemers, waarbij ten minste een daling van 0,5 log 10 hiv-RNA-kopieën per milliliter plasma werd gemeten, één week na de start van ibalizumab. Van deze maat van virusafname is aangetoond dat het een verminderd risico op klinische progressie voorspelt en wordt beschouwd als een klinisch betekenisvol eindpunt. Secundaire eindpunten waren het aantal deelnemers met ten minste een daling van 1,0 log 10 hiv-RNA-kopieën per milliliter plasma (90% daling), minder dan 50 hiv-RNA-kopieën per milliliter plasma, minder dan 200 hiv-RNA-kopieën per milliliter plasma, en de gemiddelde verandering in CD4 T-cel-count vanaf de start tot het eind van de studieperiode. Bij aanvang van de studie was de gemiddelde hiv-1-RNA in plasma meer dan 100.000 kopieën/ml; 17 van de 40 deelnemers hadden CD4 T-cel-count van minder dan 50 cellen/ml. Van de 40 patiënten hebben er 31 de studie afgemaakt en 27 daarvan bleven ibaluzimab gebruiken in een vervolgstudie. Na 24 weken therapie met ibaluzimab had 55 en 48% van de patiënten een afname van de virale belasting van respectievelijk 1 en 2 log 10 hiv-RNA-kopieën per milliliter plasma. Van de patiënten behaalde 43% een plasma hiv-1-RNA van minder dan 50 hiv-RNA-kopieën per milliliter. Er was een toename van de CD4+ cel-count, maar deze was niet significant. De gemiddelde toename was 62 cellen/microl ten opzichte van het begin van de studie. Aan het eind van de studie waren er tien patiënten die virologic failure of viral rebound vertoonden. (Zie tabel 1 voor de resultaten.)

Het vervolgonderzoek TMB-311, met patiënten uit eerdere onderzoeken met ibaluzimab, waaronder de 27 patiënten uit TMB-301, evalueert de effectiviteit en de veiligheid van tweewekelijks infuus met 800 mg ibalizumab gedurende 96 weken. Deze gegevens zijn nog niet gepubliceerd. Tussentijdse evaluatie laat blijvende onderdrukking zien van het virus. Na 48 weken ibalizumabtherapie met ART bereikte 59 en 63% van de patiënten een virale load van <50 en respectievelijk <200 kopieën/ml. In de tweede groep patiënten (n=27) die eerder participeerden in studie TMB-301 kregen er zeventien een behandeling van 48 weken met ibalizumab iv met ART. Van hen bereikte 46% (n=8) een virale load van <50 kopieën/ml.[6]

Bijwerkingen
Ibalizumab lijkt goed te worden verdragen. Lichte tot matige hoofdpijn en huiduitslag werden het meest gerapporteerd in de fase 1-studies, maar slechts bij enkele deelnemers, zonder dat één van hen de ibalizumab staakte vanwege bijwerkingen.[6] Ook in het fase 3-onderzoek (TMB-301) werd de behandeling met ibalizumab goed verdragen. In dit onderzoek waren de deelnemers relatief ziek en hadden een meer gevorderde infectie. Van de 40 patiënten ervaarden er negen bij elkaar zeventien ernstige bijwerkingen. Eén patiënt stopte de behandeling vanwege het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Er waren vier sterfgevallen tijdens de studieperiode, maar deze waren niet het gevolg van de ibalizumabbehandeling: drie vanwege aids-gerelateerde complicaties en één door leverfalen. De milde en matige bijwerkingen staan vermeld in tabel 2, zoals deze gerapporteerd zijn in het fase 3-onderzoek.[7]
Overgevoeligheidsreacties op ibalizumab zijn waargenomen, waaronder huiduitslag. De meeste huiduitslag trad op binnen 1-3 weken na de eerste dosis, deze was mild tot matig en verdween binnen 1-3 weken bij voortgezette toediening van ibalizumab. De huiduitslag is te behandelen met een corticosteroïd dermaal of een antihistaminicum oraal.[6]
Ibalizumab is een eiwit, zij het gehumaniseerd, waartegen de ontvanger antilichamen zou kunnen ontwikkelen. Eén studie ontdekte voorbijgaande lage niveaus van anti-ibalizumab-antilichamen na toediening bij drie deelnemers en nauwelijks meetbare antilichamen bij vier deelnemers bij aanvang. Er bleek geen verband te bestaan tussen de aanwezigheid van antilichamen en een verminderd ibalizumab-effect. Anti-ibalizumab-antilichamen werden niet gezien in andere studies.[6 7]
Resistentie-ontwikkeling tegen ibalizumab is mogelijk en kan zich ontwikkelen in enkele weken na gebruik als monotherapie. In het fase 3-onderzoek TMB-301, vertoonden negen patiënten een verminderde gevoeligheid voor ibalizumab. Deze patiënten vertoonden virologic failure of viral rebound.[7]
Ibalizumab blijkt actief tegen hiv-1-stammen die resistent zijn tegen de verkrijgbare antiretrovirale middelen. Er zijn geen aanwijzingen voor kruisresistentie.

Interacties
Hoewel er geen onderzoek is uitgevoerd naar de mogelijke wisselwerking met andere geneesmiddelen, wordt op basis van het werkingsmechanisme en target-mediated drug disposition van ibalizumab niet verwacht dat ibalizumab farmacokinetische geneesmiddelinteracties met andere geneesmiddelen zal vertonen.[5]

Contra-indicaties 
Ibalizumab is niet onderzocht bij ouderen (>65 jaar) en niet bij jongeren (<18 jaar). Daarom wordt afgeraden het middel bij deze groepen te gebruiken.[5]
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Immuundeficiëntie is daarmee geen absolute contra-indicatie, maar bij deze groep patiënten moet de behandelaar daar wel op bedacht zijn.

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens over de effecten van ibalizumab op de vruchtbaarheid van de mens en er zijn geen gegevens over het gebruik bij zwangere vrouwen. Gebruik tijdens de zwangerschap wordt daarom ontraden. Er is een studie naar de moeder en de pre- en postnatale ontwikkeling van foetus en baby uitgevoerd bij cynomolgus-apen. Deze apen kregen in verhouding tien keer de humane dosis. Bij zowel de moeder, foetus en baby zijn geen ibalizumab-gerelateerde ongewenste effecten waargenomen behalve een tijdelijke onderdrukking van de CD4+-cellen bij baby’s. De relevantie van dit effect voor zwangerschap bij mensen is nog onbekend. Met de zwangere vrouw zal gezocht moeten worden naar een andere haalbare antivirale therapie.[5]
Om overdracht van hiv naar de baby te voorkomen, wordt aanbevolen dat met hiv-geïnfecteerde vrouwen hun baby in geen geval borstvoeding geven. Daarnaast is het niet bekend of ibalizumab/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.[5]

Voorlichting voor de patiënt
Omdat het een nieuw middel is dat nog bij weinig patiënten gebruikt is, kunnen er bijwerkingen optreden die nog niet bekend zijn. Het is belangrijk dat de patiënt mogelijke bijwerkingen meldt bij behandelaar en het Lareb.
Bij gebruik van het middel kunnen ernstige bijwerkingen optreden en de patiënt moet dan contact opnemen met de behandelend arts en/of verpleegkundige. Het gaat daarbij om tekenen van een nieuwe infectie, het ‘immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom’.
Voor een effectieve therapie is het noodzakelijk dat de patiënt iedere twee weken een infuus krijgt met ibalizumab. Als de patiënt de toediening heeft gemist, is het belangrijk dat hij of zij zo snel mogelijk contact opneemt met de behandelaren om een plan te maken voor vervolgbehandelingen. Ook als de patiënt wil stoppen met de behandeling ibalizumab, is het belangrijk om dit te bespreken met de behandelaren.
Ibalizumab verlaagt de hoeveelheid hiv in het lichaam. Wanneer deze stabiel op niet detecteerbare niveaus wordt gehouden, wordt de kans dat de patiënt nog steeds hiv aan seksuele partners kunt doorgeven verwaarloosbaar geacht. Maar als de hiv wel detecteerbaar is, kan de patiënt het virus wel doorgeven. De patiënt zal dan aanvullende maatregelen moeten nemen.
Voor de patiënt is het belangrijk om te weten hoe de toediening van het geneesmiddel gaat en wat hij of zij kan verwachten van het effect van het middel. Daarbij kan de behandeling alleen succesvol zijn als de patiënt instemt met de behandeling en hiervoor gemotiveerd is.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Ibalizumab is verkrijgbaar onder de naam Trogarzo® Elke flacon bevat 200 mg ibalizumab (in 1,33 ml oplossing) concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat). Kleurloze tot lichtgele, heldere tot licht opalescente waterige oplossing. Voor toediening wordt de 1,33 ml concentraat overgebracht naar een infuuszak van 250 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. Er mogen geen andere intraveneuze verdunningsmiddelen worden gebruikt om de ibalizumab-oplossing voor infusie te bereiden.[3] Het preparaat moet tussen de 2 en 8 °C getransporteerd en bewaard worden tot gebruik. Het kan niet in de vriezer bewaard worden. De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De aanbevolen dosis ibalizumab is een enkelvoudige oplaaddosis van 2000 mg, gevolgd door een onderhoudsdosis van 800 mg om de twee weken. Verdunde ibalizumab-oplossing dient door een professionele zorgverlener te worden toegediend.
Ibalizumab dient als intraveneus infuus te worden toegediend. De toediening van het eerste infuus (oplaaddosis) mag niet minder dan 30 minuten duren. Als geen aan infusie gerelateerde ongewenste reacties zijn opgetreden, kan de duur van daaropvolgende infusies (onderhoudsdoses) worden verkort tot niet minder dan 15 minuten. Ibalizumab mag niet als intraveneuze ‘push’ of bolus worden toegediend. Na afloop van de toediening moet met 30 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)-oplossing voor injectie worden gespoeld. Alle patiënten moeten worden geobserveerd tijdens en gedurende één uur na toediening van ibalizumab.[9]
Als een onderhoudsdosis (800 mg) ibalizumab drie dagen of langer na de geplande doseringsdag niet is toegediend, moet zo snel mogelijk een oplaaddosis (2000 mg) worden toegediend. Daarna moet de onderhoudsdosering (800 mg) om de twee weken worden hervat.[5]
Een infuus iedere twee weken is belastend voor de patiënt. Andere toedieningsvormen zoals intramusculair en subcutaan zijn onderzocht in beperkte farmacokinetische studies. Onderzoek naar effectiviteit en veiligheid van deze toedieningsvormen is nog niet gepubliceerd.[2 10] De fabrikant Taimed Biologics geeft op haar website aan dat zij werken aan een intramusculaire en subcutane toediening.[11]
In de Verenigde Staten is ibalizumab reeds op de markt tegen een lijstprijs van 118.000 dollar. Een analyse uit de VS laat zien dat het met deze prijs niet kosteneffectief is.[12] De prijs in de Europese Unie is nog niet bekend, maar zal desalniettemin fors hoger zijn dan de huidige hiv-medicatie. Het Zorginstituut schat de mogelijke jaarlijkse kosten niet hoog: 590.000 euro totaal, met een verwacht patiëntvolume van minder dan vijf per jaar.[13]

Discussie en conclusie
Hoewel er de laatste jaren grote vooruitgang is geboekt in antiretrovirale therapie, is resistentie tegen hiv-medicijnen wereldwijd nog steeds een probleem. Patiënten met multiresistente hiv-1-infectie hebben zeer beperkte behandelingsmogelijkheden. Ibalizumab kan effectief zijn bij patiënten waarbij het virus slecht of niet onderdrukt is, en kan zo ingezet worden als laatste redmiddel. Ibalizumab is het eerste monoklonale antilichaam dat is geregistreerd voor de behandeling van hiv-1-infectie. Het remt het binnengaan van het virusdeeltje in de cel, terwijl de meest andere antiretrovirale therapieën (ART) aangrijpen op de replicatie en functie van het virusdeeltje na het binnendringen in de cel. Door de lange halfwaardetijd hoeft het middel maar eens per twee weken worden toegediend. Het is in de huidige formulering alleen mogelijk om het middel intraveneus door middel van infusie toe te dienen, wat voor de patiënt belastend is. 
De registratie van ibalizumab voor de behandeling van multiresistente hiv-1-infectie is gebaseerd op de resultaten van een fase 3-studie (TMB-301), waarin ibalizumab krachtige antivirale werkzaamheid aantoonde bij volwassenen met multidrug-resistente hiv-1-infectie.[7] Alhoewel het onderzocht is in een hele kleine groep van maar 40 patiënten, lijkt het middel goed te worden verdragen. Gegevens uit eerder fase 1- en fase 2-onderzoek ondersteunen deze uitkomsten. De FDA en de EMA hebben met deze beperkte gegevens het middel wel goedgekeurd, omdat het om een heel kleine groep patiënten gaat met multiresistente hiv-1-infectie die heel weinig behandelopties hebben en bij wie het risico op mortaliteit en morbiditeit erg hoog is.
Behalve dat het onderzoek uitgevoerd is in een zeer kleine groep is er meer op aan te merken. Zo is er geen controlegroep meegenomen voor de vergelijking op de verschillende eindpunten en de veiligheid. De duur van het onderzoek is daarnaast ook beperkt en het is nog niet bekend hoe de effectiviteit en veiligheid van het middel zijn na een periode van 24 weken. Post-marketing farmacovigilantiegegevens zullen in de toekomst meer informatie geven over de effectiviteit en de veiligheid van het middel. De meeste patiënten van TMB-301 zijn geïncludeerd in vervolgonderzoek, maar hiervan zijn nog geen gegevens beschikbaar. Een andere tekortkoming van het TMB-301-onderzoek is dat de patiënten geoptimaliseerde ART-therapie kregen en gemonitord werden tijdens het onderzoek. Een groot deel van de patiënten (43%) kreeg andere ART dan voor de behandeling met ibalizumab, met gedeeltelijk experimentele medicatie. Dit maakt de interpretatie van de resultaten gecompliceerd en het is onduidelijk hoe groot de bijdrage van ibalizumab is aan het effect van de behandeling.
Ibalizumab laat in onderzoek zien dat het effectief is en goed wordt verdragen. Het is een waardevolle optie voor de kleine groep van patiënten met multiresistente hiv-1-infectie, waarbij geen andere behandelmogelijkheden beschikbaar zijn. Aanvullend onderzoek naar langdurige behandeling en post-marketing farmacovigilantiegegevens zijn belangrijk en nodig om op lange termijn de effectiviteit en veiligheid te bepalen.

Literatuur
1. World Health Organization; United States Centers for Disease Control and Prevention; The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria. HIV drug resistance report 2019.
2. Bettiker RL, Koren DE, Jacobson JM. Ibalizumab. Curr Opin HIV AIDS 2018;13(4):354-358.
3. Smpc Ibalizumab, Theratechnologies International Limited, Dublin Ierland, EU/1/19/1359/001 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/trogarzo-epar-product-information_nl.pdf (geraadpleegd 10-2-2020).
4. Pace CS, Fordyce MW, Franco D et al. Anti-CD4 monoclonal antibody ibalizumab exhibits breadth and potency against HIV-1, with natural resistance mediated by the loss of a V5 glycan in envelope. J Acquir Immune Defic Syndr 2013;62:1-9.
5. Markham A. Ibalizumab: First Global Approval [published correction appears in Drugs. 2018 Jun;78(8):859]. Drugs 2018;78(7):781-785.
6. Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E et al. Safety, pharma- cokinetics, and antiretroviral activity of multiple doses of ibal- izumab (formerly TNX-355), an anti-CD4 monoclonal antibody, in human immunodeficiency virus type 1-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(2):450-457.
7. Blair HA. Ibalizumab: A Review in Multidrug-Resistant HIV-1 Infection. Drugs 2020;80(2):189-196.
8. Emu B, Fessel J, Schrader S et al. Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1. N Engl J Med 2018;379(7):645-654.
9. Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiretroviral activity of multiple doses of ibalizumab (formerly TNX-355), an anti-CD4 monoclonal antibody, in human immunodeficiency virus type 1- infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:450-457.
10. Beccari MV, Mogle BT, Sidman EF, Mastro KA, Asiago-Reddy E, Kufel WD. Ibalizumab, a Novel Monoclonal Antibody for the Management of Multidrug-Resistant HIV-1 Infection. Antimicrob Agents Chemother 2019;63(6):e00110-19. Published 2019 May 24.
11. TaiMed Biologics, pipeline status, Ibalizumab (TMB-355) Intramuscular Injection. http://www.taimedbiologics.com/pipeline/34 (geraadpleegd 16-2-2020).
12. Millham L, Scott J, Sax P et al. Clinical and economic impact of ibalizumab for patients with multidrug-resistant HIV in the United States [abstract no. MOPEB275]. In: 10th International AIDS Society Conference on HIV Science. 2019.
13. Zorginstituut. Horizonscan geneesmiddelen, infectieziekten. Versie 3 (10 december 2019). https://www.horizonscangeneesmiddelen.nl/geneesmiddelen/ibalizumab-infectieziekten-virale-infecties/versie3 (geraadpleegd 16-2-2020).