Fluticason en mometason

minder atrofie bij locale toepassing?

P.J. Wognum, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Lokale corticosteroïden vormen een belangrijke therapeutische groep voor toepassing bij jeuk, eczeem en psoriasis. De sterkte van het preparaat en de ernst van de bijwerkingen, voornamelijk huidatrofie en cortisolspiegelonderdrukking, gaan veelal samen. De fabrikanten van fluticason en mometason claimen een hogere effectiviteits/veiligheidsratio en deze stoffen zouden daarom bij intensieve of chronische toepassing de voorkeur moeten genieten. Voor wat betreft de twee genoemde bijwerkingen lijkt fluticason gunstiger te scoren dan de oudere klasse-III-preparaten. Over mometason is de literatuur op dit punt niet eenduidig. In het artikel worden ook andere factoren genoemd die invloed hebben op het uiteindelijke therapieresultaat in relatie tot de veiligheid. Voor intensief en/of chronisch gebruik lijkt een therapiestrategie (lokaal steroïd-management?) een reële optie. De waarde van gestructureerde voorlichting aan de patiënt wordt benadrukt. Gestandaardiseerd en vergelijkend onderzoek is nodig om gefundeerde uitspraken te kunnen doen over de bijdrage van de veiligheid van het middel aan het uiteindelijke therapieresultaat.

 

Abstract
Topical corticosteroids form an important group of drugs for the treatment of pruritus, eczema, and psoriasis. There is often a correlation between the strength of the preparation and the severity of side effects, namely skin atrophy and suppression of cortisol levels. The manufacturers of fluticasone and mometasone claim that these agents have a higher efficacy/safety ratio and thus should be the preferred agents for intensive or chronic treatments. Fluticasone does seem to be more favorable than other class III preparations with regard to the above-mentioned side effects. The literature about mometasone is not unanimous about this aspect. This article discusses other factors that can affect final treatment outcome in relation to drug safety. Chronic or intensive topical treatment with steroids seems to be a realistic treatment strategy. The importance of providing patients with structured information is emphasized. Standardized comparative research is needed in order to come to sound conclusions about the contribution of drug safety to the final treatment result.

 

Pharm Sel 1998;14:19-22.

Inleiding

Lokaal worden corticosteroïden (CS) toegepast bij jeuk, eczeem en psoriasis vanwege hun anti-inflammatoire, antiprurigineuze en antimitotische werking. De lokale respons op prikkels van chemische, microbiële of immunogene aard neemt af. De wijze waarop corticosteroïden werkzaam zijn, is nog maar ten dele bekend. Om effect te kunnen sorteren moeten ze in het cytosol gelegen receptoren kunnen bereiken. Het cytosol-corticosteroïd-complex gaat dan een interactie aan met het DNA in de celkern. De lipofiliteit van het CS zorgt er voor dat het middel de cel binnen kan dringen. Een hogere lipofiliteit draagt bij aan een sterkere werkzaamheid.
Corticosteroïden worden ingedeeld in klasse I t/m IV. Klasse I zwak werkzaam, klasse II vrij sterk, klasse III sterk en klasse IV zeer sterk werkzaam.

Tabel 1. Indeling corticosteroïden (tabel overgenomen uit referenties [1] en [2]).
 

Klasse I	Klasse II	Klasse III	Klasse IV
Hydrocortisonacetaat 1%	Alclometason dipropionaat 0,05%	Amcinonide 0,1%	Clobetasol 0,05%
Prednisolon 0,5%	Clobetason 0,05%	Betamethasondipropionaat 0,05%	Betamethasondipropionaat 0,05% met propylenglycol
Dexamethason 0,01%	Flumetason 0,02%	Betamethasonvaleraat 0,1%
	Fluocinolonacetonide 0,01%;0,025%	Budesonide 0,025%
	Fluocortolon 0,25%	Desoximetason 0,1%
	Hydrocortisonbutyraat 0,1%	Diflucortolon 0,1%
	Triamcinolonacetonide 0,1%	Fluocinonide 0,05%
		Fluprednideen 0,1%
		Fluticason crème 0,05% zalf 0,005%
		Halometason 0,05%
		Methylprednisolonaceponaat 0,1%
		Mometasonfuroaat 0,05%

 

Met behulp van de vasoconstrictietest wordt de sterkte-indeling van corticosteroïden bepaald. Veelal correspondeert dit met de klinische effectiviteit en met het risico van bijwerkingen. Daarnaast zijn hierbij van belang het vehiculum (crème of zalf), de aanwezigheid van hulpstoffen (ureum, salicylzuur, propyleenglycol), de wijze waarop de applicatie geschiedt (frequentie, duur en gebruik onder occlusie), de aard en uitgebreidheid van de aandoening en patiëntfactoren als leeftijd, geslacht en plaats van de aandoening. Al deze factoren samen beïnvloeden het uiteindelijke therapeutische resultaat en het optreden van bijwerkingen.[1 ;2] Daaruit blijkt tevens dat de sterkte-aanduiding van CS alleen onvoldoende is om preparaten met elkaar te vergelijken. Er is behoefte aan een standaardmethode voor klinisch onderzoek waarmee deze middelen met elkaar vergeleken kunnen worden.[3]

Effectiviteit

De literatuur waarin wordt aangetoond dat beide middelen in klasse III kunnen worden ingedeeld, wordt hier niet besproken. Publicaties hierover zijn veelal in supplementen verschenen.
Voor beide middelen is aangetoond dat een éénmaal daagse toepassing zeker zo effectief is als een tweemaal daagse.[4 ;5] Voor de oude middelen ontbreekt op dit punt literatuur, maar de ervaring leert dat zo gauw een aandoening als eczeem of psoriasis onder controle is, overgegaan kan worden op een éénmaal daagse of intermitterende toepassing. De ervaring moet leren of dit niet ook zal gelden voor toepassing van fluticason en mometason in een sterk inflammatoire periode.

Bijwerkingen

De bijwerkingen van lokaal toegepaste corticosteroïden zijn divers. De belangrijkste zijn huidatrofie en onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnierschors-as-functie. Verder (en mede als gevolg hiervan) zijn beschreven: striae, purpurae, hemorragie, teleangiëctasieën, papulopustuleuze dermatitis in de gezichthuid, folliculitis, acneforme erupties, maskering van schimmelinfecties, vertraagde wondgenezing, secundaire bacteriële infecties en verergering van bestaande bacteriële infecties. Huidatrofie wordt grotendeels veroorzaakt door een afname van de collageensynthese. Collageen is het meest voorkomende eiwit in de huid.[6]
Ook allergie komt voor. Deze (contact)allergie manifesteert zich meestal als een chronisch eczeem, waartegen het gebruikte corticosteroïd onvoldoende werkzaam is of zelfs averechts werkt. De frequentie van contactallergie wordt geschat tussen 1,5 en 4,4%.[7 ;8] Budesonide, hydrocortison, tixocortolpivalaat en hydrocortison-17-butyraat worden hierbij het meest genoemd. Betamethasonvaleraat, triamcinolonacetonide en clobetasolpropionaat worden het minst genoemd. Bij het zoeken naar nieuwe, effectieve en veilige steroïden, zal ook gelet moeten worden op de afwezigheid van sensibiliserend vermogen.[9] Van fluticasonpropionaat en mometasonfuroaat wordt opgemerkt dat ze een klein risico op contactallergie zouden hebben.[10]
Een algemeen dilemma bij toepassing van corticosteroïden op de huid is om het juiste werkzaamheidsniveau te kiezen dat nodig is om de aandoening te bestrijden en daarbij te trachten tegelijkertijd zo veilig mogelijk te werken, in casu lokale en algemene bijwerkingen te vermijden.
Bij eczemen en jeuk voldoen veelal middelen uit klasse I en II. Het zal slechts bij hoge uitzondering nodig zijn de toevlucht te nemen tot preparaten uit klasse III of IV. Huidaandoeningen waarbij vanaf het begin sterk werkende vormen van corticosteroïden in aanmerking komen, zijn bijvoorbeeld vormen van eczeem die gepaard gaan met verbreding van de epidermis (lichenificatie), verder lichen planus en psoriasis.[1]
Al langer wordt getracht een hoge mate van werkzaamheid te combineren met een bijwerkingenniveau uit dat van de laagste klasse.
In een overzichtsartikel worden twee niet-gehalogeneerde, dubbel-ester type steroïden genoemd (prednicarbaat=prednisolon-17-ethylcarbonaat-21-propionaat en 6-methyl-prednisolon-aceponaat=21-acetaat-17-propionaat), die als klasse-III-steroïd minder atrofie zouden geven.[11] Beide middelen zijn in Nederland niet in de handel. Door anderen wordt betwijfeld of fluoridering van CS per se is gerelateerd aan de intrinsieke therapeutische effectiviteit of het vermogen om systemische of lokale bijwerkingen te vergroten.[12] Toevoeging van tretinoïne aan een corticosteroïd blijkt atrofie te kunnen voorkomen, maar introduceert veel andere bijwerkingen.[13 ;14]
Bij de introductie van alclometason in 1992 werd beweerd dat het bijwerkingenniveau op dat van hydrocortisonacetaat zou liggen. Klinisch relevante verschillen konden niet worden aangetoond. In dit tijdschrift was het oordeel dat er geen behoefte aan dit middel was.[15] In 1994 werd fluticason geïntroduceerd. In een bespreking in het Geneesmiddelenbulletin was het oordeel dat het middel zich vooralsnog niet onderscheidde van de overige klasse-III-preparaten.[16] Op dit moment wordt veel reclame gemaakt voor mometason, een al wat ouder middel met eenzelfde claim wat betreft het bijwerkingenniveau.[17] De vraag blijft wat er nu echt waar is van de claims die op beide middelen rusten.

Verschillen in bijwerkingen bij de nieuwere middelen

Lokale bijwerkingen: huidatrofie
In een acht weken durende studie werd o.a. via ultrageluidsmeting en huidbiopten gekeken naar het atrofie-effect van fluticasonpropionaat 0,05% crème éénmaal daags aangebracht op de onderarm versus placebo, gemeten bij veertig gezonde vrijwilligers tussen 18 en 65 jaar. Er kon geen verschil worden aangetoond. De auteurs zoeken de verklaring in de afwijkende chemische structuur van fluticason (gebaseerd op 19-androstaan-structuur in tegenstelling tot veelal 21-pregnaan-structuur).[18]
In een vergelijkende studie tussen mometason, prednicarbaat en hydrocortison, één- of tweemaal daags toegepast gedurende zes weken bij vrijwilligers, werd de huiddikte gemeten met ultrageluid. Klinisch kon geen huidatrofie aangetoond worden. Ultrageluidmetingen lieten geen onderling verschil zien, maar wel een geringe achteruitgang in de huiddikte, die gelijk was aan die van placebo (=basiscrème).[19] Mometason-furoaat zalf 0,1% versus methylprednisolon-aceponaat 0,1% zalf, driemaal per week aangebracht bij gezonde vrijwilligers, leverde voor eerstgenoemde stof een grotere atrofie.[20]

Systemische bijwerkingen: cortisol-waarden
Systemische effecten worden afgemeten aan de cortisolspiegeldaling. Young e.a. vergeleken fluticasonpropionaat crème 0,05% (25 gram per dag onder occlusie gedurende vijf dagen en 12,5 gram tweemaal per dag zonder occlusie gedurende 21 dagen) met betamethasonvaleraat crème 0,1% bij gezonde vrijwilligers en vonden bij fluticason geen bewijs voor onderdrukking van de cortisolsecretie. Bij betamethason werd dit wel gevonden.[21] Juhlin vergeleek fluticasonpropionaat 0,05% crème met hydrocortisonbutyraat 0,1% crème in een twaalf weken durende, multicenter, dubbelblind, gerandomiseerde, parallelle-groepen-studie met 120 patiënten met matig tot ernstig eczeem en vond voor beide therapieën een geringe daling in de ochtend-plasma-cortisolspiegel.[22]
In een vergelijking tussen mometason 0,1% zalf en methylprednisolon-aceponaat 0,1% zalf, beide driemaal per week toegediend gedurende zes weken bij gezonde vrijwilligers, bleken beide de ochtend-cortisolspiegels te doen dalen.[20] In een dertig dagen durend onderzoek bij twaalf gezonde vrijwilligers werd de toepassing onder occlusie van mometasonfuroaat 0,1% vetcrème vergeleken met hydrocortison-17-butyraat 0,1% vetcrème. Beide therapieën bleken de ochtend-plasma-cortisolspiegel te doen dalen en dit effect was sterker bij mometason.[23]
In een vergelijking tussen mometasonfuroaat crème 0,1% éénmaal daags en betamethasondipropionaat crème 0,05% tweemaal daags bij patiënten met diverse huidaandoeningen die gevoelig waren voor behandeling met corticosteroïden, werd een geringe daling gemeten van de ochtend-plasma-cortisolwaarden in beide studiegroepen.[24] In een zes weken durend onderzoek bij kinderen met atopische dermatitis bleek er geen daling van ochtend-cortisolwaarden aantoonbaar te zijn bij de met mometason 0,1% crème éénmaal daags behandelde groep.[25]

Wat kunnen we met deze gegevens?
Het lijkt erop dat fluticason en mometason - beide zijn niet echt nieuw meer - een betere effectiviteits/veiligheidsratio kennen dan een aantal andere vertegenwoordigers uit klasse III. Fluticason lijkt hierbij op beide vlakken (atrofie en cortisolspiegel) een verbetering. Bij mometason is de literatuur niet altijd eenduidig, zowel voor de atrofie als voor de beïnvloeding van de cortisolspiegel.

Een juiste behandeling

Zoals in de inleiding al genoemd, zijn er veel factoren die de uitkomst van een lokale therapie met CS bepalen. Van der Meer pleit mede daarom voor een therapiestrategie bij chronisch eczeem.[26] In een recent artikel in dit tijdschrift wordt hier melding van gemaakt.[27] Deze strategie berust op een drie-fasenbeleid.
Fase 1: therapiebeleid bij aanvang - tracht zo snel mogelijk de te behandelen aandoening onder controle te krijgen (crisis-management). Hij stelt dat er geen beperkingen bestaan in de hoeveelheden aan te brengen CS per week. De duur van deze fase is veelal een tot twee, soms drie weken. Maatgevend is de keuze voor het juiste werkzaamheidsniveau, eventueel in combinatie met een ander actief middel, in een bepaalde basis. Bij kinderen maximaal klasse II-III. Tachyfylaxie zou bij deze korte behandelingsduur geen probleem vormen.
Fase 2: afbouwfase (het vasthouden van de in fase I bereikte verbetering) - een korte periode (meestal een tot twee weken) van één applicatie per dag en vervolgens een tot twee weken één applicatie om de dag (met het middel uit fase I).
Fase 3: onderhoudsfase - een intermitterende toepassing van lokale CS. Langdurige toepassing van tweemaal per week applicatie lijkt een veilig regime te zijn, ook bij toepassing van klasse-III en IV-preparaten. Hier gelden wel maximale hoeveelheden per week.
Van der Meer erkent in het artikel dat deze aanbevelingen mede zijn gebaseerd op eigen ervaringen. In de literatuur is maar weinig bekend over langdurig intermitterend gebruik van lokale CS en deze is bovendien niet eenduidig.[26] Daarnaast zijn therapieschema's meer onderzocht bij psoriasis dan bij eczeem.[28] Prospectief onderzoek naar de waarde van dit regime bij eczeem en de ermee te bereiken veiligheid is gaande. Dit geschiedt met de nieuwere middelen. Interessant is natuurlijk de vraag hoe de oudere middelen uit klasse III zich hierbij zouden gedragen en of er bij baby's, kleine kinderen en ouderen een ander beleid moet worden gevolgd dan bij volwassenen.

Voorlichting aan de patiënt

Bij aflevering van dermatologische preparaten wordt gewoonlijk al de volgende voorlichting gegeven: herhalen van de etikettekst, dun of dik aanbrengen, ruim of juist alleen op de plekken, toelichten van de houdbaarheid, geeft al of niet vlekken op kleding, hoe om te gaan met het gecombineerde gebruik van indifferente middelen. Daarnaast gelden bij corticosteroïden op de huid nog enige specifieke aspecten. De bijwerkingen uit de bijsluiter moeten toegelicht worden in relatie tot de mate van gebruik, de duur ervan, de wijze waarop het toegediend wordt (continu, intermitterend, onder occlusie, in het gezicht), in relatie tot de sterkte van het preparaat. Beschouw corticosteroïd-angst ('hormoonzalf') als een gegeven en anticipeer hierop bij de voorlichting. Dit vereist een geprotocolleerde wijze van voorlichten, waarbij afstemming met de voorschrijvers (dermatologen en huisartsen) noodzakelijk is. Voorwaar een uitdaging voor invoering van een zeer basale vorm van farmaceutische patiëntenzorg.

Tabel 2. Handelsprodukten en prijzen Prijzen uit KNMP-taxe maart 1998, ex BTW, ex afleverkosten

Conclusie

Het zoeken naar lokale corticosteroïden met een hogere effectiviteits/veiligheidsratio levert preparaten op die op twee goed te meten bijwerkingen-parameters, te weten huidatrofie en onderdrukking van de HPA-as (verlaging cortisolspiegel), betere resultaten opleveren dan preparaten uit dezelfde klasse III. Fluticason lijkt in dit opzicht beter te scoren dan mometason. Er zijn echter veel factoren, zoals genoemd in dit artikel, die invloed hebben op het te behalen resultaat en de te behouden veiligheid. Onduidelijk is nog in hoeverre een juiste therapiestrategie hier invloed heeft, onafhankelijk van het middel. Toekomstig vergelijkend onderzoek bij chronische onderhoudsbehandeling moet ons hier meer over leren.

Literatuur

1 ;Farmacotherapeutisch Kompas - CMPC Ziekenfondsraad 1998;534-537.

Preparaat	Merknaam	Per 15 g of ml
hydrocortisonacetaat crème 1% FNA	generiek	f 1,02
triamcinolonacetonide crème 0,1% FNA	generiek	3,39
betamethasonvaleraat crème 0,1%	generiek	3,06
fluticasonpropionaat crème 0,05%	Cutivate®	6,47
fluticasonpropionaat zalf 0,005%	Cutivate®	6,47
mometasonfuroaat vet    wateremulgerende zalf 0,1%	Elocon® vet	7,07
mometasonfuroaat    wateremulgerende zalf 0,1%	Elocon® zalf	7,07
mometasonfuroaat lotion 0,1%	Elocon®	6,97

 

2 ;Lee M. The role of corticosteroids in dermatology. Austr Prescr 1998;1:9-11.

3 ;Hepburn DJ et al. A reappraisal of topical steroid potency. Pediatr Dermatol 1996;13:239-245.

4 ;Bleehen SS et al. Fluticasone propionate 0,05% cream in the treatment of atopic eczema: a multicenter study comparing once-daily treatment and once-daily vehicle application versus twice-daily treatment. Br J Dermatol 1995;133:592-597.

5 ;Tharp MD. A comparison of twice-daily and once-daily administration of fluticasone propionate cream, 0,05% in the treatment of eczema. Cutis 1996;57S:19-26.

6 ;Oikarinen A, Autio P. New aspect of the mechanism of corticosteroid-induced dermal atrophy. Clin Exp Dermatol 1991;16:416-419.

7 ;Dooms-Goossens A et al. Contact allergy to corticosteroids; the result of a two-centre study. Br J Dermatol 1994;130:42-47.

8 ;Vestergaard L, Anderson KE. Contact allergy to local steroids. Contact allergy to corticosteroids among consecutively tested patient with eczema. Ugeskr Laeger 1997;159:5662-5666.

9 ;Degreef H, Dooms-Goossens A. The new corticosteroids: are they effective and safe? Dermatol Clin 1993;11:155-160.

10 ;Wilkinson SM, Beck UK. Fluticasone propionate and mometasone furoate have a low risk of contact sensitization. Contact Dermatitis 1996;34:365-366.

11 ;Schafer-Korting et al. Topical glucocorticoids with improved risk-benefit ratio: rationale of a new concept. Drug Saf 1996;14:375-385.

12 ;Alleby CF, Sparkes CG. Halogenation and topical corticosteroids: a comparison between the 17-butyrate ester of hydrocortisone and clobetasone in ointment base. Br J Dermatol 1981:104:179-183.

13 ;Kligman LH et al. Topical tretinoin prevents corticosteroid-induced atrophy without lessening the anti-inflammatory effect. Curr Probl Dermatol 1993;21;79-88.

14 ;Schmied C et al. Treatment of eczema with a mixture of triamcinolone acetonide and retinoic acid: a double-blind study. Dermatol 1993;187:263-267.

15 ;Wognum PJ. Alclometason. Pharm Sel 1992;8:109-111.

16 ;Anoniem. Fluticasonpropionaat.

Geneesm Bul Prikbord 1994;10:28.

17 ;Elocon^® productmonografie 1997, Schering-Plough BV.

18 ;Dykes PJ et al. The kinetics of skin thinning induced by topical fluticasone propionate 0,05% cream in volunteer subjects. Clin Exp Dermatol 1996;21:180-184.

19 ;Kercher MJ et al. In vivo assessment of the atrophogenic pote ncy of mometasone furoate, a newly developed chlorinated potent topical glucocorticoid as compared to other topical glucocorticoids old and new. Int J Clin Pharmacol Ther 1995;33:187-189.

20 ;Kecskes A et al. Comparison of the local and systemic side effects of methylprednisolone aceponate and mometasone furoate applied as ointments with equal antiinflammatory activity J Am Acad Dermatol 1993;29:576-580.

21 ;Young MMR et al. A comparison of the systemic absorption of fluticasone propionate and betamethasone valerate after topical application of cream formulations. Br J Derm 1994;131S:35-36.

22 ;Juhlin L. Comparison of fluticasonepropionate cream 0,05% and hydrocortisone-17-butyrate cream 0,1% in the treatment of eczema. Cutis 1996;57S:51056.

23 ;Visscher HW et al. Randomised crossover comparison of adrenal suppressive effects of dermal creams containing glucocorticoids. Eur J Clin Pharmacol 1995;48:123-125.

24 ;Kelly JW e.a. Safety and efficacy of mometasone furoate cream in the treatment of steroid responsive dermatoses. Austr J Dermatol 1991;32:85-91.

25 ;Vernon HJ et al. Comparison of mometasone furoate 0,1% cream and hydrocortisone 1,0% cream in the treatment of childhood atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1991;24:603-607.

26 ;Meer JH van den. Hoe veilig (gevaarlijk) is langdurige therapie met lokale corticosteroïden in de dermatologie? Richtlijnen voor lokale therapie met corticosteroïden. Ned Tijds Derm Ven 1997;7:48-51.

27 ;Karreman M, Hamstra JJ. Dermale corticosteroïden en teer: nog plaats voor teer in de eerste lijn? Pharm Sel 1997;13:146-149.

28 ;Katz HI Topical steroids. Dermatol Clin 1995;13:805-815.