Samenvatting
Inclisiran (Leqvio®) is een langwerkende PCSK9-remmer, die zorgt voor verlaging van de LDL-C in de circulatie. Dit nieuwe geneesmiddel is geregistreerd voor volwassenen met primaire hypercholesterolemie of gecombineerde dyslipidemie. Tot op heden zijn statines de best onderzochte cholesterolverlagers. Bij het niet behalen van de streefwaarden, bijvoorbeeld bij een familiaire hypercholesterolemie (FH), kan een combinatie van een gemiddelde dosis statine en ezetimibe, of de combinatie van een statine met een PCSK9-antilichaam uitkomst bieden. PCSK9-antilichamen verlagen het LDL-C zeer sterk, maar zijn qua effectiviteit van risicoreductie en veiligheid nog beperkt onderzocht. Dit gaat ook op voor Inclisiran. Klinische onderzoeken tonen aan dat deze PCSK9-remmer veel kan betekenen bij het reduceren van de LDL-C in de circulatie. Echter, het effect van inclisiran op de harde eindpunten cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet vastgesteld – onderzoeken hiernaar lopen nog. Zoals het er nu naar uitziet lijkt inclisiran een veelbelovend middel.

V.T. Yasen en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Inclisiran (Leqvio®) is a long-acting PCSK9 inhibitor that lowers circulating levels of LDL-C. This new drug is registered for the treatment of adults with primary hypercholesterolaemia or combined dyslipidaemia. To date, statins are the best investigated cholesterol-lowering agents. If target values cannot be achieved, for instance in familial hypercholesterolaemia, a moderate dose of a statin plus ezetimibe or a statin plus a PCSK9 antibody may prove effective. While PCSK9 antibodies lower LDL-C levels markedly, little is known about their efficacy in terms of safety and risk reduction. The same is true for inclisiran. Clinical studies have shown this PCSK9 inhibitor to be promising in lowering circulating LDL-C levels, but its effect on hard endpoints, such as cardiovascular morbidity and mortality, has not yet been established. Such studies are currently in progress. For the moment, inclisiran appears to be a promising drug.

Pharma Selecta 2021 ( juni ) Pharm Sel 2021;37:36-39.

Inleiding
De belangrijkste risicofactor voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten is een verhoogde concentratie cholesterol in het bloed (hypercholesterolemie). Lipiden, zoals cholesterol en triglyceride, circuleren in het bloedplasma als lipoproteïnen, waarbij de lipiden zijn verbonden aan eiwitten. De belangrijkste drager van cholesterol in plasma, de low-density lipoprotein (LDL-C), is atherogeen. Als dit eenmaal is afgezet in de bloedvaten, draagt het bij aan het ontstaan of de uitbreiding van atheroomplaques. Na verloop van tijd zorgt het voor slagadervernauwing.[1]
Het LDL-C is verantwoordelijk voor het transport van cholesterol van de lever naar de weefsels.[1] Er is momenteel voldoende bewijs uit onderzoeken naar statines, ezetimibe of PCSK9-antilichamen (met klinische eindpunten) dat bevestigt dat verlaging van het plasma LDL-C het risico op hart- en vaatziekten verlaagt en daarmee een belangrijk doel is bij de preventie van (recidief) hart- en vaatziekten. Dit geldt voor zowel mannen als vrouwen en voor zowel personen met als zonder hart- en vaatziekten. De streefwaarden voor LDL-C kunnen voor verschillende groepen patiënten uiteenlopen en zijn mede afhankelijk van de hoogte van het cardiovasculaire risico.[1]
Hypercholesterolemie kan zowel een genetische oorzaak hebben (familiaire hypercholesterolemie, FH) als non-familiair zijn, of bestaan uit gecombineerde dyslipidemieën, waarbij er verhoogde of verlaagde concentraties van de lipoproteïnen aanwezig zijn in het bloedplasma.[2] Het FH-fenotype wordt veroorzaakt door een mutatie in de LDL-receptor in de lever, waardoor de klaring van het LDL is verstoord. FH is een autosomaal dominante aandoening. Wanneer een patiënt een kopie heeft van de mutatie is er sprake van heterozygote FH.[2]
Tot op heden zijn statines de best onderzochte cholesterolverlagers.[1 2] Bij het niet behalen van de streefwaarden, bijvoorbeeld bij een FH, kan een combinatie van een gemiddelde dosis statine en ezetimibe, of een combinatie van een statine met een PCSK9-antilichaam uitkomst bieden. De nieuwste klasse cholesterolverlagers, de PCSK9-antilichamen, verlagen het LDL-C zeer sterk, maar zijn qua effectiviteit ten aanzien van risicoreductie en veiligheid nog beperkt onderzocht.[1] Inclisiran (Leqvio®), bij de behandeling van primaire hypercholesterolemie (heterozygote FH en non-familiair) of gecombineerde dyslipidemieën, is hier een voorbeeld van. Het wordt in dit artikel besproken.[3]

Indicatie
Inclisiran is geïndiceerd bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie (FH en non-familiair) of bij gecombineerde dyslipidemieën:
– als aanvulling op het dieet;
– in combinatie met een statine, of een statine met daarbij een andere cholesterolverlager bij patiënten waarbij de LDL-C-streefwaarden niet kunnen worden bereikt met de maximum getolereerde dosering van de statine;
– of als monotherapie;
– of alleen in combinatie met andere cholesterolverlagers dan statines, indien statines niet verdragen worden of waarbij een statine gecontraïndiceerd is.[3]

Gebruik
Inclisiran is bedoeld voor subcutane injectie in de buik. Alternatieve injectieplaatsen zijn onder meer de bovenarm of dij. Injecties mogen niet worden toegediend in gebieden met een actieve huidziekte of letsel, zoals zonnebrand, huiduitslag, ontsteking of huidinfecties. Elke dosis van 284 mg wordt toegediend met een enkele voorgevulde spuit. Elke voorgevulde spuit is uitsluitend voor eenmalig gebruik. De toediening moet geschieden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.[4]

Farmacologie 
Dynamiek
Inclisiran is een langwerkend, synthetisch siRNA gericht tegen het eiwit proproteïne convertase subtilisine-kexine type 9 (PCSK9), geconjugeerd aan triantennair N-acetylgalactosamine koolhydraten, die binden aan overvloedige asialoglycoproteïnereceptoren in de lever, dat leidt tot een snelle opname van inclisiran, specifiek in levercellen. 
Inclisiran maakt gebruik van de natuurlijke route van RNA-interferentie (RNAi) door binding aan het RNA geïnduceerde silencing-complex (RISC) intracellulair, waardoor het katalytisch het mRNA van PCSK9 kan splitsen, dat vervolgens zelf wordt afgebroken en resulteert in het remmen van de translatie in PCSK9-eiwit. Wanneer er minder PCSK9-eiwit beschikbaar is, kunnen er meer LDL-C-receptoren (low-density lipoprotein-cholesterol) gerecycled worden naar het levermembraan voor het opnemen van LDL-C, dat uiteindelijk zorgt voor verlaging van de LDL-C-concentratie in de circulatie.[3 7
Zie figuur op deze externe website

Kinetiek
Absorptie – Na eenmalige subcutane toediening neemt de systemische blootstelling aan inclisiran ongeveer dosis-proportioneel toe over een bereik van 24 tot 756 mg. Bij het aanbevolen doseringsschema van 284 mg bereikten de plasmaconcentraties hun piek ongeveer 4 uur na toediening, met een gemiddelde Cmax van 509 ng/ml. Concentraties bereikten niet-detecteerbare niveaus binnen 48 uur na toediening. De gemiddelde oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van toediening, geëxtrapoleerd tot oneindig, was 7980 ng *u/ml. Farmacokinetische bevindingen na verschillende subcutane toedieningen van inclisiran waren vergelijkbaar met de enkelvoudige dosis.[3 4]
Verdeling – Inclisiran is in vitro voor 87% eiwitgebonden bij de relevante klinische plasmaconcentraties. Na een enkelvoudige subcutane dosis van 284 mg aan gezonde volwassenen, is het schijnbare distributievolume ongeveer 500 liter. Op basis van niet-klinische gegevens is aangetoond dat inclisiran een hoge opname in en selectiviteit heeft voor de lever, het doelorgaan voor cholesterolverlaging.[3 4]
Metabolisme – Inclisiran wordt voornamelijk door nucleasen gemetaboliseerd tot kortere inactieve nucleotiden van verschillende lengte. Inclisiran is geen substraat voor gangbare geneesmiddelentransporteiwitten, en hoewel er geen in vitro-onderzoeken zijn uitgevoerd, wordt niet verwacht dat het een substraat is voor cytochroom P450.[3 4]
Eliminatie – De eliminatiehalfwaardetijd van inclisiran is ongeveer 9 uur. Er treedt geen accumulatie op bij meervoudige dosering. Zestien procent wordt via de nieren uitgescheiden. Selectieve afgifte aan hepatocyten, waar het wordt opgenomen in het RNA-geïnduceerde silencing-complex (RISC), resulteert in een lange werkingsduur die verder gaat dan verwacht op basis van de plasma-eliminatiehalfwaardetijd van 9 uur. 
De maximale effecten van het verlagen van LDL-C werden waargenomen bij een dosis van 284 mg, waarbij hogere doses geen grotere effecten opleverden.

Klinische studies
In totaal zijn er vijf klinische studies bekend die met inclisiran zijn gedaan. Twee daarvan, ORION-5 en ORION-4, lopen nog. In alle onderzoeken wordt een dosis van 284 mg inclisiran gebruikt. Dit is equivalent aan 300 mg inclisiran. De werkzaamheid en veiligheid is onderzocht in drie fase 3-studies: ORION-9, -10 en -11.[5] In deze studies is het effect onderzocht van inclisiran op de LDL-C-concentraties bij patiënten met een atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD) (coronaire hartziekte, cerebrovasculaire ziekte of perifere arterieziekte) en patiënten met een verhoogd risico op ASCVD (type 2-diabetes mellitus en FH).5 Het effect van inclisiran op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog niet vastgesteld.[3-7]

ORION-10 is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek met een inclusie van 1561 volwassenen met ASCVD en LDL-C-waarden van 70 mg/dL of hoger. Hierbij werd inclisiran toegediend op dag 1, 90 en daarna elke 6 maanden tot een periode van 540 dagen. Op dag 510 zorgde inclisiran voor een reductie van 52,3% in het LDL-C; dit corresponderende met tijd-aangepaste reducties van 53,8% (p<0,001 voor alle vergelijkingen versus placebo). Over het algemeen waren de bijwerkingen vergelijkbaar in de inclisiran- en placebogroep, hoewel bijwerkingen op de injectieplaats meer voorkwamen bij inclisiran dan bij placebo (2,6 versus 0,9%).[4 5]

ORION-9 is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 482 volwassenen met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH), met een LDL-waarde van tenminste 100 mg/dL. Alle deelnemers gebruikten een maximaal verdraagbare dosis statine met of zonder andere cholesterolverlagers (zoals ezetimibe) en hadden een aanvullende LDL-C-reductie nodig. Hierbij werd inclisiran toegediend op dag 1, 90, 270 en 450. De primaire eindpunten waren hetzelfde als bij de ORION-10- en ORION-11-studie. De belangrijkste secundaire eindpunten waren de absolute verandering in LDL-C vanaf baseline tot dag 510, de absolute verandering in LDL-C vanaf baseline na dag 90 en tot dag 540 en de procentuele verandering hiervan vanaf baseline tot dag 510. Uit dit onderzoek kwam een verschil in percentage in LDL-C-waarden: een reductie van 39,7% in de inclisirangroep en een verhoging van 8,2% in de placebogroep. De bijwerkingen waren in beide groepen vergelijkbaar.[4 5]

ORION-11 is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek waarin 1617 volwassenen met ASCVD of een verhoogd risico op ASCVD en LDL-C-waarden van 70 en 100 mg/dL of hoger zijn geïncludeerd. Inclisiran werd hierbij toegediend op dag 1, 90, en daarna elke 6 maanden tot een periode van 540 dagen. Hieruit kwam dat op dag 510, inclisiran de LDL-cholesterolwaarden met 49,9% reduceerde (tijd-gecorrigeerde reducties van 49,2%) (p<0,001 voor alle vergelijkingen versus placebo). Over het algemeen waren de bijwerkingen vergelijkbaar in de beide groepen. Daarentegen kwamen bijwerkingen op de injectieplaats meer voor bij inclisiran dan bij placebo: 4,7 versus 0,5%.[4 5]

Bijwerkingen
De enige bijwerkingen die in verband werden gebracht met inclisiran waren bijwerkingen op de injectieplaats (8,2%). Hiervan kwamen het meest voor: reactie (3,1%), pijn (2,2%), erytheem (1,6%) en huiduitslag op de injectieplaats (0,7%).[3-7]

Interacties
Inclisiran is geen remmer of inductor van cytochroom P450-enzymen of gangbare geneesmiddelentransporteiwitten. Daarom wordt niet verwacht dat het klinisch significante interacties heeft met andere geneesmiddelen, waaronder atorvastatine, rosuvastatine of andere statines.[3 4]

Contra-indicaties
Inclisiran dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Er is beperkte ervaring met inclisiran bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis. Het middel moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.[3 4]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van inclisiran bij zwangere vrouwen. Dierproeven duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit. Als voorzorgsmaatregel verdient het de voorkeur om het gebruik van inclisiran tijdens de zwangerschap te vermijden. Het is ook onbekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat inclisiran in de melk wordt uitgescheiden. Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding, ofwel de behandeling met inclisiran moet worden gestaakt dan wel onthouden, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging dienen te worden genomen. Er zijn verder geen gegevens beschikbaar over het effect van inclisiran op de vruchtbaarheid bij de mens. Dierstudies hebben geen effecten op de vruchtbaarheid aangetoond.[4]

Voorlichting aan de patiënt
Er zijn geen specifieke gebruiksinstructies voor de patiënt.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Inclisiran wordt door de firma Novartis op de markt gebracht onder de naam Leqvio®. 
De aanbevolen dosering is 284 mg via subcutane toediening: bij start van de therapie, na 3 maanden herhalen en vervolgens elke 6 maanden toedienen.[3 4]
Elke verpakking bevat één voorgevulde spuit inclisiran-natrium, overeenkomend met 284 mg inclisiran in 1,5 ml-oplossing. Elke milliliter bevat inclisiran-natrium, overeenkomend met 189 mg inclisiran. De 1,5 ml-oplossing zit in een voorgevulde spuit (type I glas) met plunjerstop (broombutyl, fluorotec gecoat rubber) met naald en stijve naaldbeschermer.[4]
De prijs is nog niet bekend, maar het zal vergelijkbaar zijn met die van bestaande PCSK9-remmers.[8]

Conclusie en plaatsbepaling 
Inclisiran is een PCSK9-remmer, dat in klinische onderzoeken een goede LDL-C-reductie laat zien. Een groot voordeel van inclisiran ten opzichte van de huidige PCK9-remmers is dat het middel op lange termijn slechts eenmaal per zes maanden hoeft te worden toegediend. Gezien het effect en veiligheid die in de klinische studies naar voren komen, lijkt het een veelbelovend middel. Tot nu toe is het effect van inclisiran op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit nog niet vastgesteld – onderzoeken hiernaar lopen nog. De resultaten van deze onderzoeken zijn nodig om tot een goede conclusie te komen over de meerwaarde van inclisiran als cholesterolverlager en over de positie ten opzichte van bestaande PCSK9-remmers.

Literatuur
1. Cardiovasculair risicomanagement. NHG Standaard M84. Versie 4.0. Juni 2019. Te raadplegen via: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/cardiovasculair-risicomanagement
2. Diagnostiek van dyslipidemieën uit de richtlijn (Erfelijke) dyslipidemie in de tweede en derde lijn. 2018. Te raadplegen via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/erfelijke_dyslipidemie_in_de_2e_en_3e_lijn/diagnostiek_van_dyslipidemieen.html
3. Lamb. Y. Inclisiran: First Approval. Springer Nature Switzerland AG. 2021 February: 1-7. 
4. Summary of product characteristics. Te raadplegen via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/leqvio-epar-product-information_en.pdf 
5. Kosmas C, Estrella A, Skavdis A, Genao E, Martinez I, Guzman E. Inclisiran for the treatment of cardiovascular disease: a short review on the emerging data and therapeutic potential. Ther Clin Risk Manag 2020;16:1031-1037.
6. Kosmas C et al. Inclisiran: a new promising agent in the management of hypercholesterolemia. Diseases 2018 July; 6(63):1-6.
7. Sinning D, Landmesser U. Low-density Lipoprotein-cholesterol lowering strategies for prevention of atherosclerotic cardiovascular dfisease: focus on siRNA treatment targeting PCSK9 (inclisiran). New therapies for cardiovascular disease. Curr Cardiol Rep 2020;22(12):176.
8. https://www.horizonscangeneesmiddelen.nl/geneesmiddelen/inclisiran-cardiovasculaire-aandoeningen-lipidenverlagende_medicatie/versie5