Fexofenadine

nog enigszins duister

E.F. Nijholt-Huitsing, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Fexofenadine, de actieve metaboliet van terfenadine, is een niet-sederend antihistaminicum. Het is geregistreerd voor verlichting van symptomen van seizoensgebonden allergische rhinitis of chronische idiopathische urticaria. In tegenstelling tot terfenadine en astemizol zou fexofenadine geen effect hebben op het QT_c-interval. Fexofenadine wordt niet omgezet door het cytochroom-P-450-systeem. Hierdoor worden geen hartritmestoornissen verwacht bij overdosering of in combinatie met andere geneesmiddelen.
Gepubliceerde gegevens laten nog niet zien dat fexofenadine daadwerkelijk iets wezenlijks toevoegt aan de groep van de H1-antihistaminica. Door het ontbreken van langlopende en vergelijkende onderzoeken met andere orale antihistaminica is de plaats van fexofenadine vooralsnog onduidelijk.

 

Abstract
Fexofenadine, the active metabolite of terfenadine, is a non-sedative antihistamine. It is registered for the symptomatic relief of seasonal allergic rhinitis or chronic idiopathic urticaria. Unlike terfenadine and astemizole, fexofenadine does not affect the QT_c interval. Disturbances of cardiac rhythm as a result of overdosing or interactions with other drugs are not anticipated because fexofenadine is not metabolized by the cytochrome P450 system. Data published to date do not show that fexofenadine has added value within the group of H1 antihistamines. The place of fexofenadine is not yet certain because of the lack of long-term, comparative studies with other oral antihistamines.

 

Pharm Sel 1998;14:42-44.

Inleiding

Allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria worden vaak door buitenstaanders gezien als vervelende maar kleine kwalen. Voor de patiënt zelf ligt dat meestal niet zo eenvoudig. Symptomen die met deze aandoeningen gepaard gaan, hebben een grote invloed op vele aspecten van het leven van de patiënt.
In de algemene bevolking is de prevalentie van allergische rhinitis, zowel seizoensgebonden als niet-seizoensgebonden, ongeveer 1 op de 10 personen per jaar. Allergische rhinitis komt voornamelijk voor tussen de 5 en 45 jaar met een piek tussen 15 en 24 jaar. De incidentie van allergische rhinitis in de huisartspraktijk is de laatste 20 jaar verdubbeld.[1] Mogelijk bestaat er een verband tussen het voorkomen van allergische rhinitis en luchtvervuiling. In Japan heeft onderzoek aangetoond dat er een directe relatie bestaat tussen de gevoeligheid voor pollen en de concentratie van diesel-uitlaatgassen in de open lucht.[2]
Van alle mensen zal ongeveer 4-6% tenminste eenmaal een vorm van urticaria krijgen.[3] Hoewel urticaria op iedere leeftijd kan ontstaan, is het vooral een aandoening van kinderen en jong-volwassenen.[3 ;4] Ongeveer 20% heeft last van recidiverende episoden die langer dan zes weken duren (chronisch urticaria).[5]

Pathologie
Bij zowel allergische rhinitis als chronische idiopathische urticaria speelt het vrijkomen van histamine een belangrijke rol. Histamine en andere mediatoren komen vrij uit mestcellen onder invloed van binding vanallergenen op IgE-antilichamen. Door stimulering van H₁-receptoren neemt de permeabiliteit van de bloedvaten toe en worden zenuwuiteinden geprikkeld. Dit heeft bij chronische idiopathische urticaria het rood worden van de huid en het ontstaan van scherp omlijnde bulten door oedeemvorming in de epidermis tot gevolg. Urticaria gaan gepaard met jeuk, soms met pijn. Bij chronische idiopathische urticaria is de oorzaak zelden bekend. Bij driekwart van de patiënten met chronische urticaria wordt geen oorzaak gevonden.[5]
Bij allergische rhinitis treden symptomen op als hypersecretie, jeuk en niezen. Deze reacties treden meestal binnen enkele minuten tot een uur na contact met het allergeen op en worden daarom de vroege-fase-reactie genoemd.
Bij de helft van de patiënten treedt 6-12 uur nadien een cellulaire infiltratie van het neusslijmvlies op (late-fase-reactie). De late-fase-reactie is medeverantwoordelijk voor het optreden van hyperreactiviteit en voor verlaging van de prikkeldrempel.
De belangrijkste allergenen buitenshuis zijn pollen van bomen (vooral van de berk) en grassen. Deze allergenen geven seizoensgebonden allergische rhinitis ('hooikoorts').[1 ;6]

Therapie
Bij allergische reacties wordt allereerst gekeken of het mogelijk is het allergeen te vermijden of de omgeving te saneren. Dit is niet altijd mogelijk. Toch kan de patiënt met seizoensgebonden allergische rhinitis met bepaalde zaken, zoals met het weer (hooikoortsweerbericht), rekening houden. Hij kan ervoor kiezen om niet zelf gras te maaien en bijvoorbeeld vakantie te houden in een periode waarin weinig pollen aanwezig zijn.
In de NHG-standaard 'Allergische en hyperreactieve rhinitis' wordt geadviseerd om bij allergische rhinitis met periodiek optredende klachten of in combinatie met allergische conjunctivitis te beginnen met lokale of systemische antihistaminica.[1] Als orale antihistaminica worden cetirizine, loratadine of terfenadine genoemd. Het gebruik hierbij is 'zo nodig'. In de NHG-standaard wordt aangeraden bij onvoldoende effect na vier weken op een ander antihistaminicum over te gaan of een lokaal corticosteroïde toe te voegen.
Bij chronische idiopathische urticaria is symptomatische behandeling de belangrijkste aanpak als het allergeen niet bekend is. Ook bij deze aandoening kunnen met oraal toegediende antihistaminica goede resultaten worden bereikt.[7]
Van deze orale antihistaminica hebben terfenadine en astemizol de laatste jaren nogal veel negatieve publiciteit gehad vanwege het optreden van hartritmestoornissen.
Begin dit jaar is fexofenadine in Nederland geregistreerd. In tegenstelling tot terfenadine en astemizol zou fexofenadine geen effect hebben op het QT_c-interval. Hierdoor worden bij fexofenadine geen hartritmestoornissen verwacht.

Farmacologie

Dynamiek
Fexofenadine, de actieve metaboliet van terfenadine, is een niet-sederend antihistaminicum met selectiviteit voor de perifere H₁-receptor. Het middel heeft geen anticholinerge of ± ₁-blokkerende werking.[8]
Het is een racemisch mengsel van twee farmacologisch actieve isomeren

Kinetiek
De absorptie van fexofenadine na orale toediening is snel en onafhankelijk van voedselinname. De orale biologische beschikbaarheid is minimaal 33%. Piekplasmaconcentraties worden na één tot drie uur bereikt. De eliminatiehalfwaardetijd varieert na herhaalde toediening van 11 tot 15 uur. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 70%.
Fexofenadine ondergaat in de lever geen biotransformatie. Het wordt onveranderd voor 80% uitgescheiden via de gal in de faeces en voor ongeveer 10% via de nieren in de urine.[8 ;9]
Bij patiënten met nierinsufficiëntie worden hogere plasmaspiegels gevonden en is de klaring langzamer. Leverinsufficiëntie heeft weinig tot geen invloed op de absorptie of eliminatie van fexofenadine. Bij ouderen worden hogere C_max-spiegels gevonden en de totale klaring is langzamer. De piekplasmaspiegels bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn verdubbeld ten opzichte van de piekplasmaspiegels bij patiënten van 65 jaar of jonger.
Het aanpassen van de dosering in risico-groepen als ouderen en patiënten met een verminderde lever, hart- en/of nierfunctie is niet noodzakelijk.[8]

 

Klinisch onderzoek

Er zijn tot nu toe twee gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd. In het eerste onderzoek werden 570 patiënten met seizoensgebonden allergische rhinitis 14 dagen lang behandeld met drie verschillende doseringen fexofenadine of met placebo.[10] De patiënten vulden voor elk symptoom een scoringslijst in van 0 (niet aanwezig) tot 4 (zeer ernstig). De ernst van de verschillende symptomen daalde 28% met fexofenadine 2 dd 60 mg, 26% met 2 dd 120 mg en 28% met 2 dd 240 mg. Deze afname was significant groter dan na behandeling met placebo (17%). De voorkomende bijwerkingen verschilden niet wezenlijk ten opzichte van placebo.
Het tweede gepubliceerde onderzoek betrof 99 patiënten met jakobskruiskruid-allergie.[11] In deze studie werd gebruik gemaakt van een tweetal scoringslijsten om de ernst van de allergie (Symptom Evaluation Scale) en de effectiviteit van het antihistaminicum (Medication Effectiveness Scale) bij patiënten vast te kunnen stellen. De lijsten werden elke 20 minuten na inname van geneesmiddel of placebo ingevuld. Patiënten kregen 60 minuten na het blootstellen aan het allergeen een éénmalige dosis fexofenadine 120 mg, 60 mg of placebo. Ook in dit onderzoek daalde de ernst van de symptomen significant ten opzichte van placebo. Met beide doseringen fexofenadine werd de rhinitis significant sneller (60 minuten) verlicht dan met placebo (100 minuten)
Op dit moment is er nog geen enkel onderzoek gepubliceerd naar de behandeling van urticaria met fexofenadine.

Bijwerkingen

In de gecontroleerde klinische studies kwamen de gemelde bijwerkingen overeen met wat gebruikelijk is bij behandeling met H₁-antihistaminica: hoofdpijn, sufheid, misselijkheid, duizeligheid en vermoeidheid.
De incidentie van deze bijwerkingen bij gebruik van fexofenadine is vergelijkbaar met die van placebo.[12]
Fexofenadine heeft in de aanbevolen dosering geen invloed op de rijvaardigheid of het psychomotorisch functioneren.[12]

Interacties

Fexofenadine ondergaat geen significante biotransformatie in de lever. Hierdoor ontstaan niet de bij terfenadine bekende interacties via het cytochroom-P-450-enzymsysteem.
Gelijktijdige toediening van fexofenadine met erythromycine of ketoconazol resulteerde in een twee tot drie keer verhoogde plasmaspiegel van fexofenadine. Deze verhoging gaat niet gepaard met een toename van de bijwerkingen of een effect op het QT_c-interval.[9 ;12]
Deze interactie met erythromycine en ketoconazol berust naar alle waarschijnlijkheid op een toename van de absorptie en ofwel een vermindering van de hepathische ofwel van de gastro-intestinale uitscheiding.
Fexofenadine heeft geen effect op de farmacokinetiek van erythromycine of ketoconazol.[8]
Antacida die aluminium- en/of magnesiumhydroxide bevatten, kunnen de biologische beschikbaarheid van fexofenadine verminderen.[8 ;9 ;12]

Contra-indicaties

Als contra-indicatie geldt overgevoeligheid voor fexofenadine of ieder ander bestanddeel van het farmaceutisch preparaat.
Veiligheid en werkzaamheid van fexofenadine bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet aangetoond. Gebruik bij deze leeftijdsgroep wordt dan ook door de fabrikant ontraden. Opgemerkt dient te worden dat terfenadine wel wordt toegepast bij kinderen vanaf 3 jaar.

Zwangerschap en lactatie

Over het gebruik van fexofenadine hydrochloride tijdens de zwangerschap en lactatie bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. In dierstudies zijn er tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid gebleken.
Als terfenadine wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven, blijkt dat de metaboliet fexofenadine overgaat in de moedermelk. Gebruik tijdens de lactatieperiode wordt daarom afgeraden.[12]

Preparaat, dosering en prijzen

Fexofenadine HCl wordt door Hoechst Marion Roussel op de markt gebracht onder de naam Telfast^®. Telfast^® is verkrijgbaar in tabletten van 120 mg en 180 mg. Het zijn perzikkleurige, omhulde tabletten, met een capsule-achtige vorm.
De adviesdosering bij seizoensgebonden allergische rhinitis is 120 mg en bij chronische idiopathische urticaria 180 mg per dag.
De tabletten zijn per 20 stuks verpakt.
Telfast^® wordt volledig vergoed.

Prijzen (apotheek-inkoop ex BTW, KNMP-taxe april 1998) De ddd is nog niet door de WHO vastgesteld. De aangegeven dosering wordt door de firma aanbevolen.

Conclusie

Het nieuwe antihistaminicum fexofenadine, een actieve metaboliet van terfenadine, is geregistreerd voor verlichting van symptomen van seizoensgebonden allergische rhinitis en chronische idiopathische urticaria.
In klinisch onderzoek werd fexofenadine effectiever bevonden dan placebo. De gepubliceerde onderzoeken duurden echter 14 dagen. Daarnaast ontbreekt vergelijkend onderzoek met andere antihistaminica.
Bijwerkingen komen voor op het niveau van placebo. Tot op heden zijn geen aanwijzingen gevonden voor het optreden van hartritmestoornissen bij overdosering of in combinatie met andere geneesmiddelen.
De plaats van fexofenadine laat zich op dit moment moeilijk bepalen. Gepubliceerde gegevens laten nog niet zien dat fexofenadine daadwerkelijk iets wezenlijks toevoegt aan de groep van bestaande antihistaminica. Studieresultaten van vergelijkende onderzoeken en het gebruik op grotere schaal kunnen mogelijk meer licht in de duisternis verschaffen.

Literatuur

1 ;Lamers HJ et al. NHG-standaarden voor de huisarts. NHG-standaard Allergische en hyperreactieve rhinitis. Utrecht: Bunge, 1996:43-53.

stofnaam	merknaam	ddd	prijs/ddd
fexofenadine	Telfast®	120 mg*	f 1,17
acrivastine	Semprex®	24 mg	f 1,17
astemizol	Hismanal®	10 mg	f 1,07 - 1,10
cetirizine	Zyrtec®	10 mg	f 1,01 - 1,17
loratadine	Allerfre®	10 mg	f 1,01 (niet vergoed)
	Claritine®	10 mg	f 1,11 - 1,17
ebastine	Kestine®	10 mg	f 1,17
terfenadine	Triludan®	120 mg	f 0,85 - 1,11
	generiek, div	120 mg	f 0,88 - 1,01

*

2 ;Ishizaka I et al. Studies of prevalence of Japanese cedar pollinosis among the resident in a densely cultivated area. Ann Allergy 1987;58:265-270.

3 ;Lamberts H. In het huis van de huisarts. Verslag van het Transitieproject. Lelystad: Meditekst, 1991.

4 ;Lisdonk EH van de et al. Ziekten in de huisartsenpraktijk. Utrecht: Bunge, 1990.

5 ;Soter NA. Urticaria: Current therapy. J Allergy Clin Immunol 1990;86:1009-1014.

6 ;Parikh A, Scadding GK. Seasonal allergic rhinitis. Fortnightly review. Br Med J 1997;314: 1392-1395.

7 ;Farmacotherapeutisch Kompas 1998:997.

8 ;Product monograph, Hoechst Marion Roussel 1997.

9 ;Farmacotherapeutisch Kompas 1998: 1000-1001.

10 ;Bernstein DI et al. Efficacy and safety of fexofenadine hydrochloride for treatment of seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79:443-448.

11 ;Day JH et al. Onset of action, efficacy, and safety of a single dose of fexofenadine hydrochloride for ragweed allergy using environmental exposure unit. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79:533-540.

12 ;Deel IB van het registratiedossier Telfast^®. Hoechst Marion Roussel. Oktober 1997.