Irbesartan

bewijs van gelijkheid?

L.J.A.E. Doude van Troostwijk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Irbesartan is één van de nieuwe angiotensine-II-antagonisten die geregistreerd zijn voor de behandeling van hypertensie. Het heeft een dosis-afhankelijk bloeddrukverlagend effect bij normo- en hypertensieve personen. Eenmaaldaagse doses van 150 en 300 mg geven een klinisch relevante bloeddrukdaling die 24 uur aanhoudt. De effectiviteit is vergelijkbaar met die van enalapril. Er zijn geen resultaten gepubliceerd van studies naar effectiviteit bij hartfalen. Het bijwerkingenpatroon is mild. Morbiditeit- en mortaliteitstudies zijn nog niet uitgevoerd. De tot op heden bekende aanwijzingen voor een gunstig effect op de nier van irbesartan zijn mager. Vergelijkende klinische studies met losartan zijn niet gepubliceerd.

 

Abstract
Irbesartan is one of the new angiotensin II antagonists registered for the treatment of hypertension. It causes a dose-dependent decrease in blood pressure in normotensive and hypertensive individuals, with a once daily dose of 150 or 300 mg having a clinically relevant effect that lasts for 24 hours. The efficacy of irbesartan is similar to that of enalpril and it causes mild side effects. There are no published data about its efficacy in patients with heart failure, and there have been no studies of morbidity and mortality. To date, there is little evidence that irbesartan has a beneficial effect on the kidney. Comparative studies with losartan have not been published

 

Pharm Sel 1998;14:36-40.

Inleiding

Het renine-angiotensine-systeem (RAS) is een complex biologisch mechanisme, dat van fundamenteel belang is in de homeostase van verschillende systemen in de mens.[1] Renine wordt afgegeven door de juxtaglomerulaire cellen in de nier door sympathische innervatie, een lage natriumconcentratie in de distale tubulus en/of een verlaagde perfusie van de nier. Renine zet angiotensinogeen om in angiotensine I. Angiotensine I wordt omgezet in angiotensine II onder invloed van angiotensine converting enzym (ACE). De fysiologische effecten van angiotensine II zijn weergegeven in tabel 1. Aldosteron veroorzaakt retentie van natrium en water in de nier.[2]

  (CZS: centraal zenuwstelsel, ADH: antidiuretisch hormoon, GFR: glomerulaire filtratiesnelheid)

Tabel 1.Fysiologische effecten van angiotensine II via binding aan de AT1-receptor[1] 

bloedvaten	vasoconstrictie
CZS	cathecholamine-release
	dorst
	ADH
nier	GFR
	tubulaire reabsorptie
bijnier	aldosteron

 

Het RAS kan een belangrijke factor zijn in de pathofysiologie van cardiovasculaire aandoeningen zoals hartfalen en hypertensie. Het blokkeren van dit systeem is reeds jaren onderwerp van onderzoek. Er kan op verschillende plaatsen worden ingegrepen in het RAS.[3] Een overzicht van de hormonale veranderingen bij remming of blokkade van een gedeeltevan het RAS staat weergeven in tabel 2. De ACE-remmers hebben een plaats verworven in de therapie bij hypertensie en hartfalen. Renine-antagonisten zijn onderzocht, maar zijn alleen beschikbaar voor parenterale toediening. De angiotensine-II-blokkers waren aanvankelijk eveneens alleen beschikbaar voor parenterale toediening (salarasine). Inmiddels is er een aantal angiotensine-II-blokkers geregistreerd voor de behandeling van hypertensie.
 
  * Verlaging van de aldosteronspiegel wordt niet altijd waargenomen.

Tabel 2. Effect van blokkade van receptoren in het renine-angiotensine-systeem op de plasmaspiegels van renine, angiotensine I, angiotensine II en aldosteron[4] 

	renine	ang I	ang II	aldosteron
renine-blokkade
ACE-remming
AT1-blokkade				*

 

Angiotensine II werkt via binding aan specifieke receptoren op de plasmamembraan. Er zijn twee angiotensine-II-receptorsubtypen te onderscheiden, type 1 (AT1) en type 2 (AT2). De AT1-receptor moduleert de fysiologische hemodynamische en endocriene effecten van angiotensine II. De functie van de AT2-receptor is onbekend.[1 ;5 ;6]
De eerste angiotensine-II-antagonist waarmee veel onderzoek is gedaan, is salarasine, een peptide analoog van angiotensine II. Het is een competitieve blokker van de AT1-receptor met intrinsieke activiteit. Dit heeft tot gevolg dat een lage dosis een hypertensief effect heeft.[7 ;8] Salarasine heeft ook een blokkerend effect op de AT2-receptor.[1] De therapeutische toepassing is beperkt, omdat het bij orale toediening niet of nauwelijks biologisch beschikbaar is.
De eerste oraal beschikbare angiotensine-II-antagonist, losartan, blokkeert evenals irbesartan selectief de AT1-receptor. Deze selectieve blokkade is een eigenschap van alle momenteel geregistreerde angiotensine-II-antagonisten. Angiotensine-II-antagonisten hebben, in tegenstelling tot ACE-remmers, vermoedelijk geen invloed op het metabolisme van kinines, substance P en andere peptides. Hoest en angio-oedeem zou daardoor tijdens behandeling met angiotensine-II-blokkers naar verwachting minder optreden.[7]

Farmacologie

Dynamiek
In een studie van Cazaubon werd aangetoond dat irbesartan de AT1-receptor selectief inhibeert zonder agonistische eigenschappen. Irbesartan gedraagt zich niet als een simpele competitieve antagonist. In een ex vivo receptorbindingsstudie met konijnen-aortastrips vertoont irbesartan een dosisafhankelijke inhibitie van door angiotensine II veroorzaakte spiercontractie. Hogere doses irbesartan geven een parallelle rechtsverschuiving, maar ook een verlaging van het maximaal effect van angiotensine II. Deze receptorbinding wordt hier aangeduid als insurmountable.[9] Volgens Csajka worden hiermee antagonisten aangeduid die afhankelijk van het gebruikte model wel of geen competitief antagonisme geven. In bepaalde modellen worden deze antagonisten niet door hoge doses angiotensine II van de receptor verdreven, wat niet-competitief antagonisme impliceert. In andere modellen echter lieten dezelfde stoffen een competitieve receptorbinding zien.[6] De specificatie insurmountable wordt niet consequent gebruikt. De angiotensine-II-antagonisten worden ook wel onderverdeeld in competitieve en niet-competitieve. Irbesartan zou in de laatste categorie vallen.[8]
De klinische relevantie van het onderscheid tussen insurmountable en niet-competitief antagonisme is onduidelijk.[6] Het effect van een verhoogde concentratie van angiotensine II door AT1-receptorblokkade op de vrije AT2-receptor is niet bekend.

Kinetiek
De plasmahalfwaardetijd van irbesartan is ongeveer 15 uur.[10 ;11] Er zijn geen actieve metabolieten.[12] De maximale plasmaconcentratie wordt 1 tot 2 uur na orale inname bereikt.[12] De biologische beschikbaarheid na orale toediening is ongeveer 80%.[13] Gelijktijdig gebruik van voedsel lijkt geen invloed te hebben op de biologische beschikbaarheid.[14] Zowel renale als hepatische mechanismen dragen bij aan de eliminatie.[13] Ongeveer 25% de dosis wordt teruggevonden in de urine van gezonde vrijwilligers, waarvan 1-2% als onveranderd product.
Irbesartan wordt in de lever omgezet via oxidatie en glucuronidering.[14] Oxidatie vindt voornamelijk plaats door het cytochroom-P450-isoenzym CYP2C9.[13] Leeftijd noch geslacht hebben klinisch relevante invloed op de farmacokinetische parameters. Nierinsufficiëntie geeft geen significante wijzigingen in de kinetische parameters. Accumulatie na herhaalde doses treedt niet op. De maximale plasmaconcentratie stijgt wel bij ernstiger nierinsufficiëntie (niet significant). Dosisaanpassing zou niet nodig zijn. Irbesartan wordt niet geëlimineerd middels hemodialyse. Bij volumedepletie lijkt een dosisaanpassing geïndiceerd.[13] Er zijn geen studies verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.[14]

Klinisch onderzoek

De tot op heden gepubliceerde studies hebben alle surrogaat eindpunten. Studies met harde eindpunten als morbiditeit en mortaliteit zijn nog niet beschikbaar. Een aantal van de hier aangehaalde studies zijn uitsluitend in abstracts gepubliceerd.

Placebo-gecontroleerd
In een placebo-gecontroleerd onderzoek met twaalf gezonde, normotensieve vrijwilligers werd het effect van irbesartan op de bloeddruk bepaald. Het renine-angiotensine systeem werd geactiveerd door zoutdepletie. Vanaf 10 tot 100 mg werd een dosisgerelateerde verlaging van de bloeddruk gezien ten opzichte van placebo. De hartfrequentie nam niet toe. Er waren geen aanwijzingen voor posturale hypotensie of bradycardie.[15]
Irbesartan gaf in een onderzoek bij 86 licht tot matig hypertensieve patiënten (diastolische bloeddruk (DBD) 95-115 mmHg) in een dosering van 1 dd 25 en 100 mg een verlaging van de bloeddruk met 7 respectievelijk 12 mmHg. Bij de 100 mg dosering hield deze verlaging 24 uur aan. De hartfrequentie nam niet significant toe bij deze behandeling. Plasma renine-, angiotensine I- en II-spiegels werden verhoogd. Deze verhoging was bij een dosis van 100 mg 24 uur na toediening nog significant. Er werd geen verlaging van de plasma-aldosteronspiegels geconstateerd. Bij patiënten die behandeld werden met 100 mg irbesartan werd een significante verhoging van noradrenaline gezien. Dit zou kunnen duiden op een baro-reflex-gemedieerde verhoogde sympathische activiteit, iets wat bij de ACE-remmers afwezig is.[12]
In een studie bij 215 patiënten met mild tot matige hypertensie (DBD in zittende houding (SeDBD) 95-110 mmHg, ambulante diastolische bloeddruk (ADBD) 85 mmHg) werd de effectiviteit op de systolische en diastolische bloeddruk gedurende 24 uur gemeten na acht weken behandeling met irbesartan in verschillende doses (1 dd 75 mg, 2 dd 75 mg en 1 dd 150 mg of placebo). Een dosis van 150 mg gaf 24 uur na toediening een significante verlaging van de bloeddruk ten opzichte van placebo; bij de dosis van 75 mg was dit niet zo. Twee maal daags 75 mg gaf geen voordelen boven 1 dd 150 mg. De daling in ADBD en ASBD (ambulante systolische bloeddruk) 24 uur na toediening was hier 2,8 en 5,2 mmHg bij 1 dd 75 mg, 8,2 en 10,9 mmHg bij 1 dd 150 mg en 5,7 en 7,3 mmHg bij de 2 dd 75 mg. Er werden geen serious adverse events gemeld.[11]

Vergelijkende studies
Irbesartan werd vergeleken met enalapril bij 182 patiënten met ernstige hypertensie (SeDBD 115-130 mmHg). De middelen hadden een vergelijkbaar antihypertensief effect. Gestart werd met 150 mg irbesartan of 20 mg enalapril; afhankelijk van de respons werd dit tot 300 mg respectievelijk 40 mg verhoogd. Vanaf week 4 werden open-label andere anti-hypertensiva toegevoegd (hydrochloorthiazide, langwerkend nifedipine en/of atenolol) in geval de SeDBP boven de 90 bleef. Primair eindpunt was het verlagen van de bloeddruk tot <90 mmHg 24 (± 3) uur na inname van irbesartan na twaalf weken behandelen. Monotherapie met irbesartan voldeed bij 9% van de patiënten, met enalapril bij 7%. In 58% van de patiënten in de irbesartan-groep was toevoeging van twee of meer andere middelen nodig om het beoogde effect te bereiken, vergeleken met 68% in de enalapril-groep (niet significant). Bij vijf patiënten in de irbesartan-groep werd een serious adverse event gezien. Deze worden in het artikel niet nader toegelicht. Hoesten werd in de irbesartan-groep significant minder gemeld.[16]
In een vergelijkende studie tussen irbesartan (75-300 mg) en enalapril (10-40 mg) als monotherapie bij 200 patiënten met milde tot matige hypertensie (SeDBD 90-110) werd een vergelijkbare verlaging van de bloeddruk gezien. Na twaalf weken behandelen werd bij 66% van de patiënten in de irbesartan-groep en bij 63% in de enalapril-groep een normalisering van de bloeddruk (SeDBP<90) gezien. De bijwerking hoest kwam minder voor in de irbesartan-groep; dit verschil was niet significant. De resultaten zijn in een abstract weergegeven.[16]
Irbesartan (75-150 mg) en atenolol (50-100 mg) bewerkstelligden een vergelijkbare bloeddrukverlaging bij patiënten met milde tot matige hypertensie (SeDBD 95-110) na twaalf weken behandelen. Er werden 231 patiënten geïncludeerd, waarvan 209 evalueerbaar waren. De daling in SeDBD 24 uur na toediening van irbesartan was 12,3 mmHg; 24 uur na toediening van atenolol was dit 11,6 mmHg. Atenolol gaf een significante verlaging van het hartritme. De resultaten zijn in een abstract weergegeven.[17]
In een review-artikel in Drugs wordt gerefereerd naar een vergelijking tussen irbesartan (1 dd 150 of 300 mg) en losartan (1 dd 100 mg) bij patiënten met milde tot matige hypertensie. Irbesartan zou in een dosering van 300 mg de bloeddruk significant meer verlagen dan losartan 100 mg. De referentie waarnaar verwezen wordt, betreft tot op heden niet gepubliceerde data.[19]

Effect op de nier
ACE-remmers hebben gunstige effecten op de nier zoals het verminderen van de proteïnurie en het vertragen van achteruitgang van de nierfunctie bij patiënten met diverse nieraandoeningen.[20] Er zijn aanwijzingen voor een gunstig effect van irbesartan op de nier.
In een studie bij tien gezonde vrijwilligers werd het effect van angiotensine-II-infusie bepaald na irbesartan (50 mg) of placebo. Angiotensine II verhoogt de gemiddelde arteriële druk, verlaagt de renale plasma-flow en verhoogt de renale vasculaire weerstand. Deze effecten werden teniet gedaan door irbesartan.[21]
In een placebo-gecontroleerd onderzoek bij 24 gezonde, normotensieve vrijwilligers werd het effect van irbesartan op de nier onderzocht. De dagdosis natrium was 100 mmol. De glomerulaire filtratie, tubulaire effecten, hormonale reacties en het natriuretisch effect na één dosis irbesartan en na acht dagen behandeling werden gemeten. De plasma-renineconcentratie op dag 8 was significant hoger dan op dag 1 bij een dosering van 50 mg irbesartan. Dit zou kunnen wijzen op een langdurige AT1-receptorblokkade. Irbesartan gaf ten opzichte van placebo een significante verlaging van de filtratiefractie en een verhoogde urinaire natriumexcretie zonder effect op de kalium- en urinezuurexcretie. De renale bloedflow en de glomerulaire filtratiesnelheid werden niet significant beïnvloed.[7 ;10]
In een pilot-studie bij 47 hypertensieve diabetespatiënten (SeDBD 90-110 mmHg) met nefropathie werd amlodipine (2,5-10 mg) vergeleken met irbesartan (75-300 mg). Amlodipine had een significante verlaging van de creatinineklaring ten op zichte van irbesartan tot gevolg. In de irbesartan-groep werd de proteïnurie verminderd; in de amlodipine-groep werd deze verergerd. Dit was geen significant verschil. De resultaten zijn in een abstract weergegeven.[22 ;23] De tot op heden bekende aanwijzingen voor een gunstig effect op de nier van irbesartan zijn mager.

Bijwerkingen

De gemelde bijwerkingen zijn mild van aard. In de studies bij patiënten en vrijwilligers kwamen de volgende bijwerkingen bij meer dan 3% van de behandelden voor: hoofdpijn, duizeligheid, skeletspierpijn, - kramp, infectie hoge luchtwegen, vermoeidheid, diarree. Alleen voor hoofdpijn wordt een significant verschil gezien ten opzichte van placebo. Bij 2,8% van de met irbesartan behandelde patiënten trad hoest op versus 2,7% van de met placebo behandelden.[11 ;14 ;16 ;18]

Interacties

De kinetiek van irbesartan wordt niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Combinatie van beide middelen geeft een additief verlagend effect op de bloeddruk.[24]
Extra verhoging van de kaliumspiegel kan optreden door combinatie met middelen die deze spiegel verhogen. Gelijktijdige toediening van ACE-remmers met lithium verhoogt de lithiumspiegels. In verband met een mogelijk gelijksoortig effect van irbesartan wordt aanbevolen de lithiumspiegel te bepalen bij combinatie met irbesartan. Mogelijke interacties zijn te verwachten met middelen die via het cytochroom P450 iso-enzym CYP2C9 worden gemetaboliseerd of de werking hiervan beïnvloeden. Interacties in vitro zijn waargenomen tussen irbesartan en warfarine, tolbutamide (substraten van CYP2C9) en nifedipine (remmer van CYP2C9). Er werden geen belangrijke farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen bij gelijktijdige toediening van irbesartan en warfarine aan gezonde vrijwilligers. De kinetiek van irbesartan werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van nifedipine. Het effect van CYP2C9-inductoren als rifampicine is niet onderzocht.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor enig bestanddeel van het product.[14]

Zwangerschap en lactatie

Irbesartan is gecontraïndiceerd bij zwangerschap en lactatie.[14]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Irbesartan wordt op de markt gebracht door Sanofi Pharma en Bristol-Myers Squibb SNC onder de merknaam Aprovel^®, in tabletten van 150 en 300 mg. De aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt eenmaal daags 150 mg. Volume- en/of zoutdepletie moeten worden gecorrigeerd voor toediening van irbesartan. Dosisaanpassing bij dialyse-patiënten moet worden overwogen. De dosering kan worden verhoogd naar 300 mg per dag.
 
  * apotheek inkoopprijs, maart 1998

Voorlichting aan de patiënt

Bij toevoegen van irbesartan aan een diureticum wordt aanbevolen het diureticum twee tot drie dagen te staken of de startddosering van irbesartan te verlagen.[20] Het tijdstip van innemen staat los van de maaltijden omdat de werking niet door voedselinname wordt beïnvloed. De patiënt kan worden gewezen op het belang van therapietrouw bij bloeddrukverlagende middelen en op de (milde) bijwerkingen.

Conclusie

Irbesartan verlaagt de bloeddruk significant ten opzichte van placebo in normotensieve en hypertensieve personen. Deze bloeddrukverlaging is dosisafhankelijk. Er zijn nog weinig vergelijkende studies met andere antihypertensiva en nog geen vergelijkende studies met andere angiotensine-II-antagonisten gepubliceerd. Resultaten van onderzoek bij hartfalen zijn niet voor handen.
De aanwijzingen voor een gunstig effect van irbesartan op de nierfunctie bij diabetes-patiënten moeten verder worden onderbouwd. Een lange termijn vergelijkende studie met een ACE-remmer zal dit effect, dat van ACE-remmers is bewezen, moeten aantonen. Harde eindpunten als mortaliteit en morbiditeit zijn nog niet voorradig. Momenteel is er geen reden om aan te nemen dat irbesartan zich positief onderscheidt van overige antihypertensieve middelen.

Literatuur

1 ;Awan NA et al. Direct selective blockade of the vascular angiotensin II receptors in therapy for hypertension and severe congestive heart failure. Am Heart J 1996;131:177-185.

Tabel 3. Prijsoverzicht AT-1-antagonisten en enkele antihypertenisivabij een standaard dagdosering voor 28 dagen. 

geneesmiddel	dagdosering	prijs per 28 dagen*
Aprovel® (irbesartan)	1 dd 150 mg	f 49,14
Cozaar® (losartan)	1 dd 50 mg	49,00
Diovan® (valsartan)	1 dd 80 mg	47,66
Atacand® (candesartan)	1 dd 8 mg	49,00
captopril	2 dd 25 mg	28,26
Renitec® (enalapril)	1 dd 10 mg	33,80
atenolol	1 dd 50 mg	10,48
hydrochloorthiazide	1 dd 25 mg	3,78

 

2 ;Young LY. Applied therapeutics, the clinical use of drugs. 4th ed,1988, Vancoucer, p127.

3 ;Cody RJ. The clinical potential of renin inhibitors and angiotensin antagonists. Drugs 1994;47(4):586-598.

4 ;Abdelrahman AM et al. Blockade of the renin-angiotensin system at different sites: effect on renin, angiotensin and aldosteron. J Hypertension 1993;Suppl 11(3):S23-26.

5 ;Giacchetti G et al. Angiotensine II and the adrenal. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; Suppl 3:S119-124.

6 ;Csajka C et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic profile of angiotensin II receptor antagonists. Clin Pharmacokin 1997;32;1-29.

7 ;Burnier M et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of three angiotensin II receptor antagonists in normal volunteers. Kidney Int 1996; Suppl 55:S24-29.

8 ;Christophe B et al. Effects of irbesartan on angiotensin II induced pressor responses in the pithed rat: potential mechanisms of action. Eur J Pharmacol 1995;(281):161-171.

9 ;Cazaubon C et al. Pharmacologic characterization of SR 47436, a new nonpeptide AT1 subtype angiotensin II receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther 1993;265:826-834.

10 ;Burnier M et al. Short-term and sustained renal effects of angiotensin II receptor blockade in healthy subjects. Hypertension 1995;25:602-609.

11 ;Fogari R et al. 24-Hour blood pressure control by once daily administration of irbesartan assessed by ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertension 1997;15:1511-1518.

12 ;Meinacker AH et al. Hemodynamic and biochemical effects of AT1 receptor antagonist irbesartan in hypertension. Hypertension 1995;25:22-29.

13 ;Sica DA et al. The pharmacokinetics of irbesartan in renal failure and maintenance hemodialysis. Clin Pharmacol Ther 1997;62:610-618.

14 ;Deel IB van het registratiedossier van Aprovel^®, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, augustus 1997.

15 ;McIntyre M. Dose-ranging study of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan on blood pressure and neurohormonal affects in salt-deplete men. J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:101-106.

16 ;Larochelle P et al. Effects and tolerability of irbesartan versus enalapril in patients with severe hypertension. Am J Cardiology 1997;80:1613-1615.

17 ;Minran A et al. Comparison of the angiotensine II receptor antagonist, irbesartan, with the full dose range of enalapril for the treatment of hypertension. J Hypertension 1997;15 Suppl 4:104.

18 ;Stumpe KO et al. Comparison of angiotensin II receptor antagonist, irbesartan, and atenolol for the treatment of hypertension. J Hypertension 1997;15 Suppl 4:S115. Abstract

19 ;Gillis JC, Markham A. Irbesartan. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in the management of hypertension. Drugs 1997;54:885-902.

20 ;Informatorium medicamentorum. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie. 's Gravenhage 1998:751-758.

21 ;Schmitt F et al. Acute renal effects of AT1-receptor blockade after exogenous agiotensine II infusion in healthy subjects. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:314-321.

22 ;Pohl M et al. Safety and efficacy of irbesartan in hypertensive patients with type II diabetes and proteinuria. Am J Hypertension 1997;10:105A.

23 ;Ruilope LM. Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus. Am J Hypertension 1997;10:325S-331S.

24 ;Marino MR et al. Effect of hydrochloorthiazide on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the angiotensin II blocker irbesartan. Clin Drug Invest 1997;14:383-391.