Samenvatting
Setmelanotide (Imcivree®) is geregistreerd voor de behandeling van obesitas en de beheersing van honger bij volwassenen en kinderen van zes jaar en ouder met bevestigde genetische pro-opiomelanocortine (POMC)- of leptinereceptor (LEPR)-deficiëntie. Toediening van een dagelijkse subcutane injectie resulteert in statistisch significante reductie van het gewicht en hongergevoel. Door de zeldzaamheid van de aandoening is het aantal patiënten in de studies echter klein, waardoor de resultaten mogelijk een vertekend beeld geven. Bij het merendeel van de gebruikers treedt hyperpigmentatie van de huid op, een bijwerking die als hinderlijk kan worden ervaren. Vervolgonderzoek is nodig om de effectiviteit en veiligheid op de lange termijn te kunnen aantonen.

M.M.M. Geleedst-de Vooght, A.C. Bervoets, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Setmelanotide (Imcivree®) is registered for the treatment of obesity and appetite control in adults and children older than six years with genetically proven pro-opiomelanocortin (POMC) or leptin receptor (LEPR) deficiency. Daily subcutaneous injection leads to a statistically significant decrease in weight and appetite. Owing to the relative rarity of the disorder, few patients have been included in studies, whereby findings may be skewed. Hyperpigmentation, a side effect experienced as bothersome, develops in most patients. Further studies are needed to establish long-term efficacy and safety.

Pharma Selecta (december) 2022 Pharm Sel 2022;38:66-68.

Inleiding
Wereldwijd neemt het aantal mensen met overgewicht toe. Ongeveer 44% van de volwassen wereldbevolking is te zwaar. Ook in Nederland stijgt dit aantal snel. Inmiddels is in dit land meer dan de helft van de volwassenen te zwaar, heeft 35% matig (BMI >25 kg/m2) en 15% ernstig (BMI >30 kg/m2) overgewicht.[1] Aan overgewicht en obesitas kunnen verschillende oorzaken ten grondslag liggen; zo kunnen ontwikkelings-, gedrags- en omgevingsfactoren een rol spelen. 
In zeldzame gevallen is er sprake van een genmutatie, zoals bij mono-genetische obesitas, met als gevolg pro-opiomelanocortine (POMC)- of leptinereceptor (LEPR)-deficiëntie. Kenmerkend voor deze patiëntengroep is een onverzadigbaar hongergevoel met ernstige obesitas vanaf jonge leeftijd. Er is geen standaardbehandeling beschikbaar, anders dan de intensieve, gecombineerde leefstijlinterventie (GLI+). Echter, leefstijlinterventie, alsook bariatrische chirurgie, blijkt bij POMC- en LEPR-deficiëntie niet effectief te zijn.[1 2]
Voor de behandeling van obesitas zijn in de afgelopen jaren verschillende geneesmiddelen geregistreerd. De glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptoragonisten liraglutide en semaglutide worden toegediend via een dagelijkse (liraglutide) of wekelijkse (semaglutide) subcutane injectie. Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat het lichaamsgewicht van volwassenen met ongeveer 4 tot 5% méér afneemt dan bij placebo voor liraglutide, en met ongeveer 12% voor semaglutide.[3 4]
Voor het kleine aantal patiënten met een zeer zeldzame genmutatie is hieraan een geneesmiddel toegevoegd. Setmelanotide is geregistreerd onder de merknaam Imcivree® voor de behandeling van obesitas en voor de beheersing van hongergevoel bij volwassenen en kinderen vanaf zes jaar, met bevestigde genetische POMC- of LEPR-deficiëntie.[1]

Farmacologie 
Dynamiek
Setmelanotide is een selectieve melanocortine-4 (MC4) receptoragonist. MC4-receptoren zijn betrokken bij de regulatie van honger, verzadiging en energiegebruik. Het vermoeden is dat setmelanotide de activiteit van de MC4-receptor bij genetische vormen van obesitas kan herstellen, waardoor het hongergevoel vermindert, de calorische inname daalt en het energieverbruik wordt verhoogd.[5]

Kinetiek
Na subcutane injectie van setmelanotide wordt de maximale plasmaconcentratie (Cmax) na ongeveer acht uur bereikt. Bij een dagelijkse dosering wordt binnen twee dagen de steady-state plasmaconcentratie bereikt. Het verdelingsvolume wordt geschat op ongeveer 49 liter. Setmelanotide wordt voor ongeveer 79% gebonden aan plasmaeiwitten. De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) is ongeveer elf uur. Ongeveer 39% van de toegediende dosis wordt onveranderd uitgescheiden met de urine.[5]

Klinisch onderzoek
De registratie van setmelanotide berust op twee open-label hoofdonderzoeken, elk met een dubbelblinde placebo-gecontroleerde wachttijd. Aan deze fase 3-studies namen 21 patiënten deel.[6 7] De onderzoeken werden gesponsord door de fabrikant en uitgevoerd in tien verschillende ziekenhuizen in zeven landen, waaronder Nederland. Beide studies zijn identiek opgezet en duurden één jaar. De deelnemers waren allen zes jaar en ouder, hadden een bevestigde genetische POMC- of LEPR-deficiëntie-obesitas en een BMI van ≥30 kg/m2. De gemiddelde leeftijd was 18,4 jaar in de POMC-groep en 23,7 jaar in de LEPR-groep. Geëxcludeerd werden onder andere patiënten die onlangs een dieet en/of bewegingsregime hadden gevolgd met gewichtsreductie of -stabilisatie tot gevolg én bij een recente gastric bypass operatie met meer dan 10% gewichtsreductie tot gevolg. Gedurende een variabele periode van 2-12 weken vond dosistitratie plaats, waarbij setmelanotide eenmaal daags werd toegediend en de dosis werd opgehoogd op basis van het hongergevoel. Hierna volgde een open-label behandelperiode van 10 weken. Bij een succesvolle behandeling (gewichtsafname met minimaal 5 kg of 5% bij een lichaamsgewicht <100 kg) werd vervolgens deelgenomen aan een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde wachttijdfase, waarin vier weken werd behandeld met placebo en vier weken met setmelanotide. Hierna startten de patiënten opnieuw met behandeling met setmelanotide in de therapeutische dosering gedurende maximaal 32 weken. Primaire uitkomst was minimaal 10% gewichtsreductie na één jaar. Verbetering van minimaal 25% in de hongerscore was een van de secundaire eindpunten. Hiervoor werd een vragenlijst gebruikt waarin dagelijks werd aangegeven wanneer sprake was van ‘de meeste honger gedurende de afgelopen 24 uur’. De score varieerde van 0 tot 10, waarbij men een nul scoorde als geen honger werd ervaren en een 10 bij de meest denkbaar mogelijke honger.
Gewichtsreductie van minimaal 10% werd bereikt door acht van de tien patiënten (=80%) met POMC-deficiëntie (p<0,0001) na één jaar behandeling. De gemiddelde daling van het lichaamsgewicht ten opzichte van baseline was 25,6% oftewel ±32 kg. Het secundaire eindpunt werd bereikt bij 50% van de patiënten (p=0,0004). Voor de groep met LEPR-deficiëntie was het effect minder overtuigend: het primaire eindpunt werd bereikt bij vijf van de elf patiënten (=46%, p=0,0002) met een gemiddelde daling van 12,5% oftewel ±17 kg. Het secundaire eindpunt werd bereikt bij 73% van de gebruikers (p<0,0001).[6]

Bijwerkingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn hyperpigmentatie van de huid (51%), reacties op de injectieplaats (39%), nausea (33%) en hoofdpijn (26%). Andere regelmatig voorkomende bijwerkingen (≥1/100, <1/10) zijn onder andere huidaandoeningen (uitslag, droogheid, erytheem), vermoeidheid, koude rillingen, maagdarmklachten, duizeligheid, toegenomen peniserectie, depressieve klachten, verkleuring sclera (oogwit), rugpijn, spierspasmen en vertigo.[5]
Na behandeling met setmelanotide kunnen patiënten hiertegen antilichamen vormen; hiervoor werd onvoldoende bewijs gevonden.[5]

Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd, omdat setmelanotide een laag potentieel heeft voor farmacokinetische interacties.[5]

Contra-indicaties
Setmelanotide is gecontra-indiceerd bij overgevoeligheid van de werkzame stof of hulpstoffen, en verder bij ernstige nierfunctiestoornis. Bij lichte of matige nierfunctiestoornis is geen aanpassing van de dosering nodig. Setmelanotide is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis, en is derhalve bij deze patiëntengroep gecontra-indiceerd.[5]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van setmelanotide tijdens de zwangerschap. In niet-klinische gegevens is geen bewijs van teratogeniteit gevonden. Gebruik kan door gewichtsverlies leiden tot schade aan de foetus. Derhalve wordt starten van de behandeling bij patiënten die zwanger zijn of een zwangerschapswens hebben, afgeraden. Bij bestaande zwangerschap kan overwogen worden de behandeling te continueren indien het gewicht stabiel blijft. Het is niet bekend of setmelanotide wordt uitgescheiden in de moedermelk, waardoor een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten.[5]

Voorlichting aan de patiënt
Setmelanotide wordt eenmaal daags in de ochtend subcutaan geïnjecteerd. Op deze manier is het effect op vermindering van het hongergevoel gedurende de dag optimaal. Om reacties op de injectieplaats zoveel mogelijk te voorkomen, wordt geadviseerd om deze af te wisselen. Het is van belang dat gebruikers door hun zorgverlener getraind worden in de juiste injectietechniek, en dat de juiste spuit en subcutane naald worden gebruikt.
Toegenomen huidpigmentatie en donkere verkleuring van bestaande moedervlekken kunnen optreden. Dit effect treedt doorgaans binnen twee tot drie weken na aanvang van de behandeling op, en verdwijnt na stoppen ervan. Controle van de huid van het gehele lichaam voorafgaand en tijdens de behandeling wordt aanbevolen om op bestaande en nieuwe huidpigmentlaesies te controleren.
Tenminste elke zes maanden moet de hartslag en de bloeddruk gecontroleerd worden. Bij kinderen in de groei wordt tevens de ontwikkeling in lengte en gewicht gecontroleerd.
Indien bij bestaande depressie de klachten verergeren, is het van belang om contact op te nemen met de arts. Bij zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag, dient overwogen te worden de behandeling te staken.
Informeer de arts bij zwangerschap of zwangerschapswens, zodat overwogen kan worden de behandeling te staken of te handhaven. Bij mannen kan spontane peniserectie optreden. Neem met spoed contact op met een arts zodra de erectie langer dan vier uur standhoudt, in verband met een mogelijke behandeling van priapisme.[5]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Setmelanotide wordt onder de merknaam Imcivree® door Rhythm Pharmaceuticals in Nederland op de markt gebracht. De oplossing voor injectie bestaat uit 10 mg/ml setmelanotide en is verpakt in een multidosis-flacon. De flacon dient te worden bewaard in de koelkast, en is na het eerste gebruik maximaal 28 dagen houdbaar bij 2 tot 30 °C.[5]
De dosering setmelanotide wordt in stappen verhoogd op basis van effect en verdraagbaarheid. Zie de tabel voor het doseerschema bij volwassenen en kinderen vanaf twaalf jaar. Voor kinderen van zes tot twaalf jaar en personen met een ernstige nierfunctiestoornis zijn aangepaste doseerschema’s beschikbaar.[5]
De prijs van setmelanotide is nog niet bekend. Verwacht wordt dat de behandeling ongeveer 250.000 euro per patiënt per jaar zal kosten.[8]

Conclusie en plaatsbepaling
Setmelanotide lijkt effectief in het verlagen van het gewicht en het beheersen van het hongergevoel. Gezien de zeldzaamheid van de aandoening namen slechts 21 personen deel aan de onderzoeken, waardoor de resultaten een vertekend beeld kunnen geven. Het verschil ten opzichte van placebo is in de studies statistisch significant voor zowel patiënten met POMC- als LEPR-deficiëntie. De vraag is of het statistisch significante verschil ook als klinisch relevant kan worden beschouwd, aangezien het een patiëntengroep betreft met extreme obesitas. Vermoedelijk is meer gewichtsreductie nodig om positief effect op de morbiditeit en mortaliteit aan te kunnen tonen. Langdurige behandeling is noodzakelijk, aangezien de symptomen van obesitas door POMC- en LEPR-deficiëntie bij staken van de behandeling zullen terugkeren.[7]
Setmelanotide is het meest veelbelovend bij POMC-deficiëntie. Bij LEPR-deficiëntie spelen mogelijk ook andere factoren een rol. Voor beide patiëntgroepen is er op dit moment geen alternatief voorhanden; setmelanotide vormt dan ook de enige behandeloptie. Door de zeldzaamheid van de aandoening is het aantal patiënten in de studies uiterst klein. Hierdoor is de power laag en kunnen de resultaten een vertekend beeld geven. Vervolgonderzoek is nodig om de effectiviteit en veiligheid op de lange termijn te kunnen aantonen. Behandeling met setmelanotide is kostbaar. Hierbij komen nog kosten voor het screenen van patiënten met ernstige obesitas op vroege leeftijd op de aanwezigheid van de zeldzame genmutatie. Slechts een minuscule fractie van alle obese patiënten heeft een POMC- of LEPR-deficiëntie. Setmelanotide biedt geen oplossing voor het wereldwijde obesitasprobleem, en is voor deze patiënten slechts een druppel op de gloeiende plaat. 
Setmelanotide wordt ook onderzocht in andere zeldzame genetische afwijkingen, zoals het syndroom van Bardet-Biedl en het Alström-syndroom.[9] Tevens wordt onderzocht of setmelanotide effectief is bij obese patiënten zonder genmutatie. De bijwerking hyperpigmentatie kan voor deze laatste patiëntengroep echter als te hinderlijk worden ervaren, waardoor de keuze wellicht uitgaat naar andere vermageringsmiddelen.

Literatuur
1. Nederlandse Obesitas Stichting. nederlandseobsitasstichting.nl. Geraadpleegd september 2022.
2. Wabitsch M, Farooqi S et al. Natural history of obesity due to POMC, PSCK1, and LEPR deficiency and the impact of setmelanotide. J Endocr Soc 2022;6:1-9.
3. Linden LJG van der, Weening EC. Liraglutide; zorgt voor gewichtsreductie, maar relevantie is beperkt. Pharm Sel 2021;37:59-63.
4. Yanovski SZ, Yanovski JA. Progress in pharmacotherapy for obesity. JAMA 2021;326(2):129-130.
5. SmPC Setmelanotide®. geneesmiddeleninformatiebank.nl. Geraadpleegd september 2022.
6. Clément K, Akker E van den et al. Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8(12):960-970.
7. Ryan H. Next generation antiobesity medications: setmelanotide, semaglutide, tirzepatide and bimagrumab: what do they mean for clinical practice? J Obes Metab Syndr 2021;30:196-208.
8. GVS-advies setmelanotide (Imcivree®). Brief+aan+de+minister+van+GVS+advies+setmelanotide.pdf (zorginstituutnederland.nl). 
9. Markham A. Setmelanotide: first approval. Drugs 2021;81(3):397-403.