Samenvatting
Fostemsavir (Rukobia®) is een geneesmiddel voor de behandeling van volwassenen die zijn geïnfecteerd met humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een virus dat het immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt. Fostemsavir wordt toegediend in combinatie met andere hiv-geneesmiddelen, wanneer geen enkele standaardcombinatie goed genoeg werkt om de infectie onder controle te houden, omdat het virus er resistent tegen is (multiresistente hiv-1). In een fase 2b-onderzoek bij eerder behandelde personen bleek fostemsavir goed te worden verdragen. Fase 3-onderzoeken lopen nog. De veiligheid en werkzaamheid van fostemsavir werden vastgesteld in een fase 2b gerandomiseerde, gecontroleerde studie, en bleek het goed te worden verdragen door de meerderheid van de patiënten.

V.T. Yasen en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Fostemsavir (Rukobia®) is used to treat adults infected with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1), a virus that causes immunodeficiency syndrome (AIDS). Fostemsavir is used in combination with other anti-HIV drugs when standard combinations prove inadequate to control the infection because of viral drug resistance (multi-resistant HIV-1). A phase 2b study has shown fostemsavir to be well tolerated by previously treated patients. Phase 3 studies are currently in progress. A phase 2b randomized, controlled trial of the drug’s safety and efficacy showed the drug to be well tolerated by the majority of patients.

Pharma Selecta 2021 ( oktober ) Pharm Sel 2021;37:70-73.

Inleiding
Humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1), een retrovirus dat zijn genetische informatie na infectie in gastheercellen integreert, kan leiden tot het immunodeficiëntiesyndroom (aids) als het niet wordt behandeld.[1] Hiv-1 en hiv-2 zijn twee verschillende virussen. Hiv-1 is verantwoordelijk voor ongeveer 95% van alle infecties wereldwijd.[2] Momenteel zijn er zo’n 38 miljoen mensen met hiv-1. Er zijn zeven klassen antiretrovirale (ARV) middelen goedgekeurd voor de behandeling van hiv-1-infecties, waaronder proteaseremmers, nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI’s), niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s), integraseremmers, post-attachmentremmers, CCR5-antagonisten en fusionremmers.[1] 
Vanwege de grote genetische diversiteit van hiv-1 leidt monotherapie veelvuldig tot toename van resistentie. Antiretrovirale combinatietherapie (cART), waarbij middelen uit meer dan één klasse van hiv-1-middelen worden gebruikt, is zeer effectief gebleken. Hierdoor wordt een hiv-1-infectie een chronische ziekte die beheersbaar is.[1] Hiv-1-patiënten met multiresistente behandelingen (MDR) hebben zeer weinig therapeutische mogelijkheden. Wanneer virale replicatie niet effectief wordt onderdrukt, lopen patiënten een verhoogd risico op ziekteprogressie, aids en uiteindelijk overlijden.[2]
Een nieuw, door de FDA goedgekeurd antiretroviraal geneesmiddel fostemsavir (Rukobia®), vertegenwoordigt een nieuwe klasse remmers. Deze worden aangeduid als aanhechtingsremmers (attachment inhibitors), en zijn gericht op het remmen van het binnendringen van het hiv-1 in de gastheercel. Fostemsavir blokkeert de toegang van hiv-1 door zich rechtsreeks te binden aan de gp120-subeenheid binnen het hiv-1-envelope glycoprotein gp160. Dit uniek mechanisme leidt tot lage kruisresistentie met andere klassen van antiretrovirale middelen en werd daarom goedgekeurd voor gebruik bij patiënten die resistentie ontwikkelen tegen momenteel goedgekeurde middelen.[1]

De huidige behandelrichtlijnen bevelen een combinatie aan van twee NRTI’s plus een integrase strand transfer inhibitor (INSTI), een NNRTI, een proteaseremmer (PI), of de combinatie van één NRTI+INSTI voor eerstelijnstherapie bij geïnfecteerde personen. Deze behandeling onderdrukt bij de meeste patiënten de virale belasting van hiv-1 effectief tot niet-detecteerbare niveaus. Er kan zich echter resistentie tegen elk dosisregime ontwikkelen, als gevolg van bijvoorbeeld slechte therapietrouw of onvoldoende blootstelling aan de middelen door geneesmiddelinteracties. Het belangrijkste doel bij elke met hiv-1 geïnfecteerde patiënt is volledige virologische onderdrukking, dat wil zeggen het hebben van hiv-1-RNA-belasting onder de detectielimiet van de meest gebruikte analyses. Als virologische onderdrukking niet kan worden bereikt, is het belangrijk om de immunologische functie te behouden, klinische progressie te voorkomen en toenemende resistentie tegen medicijnklassen, die mogelijk nieuw ontwikkelde medicijnen kunnen bevatten, te voorkomen.[2]
Fostemsavir is, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met multiresistente hiv-1-infectie voor wie het anders niet mogelijk is om een onderdrukkend antiviraal dosisregime te bereiken vanwege resistentie, intolerantie of veiligheidsoverwegingen. De indicatie heeft betrekking op patiënten die besmet zijn met MDR-hiv-1. Er is geen uniforme definitie van MDR-hiv-1. Het kan worden omschreven als die patiënten met hiv-1 die fenotypische of genotypische resistentie hebben tegen drie of alle standaardklassen van antiretrovirale therapie: NRTI’s, NNRTI’s, PI’s, en/of INSTI’s.[2]

Farmacologie
Dynamiek
Fostemsavir is een prodrug zonder significante antivirale activiteit die wordt gehydrolyseerd tot het actieve deel, temsavir, na splitsing van een fosfono-oxymethylgroep in vivo. Temsavir bindt direct aan de glycoproteïne 120-subeenheid binnen de hiv-1-envelop en remt selectief de interactie tussen het virus en de cellulaire CD4-receptor, waardoor virale toegang tot, en infectie van, gastheercellen wordt voorkomen.[2]

Kinetiek
Absorptie – Fostemsavir is een prodrug die snel wordt omgezet in temsavir door het enzym alkalische fosfatase, dat zich in de cellen van het lumen van de dunne darm bevindt. Het actieve deel, temsavir, wordt gemakkelijk geabsorbeerd met een Tmax van 2 uur. De absolute biologische beschikbaarheid van temsavir is 26,9% na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 600 mg fostemsavir. Inname van voedsel heeft geen effect op de biologische beschikbaarheid (AUC) van temsavir.[2]

Verdeling – Op basis van in vivo gegevens is temsavir voor ongeveer 88% gebonden aan humane plasma-eiwitten. Menselijk serumalbumine levert de belangrijkste bijdrage aan de plasma-eiwitbinding van temsavir bij de mens. Het verdelingsvolume van temsavir bij steady state (Vss) na intraveneuze toediening wordt geschat op 29,5 l. De vrije fractie in plasma is ongeveer 12 tot 18% bij gezonde proefpersonen, 23% bij ernstige leverfunctiestoornis, 19% bij ernstige nierinsufficiëntie en 12% bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten.[2]

Metabolisme en uitscheiding – In vivo wordt temsavir voornamelijk gemetaboliseerd via hydrolyse (36,1% van de toegediende dosis) en secundair door CYP3A4-gemedieerde oxidatieve routes (21,2%). Andere niet-CYP3A4 metabolieten zijn goed voor 7,2% van de toegediende dosis. Glucuronidering omvat een kleine metabolische route (<1% van de toegediende dosis). Temsavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd, wat verklaart dat slechts 3% van de dosis teruggevonden wordt in menselijke urine en feces. Temsavir wordt gemetaboliseerd in twee overheersende circulerende inactieve metabolieten: BMS-646915 (een product van hydrolyse) en BMS-930644 (een product van N-dealkylering). Temsavir heeft een terminale halfwaardetijd van ongeveer 11 uur. De schijnbare klaring (CL/F) na orale toediening is 66,4 l/uur. Op basis van beperkte galverzameling (3 tot 8 uur na toediening), is gebleken dat een fractie van de fecale uitscheiding plaatsvindt via de gal.[2]

Belangrijkste klinische studies
In de periode 2013-2018 zijn vijftien aanvullende klinische onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid, farmacokinetiek, interacties en toxiciteit van de prodrug temsavir te beoordelen.[3] De twee belangrijkste studies worden in dit artikel uitgelicht.

BRIGHTE-studie (205888)
De BRIGHTE-studie is de belangrijkste, nog lopende fase 3-studie. Het is een multicenter, kortdurend, gecontroleerd twee-cohortonderzoek bij volwassen proefpersonen die ervaring hebben met zware antiretrovirale (ARV-) behandelingen en die niet langer in staat waren om een therapeutische ARV-dosering te bereiken vanwege resistentie, intolerantie of veiligheidsoverwegingen. Patiënten werden toegewezen aan het gerandomiseerde of het niet-gerandomiseerde cohort op basis van het aantal volledig actieve ARV-middelen dat kon worden gebruikt om een achtergronddosisregime op te stellen. Proefpersonen in het gerandomiseerde cohort hadden ten minste één volledig actieve ARV in ≤2 ARV-klassen die konden worden gecombineerd met fostemsavir, terwijl proefpersonen in het niet-gerandomiseerde cohort nul resterende volledig actieve ARV’s hadden bij de screening. De studie bestond uit een kortdurende placebo-gecontroleerde functionele monotherapiefase gedurende acht dagen in het gerandomiseerde cohort en een open-label-fase gedurende ten minste 96 weken in beide cohorten.[2]

Studie 205889
Het fase 2b-onderzoek 205889 is een gerandomiseerd, actief gecontroleerd, geblindeerd voor fostemsavir, multicenteronderzoek bij eerder behandelde hiv-1-patiënten. De proefpersonen werden 1:1:1:1:1 gerandomiseerd naar tweemaal daags fostemsavir 400, 800, 600, 1200 mg of een controleregime met atazanavir met ritonavir. Elke behandelgroep kreeg raltegravir 400 mg tweemaal daags plus tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags. Het onderzoek bestond uit een electieve zevendaagse monotherapie-substudie met een subset van proefpersonen (ongeveer 10 per fostemsavirgroep) en een primaire studie gedurende 192 weken. Na de analyse in week 48 werden alle proefpersonen die waren gerandomiseerd naar één van de vier fostemsavirgroepen, overgezet naar de gekozen onderhoudsdosis van 1200 mg fostemsavir (in de loop van week 64 tot 110) die ze kregen als open-labeltherapie samen met de voortgezette dosering van raltegravir en tenofovirdisoproxilfumaraat.[2]

Resultaten
Tijdens de achtdaagse functionele monotherapiefase van de BRIGHTE-studie kregen proefpersonen van het gerandomiseerde cohort ofwel 600 mg fostemsavir ofwel placebo tweemaal daags samen met hun huidige falende ARV-dosisregime. Het primaire eindpunt van de studie was de gemiddelde verandering in hiv-1 RNA log 10 (kopieën/ml) van dag één tot dag acht. Statistische superioriteit ten opzichte van placebo werd aangetoond in beide groepen (p<0,0001). Er werden geen klinische verschillen waargenomen op basis van demografische kenmerken. Het antivirale effect op lange termijn werd in beide cohorten op ongecontroleerde wijze gedurende 96 weken onderzocht met behulp van het FDA snapshot-algoritme, waarbij proefpersonen zonder een hiv-1-RNA-waarde op het relevante tijdstip of degenen die van het achtergrond dosisregime veranderden vanwege gebrek aan van werkzaamheid tot elk tijdstip, werden geteld als mislukkingen. De virologische respons in het gerandomiseerde cohort nam toe van week 24 tot 96 van 144 proefpersonen (53%) met hiv-1-RNA <40 kopieën/ml in week 24 tot 163 (60%) in week 96 (ondanks een toename van het aantal proefpersonen dat stopte en een toename met veranderingen in de achtergronddosis). Het aantal patiënten met hiv-1-RNA <40 kopieën/ml in het niet-gerandomiseerde cohort bleef stabiel in de tijd met 37 proefpersonen (37%). De definitieve resultaten van de BRIGHTE-studie worden naar verwachting in 2024 gepubliceerd.[2]

In de fase 2b-studie (studie 205889) werd gedurende 48 weken de werkzaamheid op lange termijn van vier verschillende fostemsavir-doseringsregimes aangetoond. In week 24 (primair eindpunt) was de virologische respons vergelijkbaar in alle vier de fostemsavirgroepen (70-80%) en vergelijkbaar met de respons in de referentiegroep (75%). In week 48 werd het hoogste responspercentage gezien in de 400 mg (tweemaal daags) groep (82%). Van week 64 tot 110 werden alle proefpersonen overgezet naar de onderhoudsdosis van 1200 mg fostemsavir. In week 192 had 53% van de proefpersonen die fostemsavir gebruikten virologische onderdrukking vergeleken met 43% in de controlegroep.
Het aantal CD4+-T-cellen nam in beide onderzoeken in de loop van de tijd toe. In het fase 2b-onderzoek 205889 was de gemiddelde verandering vanaf baseline in week 192 279,9 cellen/mm3 vergeleken met 263,7 cellen/mm3 in de controle-arm, terwijl in het fase 3-onderzoek 205888 de gemiddelde verandering vanaf baseline in week 96 204,7 cellen/mm3 was in het gerandomiseerde cohort en 119,1 in het niet-gerandomiseerde.[2]

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen van fostemsavir (bij meer dan 1 op de 10 personen) zijn diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, buikpijn en braken. De ernstigste bijwerking (bij meer dan 1 op de 100) is immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, waarbij het immuunsysteem opnieuw begint te werken, en wat leidt tot ontsteking en beschadiging van gezond weefsel.[2]

Interacties en contra-indicaties
Fostemsavir mag niet worden ingenomen in combinatie met CYP3A-inductoren, waaronder carbamazepine en fenytoïne, mitotaan, enzalutamide, rifampicine en sint-janskruid.[2]

Zwangerschap en lactatie
Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding gaven, werden uitgesloten van deelname aan klinisch onderzoeken met fostemsavir. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met fostemsavir bij deze populatie. Acht zwangerschappen werden gemeld bij proefpersonen die fostemsavir kregen en één bij een partner van een mannelijke proefpersoon die fostemsavir kreeg. Vijf van deze zwangerschappen resulteerden in een levend geboren kind, drie in een geïnduceerde abortus en één in een spontane abortus.[2] Op basis van deze gegevens wordt toepassing van dit middel bij zwangerschap en lactatie afgeraden.

Voorlichting aan de patiënt
Er zijn geen specifieke gebruikersinstructies voor de patiënt.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Op 4 februari 2021 is een in de hele Europese Unie vergunning verleend voor het in de handel brengen van Rukobia® (fostemsavir) aan de fabrikant ViiV Healthcare bv. 
Fostemsavir is verkrijgbaar in de vorm van tabletten met verlengde afgifte. De werkzame stof wordt over een periode van enkele uren langzaam afgegeven. De aanbevolen dosering is tweemaal daags één tablet van 600 mg.[2] 
De kosten voor één verpakking fostemsavir (60 tabletten) voor particulieren bedraagt ongeveer 6880 euro.[4]

Conclusie en plaatsbepaling
De prodrug van temsavir, bekend als fostemsavir, heeft een uniek werkingsmechanisme dat binding aan het envelop glycoproteïne 120 van hiv omvat, wat resulteert in het voorkomen van virale hechting aan het CD4-celoppervlak van de gastheerreceptor.[2 3] Klinische onderzoeken laten zien dat fostemsavir goed verdragen wordt en effectief kan zijn bij de behandeling van patiënten die resistent zijn voor andere hiv-1-behandelmethoden. Momenteel loopt er een veelbelovende fase 3-studie (BRIGHTE) waarvan de definitieve resultaten naar verwachting in 2024 worden gepubliceerd.[3] Therapeutische doseringen bij hiv-1-patiënten die resistent zijn voor de antiretrovirale therapie, omvatten doorgaans middelen in hogere doseringen dan de standaard en middelen van minder vaak gebruikte klassen, zoals fusieremmers en CCR5-antagonisten. Volgens de erkende hiv-1-behandelrichtlijnen in het geval van multiresistentie, moeten ten minste twee en bij voorkeur drie nieuwe actieve geneesmiddelen gebruikt worden voor een therapeutisch dosisregime. Middelen die nog in onderzoek zijn, moeten ook worden overwogen bij patiënten voor wie het niet mogelijk is een onderdrukkend dosisregime op te stellen met behulp van goedgekeurde behandelopties.[2] Tot zover kan fostemsavir wel bij deze groep patiënten worden ingezet. Er is vooralsnog geen plaats in de reguliere behandeling van hiv.

Literatuur
1. Lai Y.-T. Small molecule HIV-1 Attachment Inhibitors: discovery, mode of action and structural basis of inhibition. Viruses 2021;13:1-12.
2. Summary of product characteristics. Te raadplegen via: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rukobia
3. Karaman A, Najjar A, Najjar A. Newly developed prodrugs and prodrugs in development; an insight of the recent years. Molecules 2020;25:1-18.
4. Rukobia Prices, Coupons and Patient Assistance Programs. Te raadplegen via: https://www.drugs.com/price-guide/rukobia