Samenvatting
Bempedoïnezuur (Nilemdo®) is een nieuwe cholesterolverlager. Het middel is geregistreerd als aanvulling op een dieet voor patiënten met primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie die, in combinatie met een statine in de maximale dosering, niet hun behandelstreefdoel behalen. Daarnaast is het geregistreerd als monotherapie, of, in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen, bij statine-intolerante patiënten bij wie toepassing van een statine gecontra-indiceerd is. Bempedoïnezuur is in staat het low density lipoproteins cholesterol (LDL-C) na twaalf weken significant te verlagen ten opzichte van placebo. Bij patiënten die geen statine gebruiken is dit effect nog sterker. Over het algemeen wordt bempedoïnezuur goed verdragen. Naar de langetermijnveiligheid zal nog aanvullend onderzoek gedaan moeten worden om hierover een goed oordeel te kunnen vellen. Effecten op harde eindpunten zijn nog niet vastgesteld.
T. Vogelzang en L.J.G. van der Linden, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Bempedoic acid (Nilemdo®) is a new cholesterol-lowering agent registered as an adjunct to dietary measures in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia who do not meet treatment goals with a maximal dose of a statin. It is also registered as monotherapy, or in combination with other lipid-lowering agents, in statin-intolerant patients in whom statins are contraindicated. After twelve weeks, bempedoic acid lowered low-density lipoprotein significantly compared with placebo, and effect that was stronger in patients not using statins. In general, it is tolerated well, although more needs to be learned about its long-term safety before a proper assessment can be made. Effects on hard endpoints have not yet been determined.
Pharma Selecta (juli-augustus) 2022 Pharm Sel 2022;38:48-53.
Inleiding
Statines zijn op dit moment de hoeksteen van de behandeling van hypercholesterolemie.[1] Helaas wordt met alleen statines niet altijd de behandelstreefwaarde gehaald. Toevoeging van de cholesterolopnameremmer ezetimibe aan een statine kan overwogen worden indien intensivering van de statinetherapie niet tot de gewenste low density lipoproteins cholesterol (LDL-C)-daling leidt.[1] Daarnaast is er ook een kleine groep patiënten die statines niet tolereert en hierdoor zal moeten uitwijken naar alternatieve behandelmogelijkheden. Patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico die hun LDL-streefwaarde niet bereiken, kunnen behandeld worden met een subcutaan toegediend proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9)-remmer of het recent in Nederland op de markt verschenen Leqvio®.[1]
In dit artikel wordt beschreven of oraal bempedoïnezuur (Nilemdo®) een mogelijke behandeling is voor patiënten met primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie die een statine niet verdragen of, ondanks een statine in de maximaal tolereerbare dosis, eventueel met andere lipidenverlagende behandelingen, het behandelstreefdoel niet bereiken.
Farmacologie
Dynamiek
De prodrug bempedoïnezuur wordt door very long-chain-acyl-CoA-synthetase 1 (ACSVL1) intracellulair in de lever omgezet tot het actieve ETC-1002-CoA. Dit verlaagt het LDL-C door remming van adenosinetrifosfaat-citraatlyase (ACL). Het enzym ACL bevindt zich in de syntheseroute van cholesterol nog vóór 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A reductase waarop statines aangrijpen. Remming van ACL leidt tot vermindering van cholesterolsynthese, verlaagt het LDL-C in het bloed door upregulatie van LDL-receptoren en onderdrukt de biosynthese van vetzuren in de lever.[2] Het enzym ACSVL1 is in het bijzonder aanwezig in de lever en nagenoeg niet in spiercellen. Op basis hiervan is de hypothese dat bempedoïnezuur minder of zelfs geen spier-gerelateerde bijwerkingen veroorzaakt.[3]
Kinetiek
Bempedoïnezuur wordt vanuit de Nilemdo® 180 mg-tabletten met een mediane tijd van 3,5 uur geabsorbeerd. Na herhaalde toediening van de aanbevolen dosis werden geen tijdsafhankelijke veranderingen in de kinetiek gevonden. Na zeven dagen gebruik wordt een steady-state concentratie bereikt. Voedsel heeft geen effect op de orale biologische beschikbaarheid, maar wel een vertragend effect op de absorptiesnelheid.[2]
Bempedoïnezuur heeft een schijnbaar distributievolume van 18 liter. De plasma-eiwitbinding is 99,3%; het komt niet in de rode bloedcellen terecht.[2]
Bempedoïnezuur wordt na orale inname vooral gemetaboliseerd tot het acylglucoronide. Door de aldo-ketoreductasewerking die aanwezig is in levercellen, wordt het omgezet in de actieve metaboliet ESP15228. Hierna worden zowel het acylglucuronide als de actieve metaboliet omgezet in inactieve glucuronideconjugaten.[2]
De steady-state klaring in patiënten met hypercholesterolemie is 12,1 ml/min na een eenmaal daagse toediening. Minder dan 2% van de totale klaring betrof ongewijzigd bempedoïnezuur; de gemiddelde halveringstijd was 10 uur in steady-state concentratie. Na een enkelvoudige orale toediening van 240 mg bempedoïnezuur (1,3 maal de aanbevolen dosis) werd 62,1% van de totale dosis in de vorm van bempedoïnezuur en metabolieten teruggevonden; 25,4% werd teruggevonden in de feces. Minder dan 5% van de dosis werd onveranderd in urine en feces teruggevonden.[2]
Klinische studies
De werkzaamheid en veiligheid van bempedoïnezuur is onderzocht in vier Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an ACL-Inhibiting Regimen (CLEAR)-onderzoeken: CLEAR Tranquility, CLEAR Serenity, CLEAR Wisdom en CLEAR Harmony.[3-6] De Tranquility-, Serenity- en Wisdom-onderzoeken hadden als primaire uitkomstmaat procentuele daling van de LDL-C-concentratie. In het Harmony-onderzoek was veiligheid de primaire uitkomst en daling van de LDL-C-concentratie een secundaire uitkomstmaat.
CLEAR Tranquility [3]
In dit onderzoek werd de effectiviteit en veiligheid van bempedoïnezuur in combinatie met ezetimibe onderzocht bij statine-intolerante volwassenen vanaf 18 jaar die met hun huidige cholesterolverlager niet hun LDL-C-streefwaarde bereikten. CLEAR Tranquility is een fase 3, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek dat werd uitgevoerd in 90 onderzoekscentra in de Verenigde Staten, Canada en Europa van 2016 tot en met 2018.
De studiepopulatie bestond uit mannen en vrouwen met een statine-intolerantie, die eventueel een statine in een lage dosering gebruikten en een nuchter LDL-C ≥2,6 mmol/l hadden. In het onderzoek werd een lage dosis statine gedefinieerd als een gemiddelde dagdosering van rosuvastatine 5 mg, atorvastatine 10 mg, simvastatine 10 mg, lovastatine 20 mg, pravastatine 40 mg, fluvastatine 40 mg of pitavastatine 2 mg. Deelnemers met ernstige cardiovasculaire ziektebeelden, waaronder ernstig hartfalen, ongecontroleerde hypertensie of een recent doorgemaakt hartinfarct of beroerte, konden niet deelnemen aan het onderzoek. Ook patiënten met ernstige metabole afwijkingen, morbide obesitas en met lever- of nierfunctiestoornissen werden geëxcludeerd.
Na de screeningperiode van één week ontvingen de deelnemers open-label ezetimibe en enkelblind placebo gedurende vier weken. Deelnemers die niet therapietrouw waren of ezetimibe-gerelateerde bijwerkingen ervoeren, gingen niet door naar de behandelfase van het onderzoek. Zij die succesvol door de screening en run-in fase heen kwamen werden 2:1 dubbelblind gerandomiseerd over een behandeling met oraal bempedoïnezuur 180 mg of placebo voor een periode van twaalf weken. Van de in totaal 616 gescreende deelnemers voldeden er 269 aan de onderzoekscriteria en voltooiden succesvol de run-in fase. Van hen kregen 181 bempedoïnezuur en 88 placebo. De studiepopulatie bestond voor 89,2% uit witte deelnemers en 38,7% was man. De gemiddelde leeftijd was 63,8 jaar. De gemiddelde baseline LDL-C-concentratie was 3,30 mmol/l. Ongeveer een kwart van de deelnemers had voor de start van het onderzoek een atherosclerotische cardiovasculaire ziekte. Van de deelnemers gebruikte 44,8% eveneens een andere lipidenverlagende therapie en 31% een statine in een lage dosis.
De primaire uitkomstmaat was de verandering in de LDL-C-concentratie ten opzichte van baseline na twaalf weken. Na deze periode daalde de LDL-C-concentratie in de interventiegroep met 23,5% van 3,36 naar 2,49 mmol/l; in de placebogroep steeg deze met 5,0% van 3,18 naar 3,33 mmol/l. Er werd ook een significante reductie waargenomen in andere cholesterol en cardiovasculair gerelateerde paramaters waaronder het non-high density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), totaalcholesterol (TC), apolipoproteïne B100 (apoB) en high sensative C-reactive protein (hs-CRP). Er is ook onderzocht of er verschillen zijn in LDL-C-reductie tussen de subgroepen. Uit deze analyse bleek dat er een grotere LDL-C-reductie was in de groep die geen statine gebruikte. Bij de geen-statinegebruikers was het effect -34,7% ± 3,1% (p<0,001); bij statinegebruikers -20,5% ± 6,4% (p=0,003).
Bempedoïnezuur werd goed verdragen. Bijwerkingen werden gerapporteerd door 48,6 en 44,8% van de deelnemers in respectievelijk de interventie- en placebogroep. Er was geen verschil in spier-gerelateerde bijwerkingen. De meeste bijwerkingen kwamen in gelijke mate voor in beide groepen. Een uitzondering hierop was de stijging van urinezuur; dit kwam vaker voor in de bempedoïnezuurgroep. Deze stijging stabiliseerde binnen vier weken na de start van de behandeling. Een toename in het ontstaan van jicht of verergering hiervan werd in dit onderzoek niet gevonden. Bij twee deelnemers werden verhoogde transaminasewaarden vastgesteld. Dit werd beoordeeld als mogelijk gevolg van de behandeling met bempedoïnezuur.
CLEAR Serenity [4]
In het CLEAR Serenity-onderzoek werd de effectiviteit en veiligheid van bempedoïnezuur onderzocht bij deelnemers met een intolerantie voor tenminste twee statines, waarvan ook voor één in de laagste dosis. Deze dosis is gelijk aan de definitie van een lage dosis statine, zoals werd gedefinieerd in het Tranquility-onderzoek. CLEAR Serenity is een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. Het werd uitgevoerd in 67 onderzoekscentra in de Verenigde Staten en Canada van 2016 tot en met 2018. De studiepopulatie bestond uit volwassen mannen en vrouwen die ondanks lipidenverlagende therapie niet de behandelstreefdoelen behaalden. Het gaat hier om deelnemers in de primaire preventie met een LDL ≥3,4 mmol/l en deelnemers met heterozygote FH (familiaire hypercholesterolemie) met een LDL ≥2,6 mmol/l. Zij die een zeer lage dosis statine gebruikten bij aanvang van het onderzoek, gebruikten deze door. Deelnemers met een recent doorgemaakte cardiovasculaire interventie werden wel geëxcludeerd, net als degenen met extreme afwijkingen in het lipidenprofiel, nier- en leverfunctiestoornissen en deelnemers met een body mass index (BMI) ≥50kg/m2.
Na een screening- en run-in fase werden deelnemers 2:1 gerandomiseerd over een dagelijkse behandeling met oraal bempedoïnezuur 180 mg en placebo gedurende 24 weken. Van de 620 gescreende deelnemers voldeden er 345 aan de onderzoekscriteria en voltooiden succesvol de run-in fase. De studiepopulatie bestond voor 43,8% uit mannen, was voor 89,0% wit en had een gemiddelde leeftijd van 65,2 jaar. Van hen kreeg 61,2% een behandeling als primaire en 38,8% als secundaire preventie. Op de baseline was het gemiddelde LDL-C 4,1 mmol/l. Ongeveer een derde had een niet-statine lipidenverlagende therapie (meestal ezetimibe of visolie); 8,4% gebruikte een zeer lage dosis statine. Van de deelnemers kregen 234 bempedoïnezuur en 111 placebo.
Na twaalf weken daalde de LDL-C-concentratie in de interventiegroep met 23,6% van 4,10 naar 3,08 mmol/l; in de placebogroep daalde dit met 1,3% van 4,02 naar 3,94 mmol/l. Dit resulteerde in een placebo-gecorrigeerd effect van -21,4% (95% BI -25,1%, -17,7%; p<0,001). Ook was er een significante placebo-gecorrigeerde reductie in non-HDL-C, TC, apoB en hs-CRP. Uit de subgroepanalyse bleek dat het LDL-C-concentratie-verlagende effect van bempedoïnezuur sterker was in de groep die geen statine gebruikte.
Bijwerkingen kwamen voor in zowel de interventie- als de placebogroep: respectievelijk 64,1 en 56,8%. Iets meer deelnemers in de bempedoïnezuurgroep stopten met de behandeling door een bijwerking dan in de placebogroep: 18,4% tegenover 11,7%. Spier-gerelateerde bijwerkingen kwamen in gelijke mate voor in de interventie- en placebogroep. Net als in het Tranquility-onderzoek werd een verhoging in het urinezuur gevonden in de groep die werd behandeld met bempedoïnezuur; hierbij werd geen toename in jicht gezien. Bij negen deelnemers in de bempedoïnezuurgroep werd een grote cardiovasculaire of grote niet-cardiovasculaire gebeurtenis geïdentificeerd en beoordeeld; deze kwamen niet voor in de placebogroep.
CLEAR Wisdom [5]
De CLEAR Wisdom-studie is een fase 3, dubbelblind, gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek. Het is uitgevoerd om te achterhalen wat het effect van bempedoïnezuur is op patiënten met een hoog cardiovasculair risico, die al met lipidenverlagende therapieën de maximaal tolereerbare dosis gebruiken. Het onderzoek werd uitgevoerd van 2016 tot en met 2018 in 91 onderzoekscentra in Noord-Amerika en Europa. Deelnemers met een atherosclerotische cardiovasculaire ziekte en/of heterozygote FH, met een LDL-C ≥2,6 mmol/l en een lipidenverlagende therapie in de maximaal tolereerbare dosis, werden voor dit onderzoek geselecteerd. Deelnemers met een nuchter triglyceride van ≥5,6 mmol/l, BMI van 50 kg/m2 of hoger, een cardiovasculaire gebeurtenis in de afgelopen drie maanden en ernstige nierfunctiestoornissen werden geëxcludeerd.
Deelnemers ondergingen ook een screenings- run-in fase en werden daarna, als zij deze fasen succesvol doorliepen, 2:1 gerandomiseerd over een behandeling met bempedoïnezuur en placebo. Qua opzet lijkt de CLEAR Wisdom hiermee op de hiervoor besproken studies. Echter, in deze studie werden specifiek deelnemers geïncludeerd met een hoog cardiovasculair risico. Daarnaast duurde de studie in totaal 52 weken. Het primaire eindpunt was de verandering in LDL-C ten opzichte van baseline na twaalf weken.
Er werden 779 deelnemers 2:1 gerandomiseerd over een behandeling met bempedoïnezuur en placebo. In totaal kregen 522 deelnemers bempedoïnezuur en 257 placebo. Van hen had 94,5% een hoog cardiovasculair risico zonder heterozygote FH. De gemiddelde baseline LDL-C-concentratie was 3,1 mmol/l. Van de deelnemers gebruikte 89,6% een statine, waarvan 53,0% in een hoge dosering.
De LDL-C-concentratie verlaagde in de interventiegroep met 15,2% van 3,09 naar 2,52 mmol/l en verhoogde bij placebo met 2,4% van 3,17 naar 3,18 mmol/l. Dit resulteerde in een placebo-gecorrigeerd effect van -17,4% (95% BI -21,0%, -13,9%; p<0,01). Net als in de hiervoor besproken onderzoeken was er hier ook een significante reductie in non-HDL-C, TC, apoB en hs-CRP in week 12 (p<0,05).
Bijwerkingen kwamen voor bij 70,1% in de interventie- en bij 70,8% in de placebogroep. Er werden verder geen verschillen gevonden in (ernstige) bijwerkingen tussen de interventie- en controlegroep. Jicht en een verhoging in urinezuur kwamen in de groep die behandeld werd met bempedoïnezuur respectievelijk 2,1 en 2,7% voor en in de placebogroep 0,8 en 0,4%. Verhogingen van driemaal de bovenlimiet van normaal in aminotransferasewaarden kwamen in de interventie- en placebogroep voor met respectievelijk 1,1 en 0,8%.
CLEAR Harmony [6]
De CLEAR Harmony-studie is het grootste onderzoek naar de veiligheid en het effect van bempedoïnezuur. In dit fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoek van 52 weken was veiligheid het primaire en verlaging van het LDL-C een secundair eindpunt. Het werd uitgevoerd in 114 centra in vijf verschillende landen van 2016 tot en met 2018.
Er namen patiënten deel met atherosclerotische hart- en vaatziekten en/of FH (minimaal LDL >1,8 mmol/l) met lipidenverlagende therapie in de maximaal tolereerbare dosis. De belangrijkste exclusiecriteria waren: het gebruik van gemfibrozil en meer dan 40 mg simvastatine. Er deden 2330 deelnemers mee, en werden 2:1 gerandomiseerd. Van hen kregen 1488 bempedoïnezuur en 742 placebo; 73,0% was man, 95,9% wit en de gemiddelde leeftijd was 66,1 jaar; 6,6% had een matig intensieve, 43,5% een mild intensieve en 49,9% een hoog intensieve statinetherapie.
Zowel de incidentie van niet-ernstige bijwerkingen (interventie 78,5% tegenover placebo 78,7%) als ernstige (interventie 14,5% tegenover placebo 14,0%) verschilde niet substantieel tijdens de onderzoeksperiode. Wel stopten in de interventiegroep meer deelnemers met het onderzoek door een bijwerking dan in de placebogroep (10,9% tegenover 7,1%; p=0,005). Jicht kwam vaker voor in de interventiegroep dan in de placebogroep (1,2% tegenover 0,3%; p=0,03). Nieuw ontdekt diabetes of verergering tijdens de studie kwamen minder vaak voor in de interventie- dan in de placebogroep (3,3% tegenover 5,4%; p=0,02). Bijwerkingen op de spieren kwamen in zowel de interventie- als controlegroep met respectievelijk 2,1 en 1,9% weinig voor. Er overleden meer deelnemers in de bempedoïnezuur- dan in de placebogroep (13 tegenover 2). Echter, door de geblindeerde onderzoeker konden alle 15 overlijdens niet aan het onderzoeksmiddel gerelateerd worden. Daarnaast is in dit onderzoek de effectiviteit meegenomen.
De LDL-C-concentratie verlaagde na twaalf weken in de interventiegroep met 16,5% van 2,68 naar 2,18 mmol/l en steeg in placebogroep met 1,6% van 2,645 naar 2,648 mmol/l. Dit resulteerde in een placebo-gecorrigeerd effect van -18,1% (95% BI -20,0%, -16,1%; p<0,001). Een significante reductie in het LDL-C-concentratie hield aan gedurende de gehele studieduur van 52 weken.
Bijwerkingen
Vaak voorkomende bijwerkingen (1 op de 10 gebruikers) zijn: anemie, te veel urinezuur in het bloed, jicht, pijn in de schouders benen of armen en afwijkingen in de leverenzymen. Soms komen voor (1 op de 100 gebruikers): verlaagde hemoglobineconcentratie, verhoging van creatinine en ureumstikstof en een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid.[2]
Interacties
Bempedoïnezuur verhoogt de plasmaconcentratie van statines. Gelijktijdige inname van simvastatine 40 mg met bempedoïnezuur 180 mg in steady-state concentratie leidt bijvoorbeeld tot een tweemaal zo hoge simvastatineblootstelling. Deelnemers die bempedoïnezuur gebruiken in combinatie met een statine, dienen daarom gecontroleerd te worden op klinische verschijnselen die gepaard gaan met een hoge dosis statine. Er wordt geadviseerd bempedoïnezuur niet te gebruiken wanneer de patiënt een dosis simvastatine van >40 mg gebruikt.[2]
Bempedoïnezuur en enkele metabolieten zijn remmers van organische anion-transporterende polypeptiden (OATP) 1B1 en 1B3. Daarnaast wordt de organische aniontranporter (OAT) 2 in vitro geremd door bempedoïnezuur. Op basis van dit gegeven wordt verondersteld dat bempedoïnezuur mogelijk ook de plasmaconcentratie van OAT2-substraten kan verhogen. Daarnaast is bempedoïnezuur ook een zwakke remmer van OAT3.[2]
Contra-indicaties
Nilemdo® dient niet gebruikt te worden bij een overgevoeligheid voor de werkzame stof of een van de in de tablet aanwezige hulpstoffen. Zwangerschap en het geven van borstvoeding zijn ook contra-indicaties, evenals het gebruik van Nilemdo® in combinatie met >40 mg simvastatine.[2]
Zwangerschap en lactatie
Uit dieronderzoek blijkt bempedoïnezuur een toxisch effect te hebben op de reproductie. Het heeft mogelijk een remmend effect op de synthese van cholesterolderivaten die nodig zijn voor de foetale ontwikkeling. De behandeling met bempedoïnezuur dient dus direct gestaakt te worden zodra een zwangerschap is vastgesteld of wanneer er een zwangerschapswens is.[2]
Het is onbekend of bempedoïnezuur en zijn metabolieten overgaan in de moedermelk. Hierdoor mogen vrouwen die bempedoïnezuur gebruiken geen borstvoeding geven.[2]
Voorzorgen
Gelijktijdig gebruik van statines
Bempedoïnezuur verhoogt de concentraties van statines. Patiënten die als aanvulling op een behandeling met een statine bempedoïnezuur gaan gebruiken, moeten extra gemonitord worden op eventuele bijwerkingen die het gevolg zijn van een verhoogde statinespiegel. Dit kan soms myopathie veroorzaken. In zeldzame gevallen kan een statine-geïnduceerde myopathie de vorm van rabdomyolyse aannemen. Hierbij is er sprake van een acute overmatige afbraak van spierweefsel, waarbij intracellulaire spiereiwitten, waaronder creatininekinase (CK) en myoglobine, in de circulatie terechtkomen. Dit kan uiteindelijke resulteren in acuut nierfalen, mogelijk met dodelijke afloop.[7] Bij gebruik van bempedoïnezuur in combinatie met een statine, dient de patiënt onverklaarbare spier-gerelateerde klachten onmiddellijk bij zijn of haar behandelaar te melden. Als symptomen van myopathie zich voordoen kan de dosering van de statine worden verlaagd, overgestapt naar een andere statine, of kan de behandeling met bempedoïnezuur gestopt of vervangen worden door een alternatieve cholesterolverlagende therapie. Bij een CK-spiegel van meer dan tienmaal de normale bovengrens moet de behandeling met bempedoïnezuur en de eventuele statine direct worden stopgezet.[2]
Verhoogd urinezuur
Via remming van de OAT2 in niertubuli kan bempedoïnezuur het gehalte urinezuur in het serum verhogen. Deze verhoging kan mogelijk jicht veroorzaken bij patiënten die al bekend zijn met jicht of een aanleg hebben hiervoor. Het advies is om de behandeling bempedoïnezuur te stoppen bij hyperurikemie in combinatie met jichtklachten.[2]
Lever en nieren
Tijdens het klinisch onderzoek kwamen asymptomatische verhogingen in de leverenzymen ALAT en ASAT naar voren. Bij het voortzetten of na stopzetting van de behandeling met bempedoïnezuur werden deze waarden weer normaal. Verhoging in ALAT en ASAT gingen niet gepaard met verhogingen in cholestase of ≥ tweemaal de bovenlimiet van normaal bilirubine. Het advies is om bij het starten van de behandeling met bempedoïnezuur de transaminasenwaarden te bepalen. De behandeling moet gestaakt worden bij transaminasenwaarden van meer dan driemaal de bovenlimiet van normaal.[2]
Er is maar heel beperkte ervaring met bempedoïnezuur bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <30 ml/min/1,73m2. Met dialysepatiënten is helemaal geen onderzoek gedaan. Patiënten met een verminderde nierfunctie dienen extra gemonitord te worden op bijwerkingen. Ondanks dat dit niet expliciet in de SMPC vermeld staat, valt te overwegen om bij nierpatiënten ook de ontwikkeling van de eGFR goed in de gaten te houden. Achteruitgang in eGFR is een bijwerking die (soms) voorkomt bij het gebruik van bempedoïnezuur.[2]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Bempedoïnezuur is door Daiichi Sankyo op de Nederlandse markt gebracht onder de handelsnaam Nilemdo®. De handelsvergunning is op 1 april 2020 verstrekt.
Nilemdo® is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie als aanvulling op een dieet:
1. in combinatie met een statine of een statine samen met andere lipidenverlagende behandeling bij patiënten die niet in staat zijn hun LDL-C-behandeldoel te bereiken met de maximaal tolereerbare dosis van een statine;
2. alleen of in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen bij patiënten met een statine-intolerantie bij wie toepassing van een statine gecontra-indiceerd is.
De aanbevolen dosering van Nilemdo® is eenmaal per dag één filmomhulde tablet van 180 mg.
De apotheekinkoopprijs van een verpakking van 28 tabletten is 50,40 euro. De jaarlijkse kosten van een behandeling met bempedoïnezuur bedragen 673,70 euro. In vergelijking: een behandeling met simvastatine 40 mg kost jaarlijks 6,65 euro. Op 5 juli 2022 heeft het Zorginstituut Nederland de minister voor Volksgezondheid, Welzijn en Sport geadviseerd Nilemdo® op te nemen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem.[8]
Conclusie en plaatsbepaling
Uit de resultaten van de hiervoor besproken klinische onderzoeken blijkt bempedoïnezuur in staat het LDL-C significant te verlagen ten opzichte van placebo. De effecten van bempedoïnezuur op harde eindpunten, zoals het verminderen van sterfte of voorkomen van hart- en vaatziekten, zijn nog niet bekend. Onderzoek heeft zich tot op heden vooral gefocust op de veiligheid en de surrogaatuitkomst LDL-C. Ondanks de afwezigheid van direct bewijs op harde eindpunten, zijn er wel aanwijzingen dat een reductie in LDL-C een gunstig en potentieel klinisch relevant effect heeft op de (cardiovasculaire) mortaliteit.[9 10]
Wat opvalt in de besproken onderzoeken is de hoge uitval in de screening en run-in fase. Onder andere deelnemers die <80% van de geplande dosis innamen, werden geëxcludeerd. De therapietrouw van statines is naar verwachting ruim lager dan 80%.[11] Het is de vraag in hoeverre het LDL-C-verlagende effect dat werd waargenomen in de studie, hiermee vertaalbaar is naar de gehele populatie.
De theorie dat bempedoïnezuur in het bijzonder actief is in de lever en in mindere mate in spiercellen, klinkt gunstig voor patiënten die spier-gerelateerde bijwerkingen hebben op een statine. Of er een verschil is in spier-gerelateerde bijwerkingen tussen statines en bempedoïnezuur, is echter nog niet onderzocht. Daarbij zal vervolgonderzoek meer duidelijkheid moeten geven op het gebied van veiligheid. De CLEAR-onderzoeken geven wel aanwijzingen van een mogelijk hoger risico op jicht en een verhoging van de urinezuurconcentratie door het gebruik van bempedoïnezuur. Daarnaast waren er in het Harmony-onderzoek meer overlijdens in de bempedoïnezuur- dan in de placebogroep. Ondanks dat deze niet geassocieerd konden worden met bempedoïnezuur, vraagt dit wel om vervolgonderzoek.
Er is op het gebied van effectiviteit nog geen direct vergelijkend onderzoek gedaan met statines, ezetimibe, PCSK9-remmers of andere cholesterolverlagers. Hierdoor valt de plaats van bempedoïnezuur ten opzichte van deze geneesmiddelen nog moeilijk te bepalen. Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen welke plaats bempedoïnezuur zal krijgen in de strijd tegen verhoogd cholesterol.
Literatuur
1. Farmacotherapeutisch Kompas (FK). Hypercholesterolemie (niet-familiair). URL: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/indicatieteksten/hypercholesterolemie__niet_familiair_ (Geraadpleegd 06-07-2022).
2. SmPC, etiket en patiëntbijsluiter Nilemdo®. URL: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/ords/f?p=111:3::SEARCH:::P0_DOMAIN,P0_LANG,P3_RVG1:H,NL,124563 (Geraadpleegd 07-07-2022).
3. Ballantyne CM, Banach M, Mancini GBJ, Lepor NE, Hanselman JC, Zhao X et al. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis 2018;(10) 277:195-203.
4. Laufs U, Banach M, Mancini GBJ, Gaudet D, Bloedon LT, Sterling LR et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance. J Am Heart Assoc 2019 04 2;8(7):e011662.
5. Goldberg AC, Leiter LA, Stroes ESG, Baum SJ, Hanselman JC, Bloedon LT et al. Effect of Bempedoic Acid vs Placebo Added to Maximally Tolerated Statins on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients at High Risk for Cardiovascular Disease: The CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial. JAMA 2019 11 12;322(18):1780-1788.
6. Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med 2019 03 14;380(11):1022-1032.
7. Zutt R et al. Recidiverende rabdomyolyse: zoek naar de onderliggende aandoening. URL: https://www.ntvg.nl/artikelen/recidiverende-rabdomyolyse-zoek-naar-de-onderliggende-aandoening (Geraadpleegd 16-07-2022).
8. GVS-advies bempedoïnezuur (Nilemdo®). Te raadplegen via URL: https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2022/07/05/gvs-advies-bempedoinezuur-nilemdo (Geraadpleegd 05-07-2022).
9. Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, Kolodziejczak M, Andreotti F, Bliden K et al. Association Between Baseline LDL-C Level and Total and Cardiovascular Mortality After LDL-C Lowering: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2018 04 17;319(15):1566-1579.
10. Silverman MG, Ference BA, Im K, Wiviott SD, Giugliano RP, Grundy SM et al. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2016 Sep 27;316(12):1289-1297.
11. Colantonio LD, Huang L, Monda KL, Bittner V, Serban MC, Taylor B et al. Adherence to High-Intensity Statins Following a Myocardial Infarction Hospitalization Among Medicare Beneficiaries. JAMA Cardiol 2017 08 1;2(8):890-895.