Samenvatting
Leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD), vooral de neovasculaire (natte) vorm, is een van de belangrijkste oorzaken van ernstige slechtziendheid in de westerse wereld. Vasculaire endotheliale groeifactoren (VEGF) spelen hierbij een grote rol. Met de registratie van brolucizumab (Beovu®) voor neovasculaire LMD bij volwassen is het aantal behandelmogelijkheden uitgebreid. Het middel is tot nu toe alleen vergeleken met aflibercept. De werkzaamheid ten opzichte van meer andere middelen, de effectiviteit op de lange termijn en de veiligheid dienen nog verder onderzocht te worden voordat een definitieve plaatsbepaling van brolucizumab mogelijk is.
R.W.G. Bruggeman en A.C. Bervoets, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Age-related macular degeneration (AMD), especially the neovascular (wet) form, is a major cause of severe visual problems in the Western world. Vascular endothelial growth factors (VEGF) have a major role in this. The registration of brolucizumab (Beovu®) for wet AMD in adults has increased treatment possibilities. To date, the agent has only been compared with aflibercept, so that studies comparing brolucizumab with other agents and long-term efficacy and safety are needed before its value can be established.
Pharma Selecta 2021 ( juni ) Pharm Sel 2021;37:40-43.
Inleiding
Leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD) is een van de belangrijkste oorzaken van ernstige slechtziendheid in de westerse wereld. Er wordt onderscheid gemaakt tussen een atrofische (droge) vorm en een neovasculaire (natte) vorm van LMD.
Bij atrofische maculadegeneratie ontstaat er een opeenhoping van afvalstoffen achter het netvlies die na verloop van tijd het netvlies beschadigen, waardoor het langzaam afsterft. Ook ontstaan er bij atrofische maculadegeneratie pigmentveranderingen in de onderste laag van het netvlies die de macula aantasten.
Bij de neovasculaire vorm van LMD is er sprake van ongewenste choroïdale neovascularisatie in en onder de retina. Neovasculaire LMD komt voor bij 20 procent van de gevallen van maculadegeneratie, maar verloopt veel sneller dan de atrofische vorm, en is verantwoordelijk voor ongeveer 60 procent van ernstige slechtziendheid in de totale patiëntengroep. De eerste symptomen van neovasculaire LMD zijn visusvermindering en metamorfopsie, een vervorming van het beeld waardoor rechte lijnen als krom worden gezien. De symptomen beperken zich in de beginfase tot één oog. In de eindfase zijn beide ogen aangetast, waarbij de patiënt in enkele weken tot maximaal twee jaar slechtziend wordt. Neovascularisatie in en onder de retina wordt gestimuleerd door vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). De aanmaak van VEGF wordt geïnduceerd door hypoxie.
Neovasculaire LMD kan worden behandeld met thermische lasertherapie, met fotodynamische therapie met verteporfine, of met ranibizumab en aflibercept. Hoewel bevacizumab hiervoor niet is geregistreerd, wordt het soms toegepast bij neovasculaire LMD. Laserbehandeling en fotodynamische therapie met verteporfine kunnen de achteruitgang van de gezichtsscherpte vertragen. Van ranibizumab, bevacizumab en aflibercept is aangetoond dat ze ook de gezichtsscherpte kunnen verbeteren.
Met de registratie van brolucizumab (Beovu®) voor neovasculaire LMD bij volwassen, is het aantal behandelmogelijkheden uitgebreid.[1-8]
Farmacologie
Dynamiek
Brolucizumab is een gehumaniseerd monoklonaal Fv-antilichaamfragment, bestaande uit één keten (scFv). Het remt vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) door met een hoge affiniteit aan VEGF-A-isovormen te binden en te voorkomen dat VEGF-A zich bindt aan de receptoren VEFGR-1 en -2. Hierdoor onderdrukt brolucizumab de endotheliale celproliferatie, waardoor pathologische neovascularisatie wordt verminderd en de vasculaire doorlaatbaarheid afneemt.[9]
Kinetiek
Na intravitreale toediening van brolucizumab in het oog wordt de Cmax wordt binnen één dag bereikt. Brolucizumab is een monoklonaal antilichaamfragment. Er zijn geen studies naar het metabolisme uitgevoerd. Naar verwachting ondergaat brolucizumab eliminatie via doel-gemedieerde dispositie via binding aan vrij endogeen VEGF, passieve renale eliminatie en metabolisme via proteolyse. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 4,4 dagen. Concentraties waren ongeveer vier weken na intravitreale toediening van brolucizumab bij de meeste patiënten over het algemeen nabij, of onder de kwantificeringslimiet.[9]
Klinische studies
De werkzaamheid en de veiligheid van brolucizumab bij patiënten met neovasculaire LMD werden beoordeeld in twee gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, actief gecontroleerde fase 3-studies: HAWK en HARRIER. Patiënten, geïncludeerd in de studies, waren vijftig jaar of ouder met actieve, niet-behandelde neovasculaire LMD. Ze hadden (1) choroïdale neovasculaire laesies, vastgesteld door middel van fluorescentie angiografie met meer dan 50% van het totale laesieoppervlak, (2) de aanwezigheid van intraretinaal/subretinaal vocht (IRV/SRV) of subretinaal pigmentepitheel (sub-RPE) vocht was vastgesteld door een OCT-scan en (3) een best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) tussen de 78 en 23, gemeten aan de hand van de early treatment diabetic retinopathy study (ETDRS)-letterscore. Het primaire eindpunt van de studies was de verandering ten opzichte van baseline in BCVA na 48 en na 96 weken, gemeten aan de hand van de ETDRS-letterscore, waarbij de primaire doelstelling was het aantonen van non-inferioriteit van brolucizumab ten opzichte van de comparator aflibercept. Secundaire eindpunten waren de veranderingen in BCVA ten opzichte van de vorige controle, het percentage met BCVA-winst van meer dan 15 letters na 48 weken en de aanwezigheid van IRV/SRV- of sub-RPE-vocht.
In zowel de HAWK- als de HARRIER-studie werden patiënten, na eerst drie maandelijkse doses brolucizumab op week 0, 4 en 8, om de 12 weken behandeld met de optie van aanpassing naar een doseringsinterval van 8 weken op basis van ziekteactiviteit. De ziekteactiviteit werd tijdens het eerste twaalf-weekse interval (in week 16 en 20) en bij elke volgende geplande, twaalf-wekelijkse behandelingsbezoek door een arts beoordeeld. Bij patiënten die tijdens deze bezoeken ziekteactiviteit vertoonden, bijvoorbeeld verminderde gezichtsscherpte, toegenomen centrale retinadikte (CRD) en/of aanwezigheid van IRV/SRV- of sub-RPE-vocht, werd een acht-wekelijks behandelingsinterval ingesteld. De comparator aflibercept werd om de acht weken toegediend na de eerste drie maandelijkse doses. De gemiddelde baseline in BCVA was 60,6 bij de patiënten in de HAWK-studie en 61,2 in de HARRIER-studie.
In de HAWK-studie werden 358 patiënten behandeld met 3 mg brolucizumab, 360 patiënten met 6 mg brolucizumab en 360 patiënten ontvingen 2 mg aflibercept. Na 48 weken was de verandering ten opzichte van baseline in BCVA 6,1 (95%BI -2,5 tot 1,3; p<0,001) voor patiënten behandeld met 3 mg brolucizumab, 6,6 (95%BI -2,1 tot 1,8; p<0,001) bij 6 mg brolucizumab en 6,8 bij 2 mg aflibercept. Het secundaire eindpunt, de veranderingen in BCVA ten opzichte van de vorige controle, was 6,2 (95%BI -2,4 tot 1,3; p<0,001) voor patiënten behandeld met 3 mg brolucizumab, 6,7 (95%BI -1,9 tot 1,9; p<0,001) bij 6 mg brolucizumab en 6,7 bij 2 mg aflibercept. Het percentage met BCVA-winst van meer dan 15 letters na 48 weken was 25,2% voor patiënten behandeld met 3 mg brolucizumab, 33,6% bij 6 mg brolucizumab en 25,4% bij 2 mg aflibercept. De aanwezigheid van IRV/SRV na 48 weken was 34,1% bij 3 mg brolucizumab (95%BI -17,4 tot -3,3; p<0,002), 31,2% bij 6 mg brolucizumab (95%BI -20,7 tot -6,1; p<0,001) en 44,7% bij 2 mg aflibercept. Sub-RPE-vocht was na 48 weken bij minder patiënten aanwezig behandeld met 6 mg brolucizumab dan met 2 mg aflibercept: 13,5 versus 21,6% (95%BI -13,6 tot -2,7; p<0,004).[10]
Na 96 weken was de verandering ten opzichte van baseline in BCVA 5,6 (SD=0,79) voor patiënten behandeld met 3 mg brolucizumab, 5,9 (SD=0,78) bij 6 mg brolucizumab en 5,3 (SD=0,78) bij 2 mg aflibercept. Het secundaire eindpunt, de veranderingen in BCVA ten opzichte van de vorige controle, was 5,9 voor patiënten behandeld met 3 mg brolucizumab, 5,9 bij 6 mg brolucizumab en 5,5 bij 2 mg aflibercept. De aanwezigheid van IRV/SRV na 96 weken was 31% bij 3 mg brolucizumab (p=0,0688), 24% bij 6 mg brolucizumab (p=0,0002) en 37% bij 2 mg aflibercept.[11]
In de HARRIER-studie werden 370 patiënten behandeld met 6 mg brolucizumab en 369 patiënten ontvingen 2 mg aflibercept. Na 48 weken was de verandering ten opzichte van baseline in BCVA 6,9 (95%BI -2,4 tot 1,0; p<0,001) voor patiënten behandeld met 6 mg brolucizumab en 7,6 bij 2 mg aflibercept. De veranderingen in BCVA ten opzichte van de vorige controle, het secundaire eindpunt, waren 6,6 (95%BI -2,8 tot 0,5; p<0,001) voor patiënten behandeld met 6 mg brolucizumab en 7,7 bij 2 mg aflibercept. Het percentage met BCVA-winst van meer dan 15 letters na 48 weken was voor patiënten behandeld met 6 mg brolucizumab 29,3% en 29,9% bij 2 mg aflibercept. De aanwezigheid van IRV/SRV na 48 weken was 25,8% bij 6 mg brolucizumab (95%BI -24,9 tot -11,8; p<0,001) en 43,9% bij 2 mg aflibercept. Sub-RPE-vocht was na 48 weken bij minder patiënten aanwezig behandeld met 6 mg brolucizumab dan met 2 mg aflibercept: 12,9 versus 22,0% (95%BI -13,8 tot -3,9; p<0,001).[10]
Na 96 weken was de verandering ten opzichte van baseline in BCVA voor patiënten behandeld met 6 mg brolucizumab 6,1 (SD=0,73) en 6,6 (SD=0,78) bij 2 mg aflibercept. De verandering in BCVA ten opzichte van de vorige controle, het secundaire eindpunt, was 6,1 voor patiënten behandeld met 6 mg brolucizumab en 6,7 bij 2 mg aflibercept. De aanwezigheid van IRV/SRV na 96 weken was 24% bij 6 mg brolucizumab (p<0,0001) en 39% bij 2 mg aflibercept.[11]
Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen (1 tot 10%) bij gebruik van brolucizumab zijn overgevoeligheidsreacties (zoals huiduitslag, jeuk, urticaria en erytheem) en oculaire bijwerkingen (zoals verminderde gezichtsscherpte, retinale bloeding, netvliesscheur, cataract, glasvochtloslating, oogpijn, uveïtis, iritis, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, wazig zicht, verhoogde oogdruk, retinale pigmentepitheelscheur, keratitis punctata en geschaafde cornea). De oculaire bijwerkingen kunnen ook worden veroorzaakt door de intravitreale injectie zelf. Bij minder dan 1% kunnen optreden: blindheid, endoftalmitis, retinale arteriële vaatocclusie, retinale loslating, conjunctivale hyperemie, toegenomen traanvorming, abnormaal gevoel in het oog, loslating van het retinale pigmentepitheel, vitritis, ontsteking in de voorste oogkamer, iridocyclitis, flare van de voorste oogkamer, cornea-oedeem en glasvochtbloeding. In zeldzame gevallen kunnen na intravitreale toediening van VEGF-remmers arteriële trombo-embolische reacties optreden, zoals beroerte en myocardinfarct.[9]
Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Combinatie met andere VEGF-antagonisten wordt ontraden.[9]
Contra-indicaties
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen en oculaire of perioculaire infecties en actieve intraoculaire ontsteking. Daarnaast is voorzichtigheid geboden bij patiënten met risicofactoren voor retinale pigment-epitheelscheuren, zoals uitgebreide en/of hoge loslating van het pigmentepitheel van de retina en patiënten met een beroerte, TIA of een myocardinfarct in de anamnese in de afgelopen drie maanden vanwege een mogelijk risico op een arteriële trombo-embolische reactie na intravitreale toediening van VEGF-remmers.[9]
Zwangerschap en lactatie
Er zijn slechts beperkte gegevens over het gebruik van brolucizumab tijdens de zwangerschap. Systemische opname na oculaire toediening is zeer laag. Het is niet bekend of brolucizumab overgaat in de moedermelk. Aangezien de systemische blootstelling verwaarloosbaar is, worden er geen effecten tijdens de lactatie verwacht. Gebruik van brolucizumab tijdens de zwangerschap en lactatie wordt afgeraden.[9]
Voorlichting aan de patiënt
Brolucizumab moet worden toegediend door een bevoegde oogarts die ervaring heeft met intravitreale injecties. Geschikte anesthesie en een topisch breedspectrum antibioticum om de perioculaire huid, het ooglid en het oculaire oppervlak te desinfecteren, moeten worden toegediend voorafgaand aan de injectie. Brolucizumab heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, vanwege tijdelijke gezichtsstoornissen na intravitreale injectie en het bijhorende oogonderzoek. Patiënten mogen niet rijden of machines bedienen totdat het zicht voldoende is hersteld. Wanneer patiënten symptomen ontwikkelen, zoals oogpijn of toegenomen ongemak, verergering van de roodheid van het oog, wazig of verminderd zicht, een toegenomen aantal kleine deeltjes in hun zicht, of verhoogde gevoeligheid voor licht, moeten zij direct hun arts waarschuwen.[9]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Brolucizumab wordt onder de merknaam Beovu® op de markt gebracht door Novartis, en is geregistreerd voor neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD) bij volwassenen.
Brolucizumab wordt geleverd in een voorgevulde spuit (0,165 ml) en een injectieflacon (0,23 ml) en bevat 120 mg/ml brolucizumab met als hulpstoffen natriumcitraat, sacharose, polysorbaat 80 en water voor injecties.
De aanbevolen dosering is 6 mg brolucizumab (0,05 ml-oplossing), toegediend als intravitreale injectie, om de vier weken voor de eerste drie doses. Daarna wordt het doseerinterval individueel bepaald op basis van de ziekteactiviteit, te beoordelen aan de hand van gezichtsscherpte en anatomische parameters. De beoordeling van de ziekteactiviteit wordt aanbevolen zestien weken na de start van de behandeling. Bij patiënten zonder ziekteactiviteit wordt brolucizumab elke twaalf weken toegediend en bij patiënten met ziekteactiviteit elke acht weken. De behandeling dient gestaakt te worden wanneer blijkt, aan de hand van gezichtsscherpte en anatomische parameters, dat patiënten geen baat bij de behandeling.
Zowel de voorgevulde spuit als de injectieflacon bevat meer dan de aanbevolen dosis van 6 mg. Het overtollige volume moet voorafgaand aan injectie worden verwijderd om overdosering te voorkomen. Brolucizumab moet in de koelkast bewaard worden, in de verpakking ter bescherming tegen licht. Voor gebruik mag de ongeopende verpakking gedurende maximaal 24 uur op kamertemperatuur (beneden 25 °C) worden bewaard.
De AIP van brolucizumab is 825,41 euro (G-standaard, geraadpleegd juni 2021). Dit ligt in dezelfde orde van grootte als aflibercept (790,43 euro) en ranibizumab (670,94 euro).[9]
Conclusie en plaatsbepaling
Met de registratie van brolucizumab voor neovasculaire leeftijdsgebonden maculadegeneratie bij volwassen is het aantal behandelopties uitgebreid. Uit het primaire eindpunt van de HAWK- en HARRIER-studies liet brolucizumab non-inferioriteit zien ten opzichte van aflibercept na week 48 wat betreft visus. Ook na 96 weken was brolucizumab non-inferiorieur ten opzichte van aflibercept. Op secundaire eindpunten, de veranderingen in BCVA ten opzichte van de vorige controle, het percentage met BCVA-winst van meer dan vijftien letters en de aanwezigheid van IRV/SRV- of sub-RPE-vocht, lijkt brolucizumab effectiever dan aflibercept. Toediening van brolucizumab kan vooral de eerste zes maanden risico geven op intra-oculaire inflammatie, retinale vasculitis en/of retinale vaatocclusie.[12] De doseerfrequentie van een intravitreale injectie per acht tot twaalf weken kan minder belastend zijn voor patiënten ten opzichte van aflibercept met een intravitreale injectie per acht weken en ranibizumab met een intravitreale injectie per vier weken. Vergelijkende studies met andere middelen ontbreken en ook de effectiviteit op lange termijn en de veiligheid van brolucizumab dienen nog verder onderzocht te worden. Vooralsnog lijkt het daarom alleen een optie voor patiënten bij wie de huidige behandelmogelijkheden niet aanslaan of niet worden verdragen.
Literatuur
1. Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG). Richtlijn leeftijdgebonden maculadegeneratie. Geraadpleegd juni 2021.
2. Caroline R et al. Wet Age-Related Macular Degeneration: Treatment Advances to Reduce the Injection Burden. Am J Manag Care 2020 May 26(5 Suppl)S103-S111.
3. Sacconi R et al. Emerging therapies in the management of macular edema: a Review. F1000Research 2019, 8(F1000 Faculty Rev):1413.
4. Quan Dong Nguyen et al. Brolucizumab: Evolution through Preclinical and Clinical Studies and the Implications for the Management of Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology 2020;127{7):963-976.
5. Tadayoni R et al. Brolucizumab: A Newly Developed Anti-VEGF Molecule for the Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmologica 2021;244:93-101.
6. Engel-Dettmers EM, Maring JG. Ranibizumab, keuze met het oog op de kosten nog niet helder. Pharm Sel 2007;23:91-94.
7. KNMP kennisbank. Maculadegeneratie middelen. Geraadpleegd juni 2021.
8. www.farmacotherapeutischkompas.nl Maculadegeneratie middelen. Farmacotherapeutisch Kompas. Geraadpleegd juni 2021.
9. SmPC Beovu®. www.ema.europa.eu. Geraadpleegd juni 2021.
10. Pravin U et al. HAWK and HARRIER: Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Masked Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology 2020;127:72-84.
11. Pravin U.et al. HAWK and HARRIER Ninety-Six-Week Outcomes from the Phase 3 Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology 2021;128:89-99.
12. Mones J et al. Risk of Inflammation, Retinal Vasculitis, and Retinal OcclusioneRelated Events with Brolucizumab Post Hoc Review of HAWK and HARRIER. Ophthalmology 2020;127:1-10.