Interferon beta

toepassing bij multipele sclerose

S.J. Troost, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Interferon beta wordt ingezet bij de behandeling van relapsing-remitting multipele sclerose. Bij andere vormen van multipele sclerose is interferon beta nog in onderzoek. Er zijn aanwijzingen dat interferon beta een reductie van het aantal exacerbaties tot gevolg heeft. Een vermindering van de progressie van de ziekte is niet aangetoond.
Er zijn verschillende producten in de handel, te weten interferon beta-1a en interferon beta-1b. De toedieningsweg en doseerfrequentie zijn verschillend, maar de prijs van de behandeling is gelijk.

 

Abstract
Interferon beta is used for relapsing-remitting multiple sclerosis and is currently being investigated for use in other forms of multiple sclerosis. There is evidence that the drug decreases the number of exacerbations but it has not been shown to slow disease progression. There are different products available, namely, interferon beta-1a and interferon beta-1b. The route of administration and dosing regimen are different for the two drugs but the costs of treatment are the same.

 

Pharm Sel 1998;14:48-51.

Inleiding

Interferonen vormen een heterogene groep van eiwitten die door bepaalde cellen worden geproduceerd als eerste reactie op verschillende prikkels, zoals bijvoorbeeld een virale infectie. Interferonen hebben antivirale, immunomodulerende en antiproliferatieve eigenschappen. Als intercellulaire signaal-eiwitten spelen ze een belangrijke rol bij de immunoregulatie. Onderzoek naar de inzetbaarheid van interferonen heeft zich gericht op antivirale, antitumorale en immunomodulatoire effecten. Het is de vraag of al deze effecten los van elkaar kunnen worden gezien.
Eenmaal afgescheiden door de cel, gaat interferon interacties aan met specifieke receptoren op andere cellen, waardoor zogenaamde effector-eiwitten worden geïnduceerd. Deze effector-eiwitten, die de translatie, transcriptie, eiwitsynthese en virusrijping aantasten, maken de cel resistent tegen de virusinfectie. De antivirale werking is dus indirect.
Anderzijds worden verschillende cellen van het immuunsysteem, zoals NK (natural killer)-cellen en cytotoxische T-lymfocyten, door interferon geactiveerd.
Interferonen hebben een antiproliferatieve werking op de meeste cellen. Maligne cellen lijken sterker te worden aangetast, maar niet alle tumorceltypen zijn even gevoelig voor interferon. Interferon vertraagt de hele celcyclus.[1]
Er zijn drie groepen humane interferonen: alfa, beta en gamma. Interferon gamma, ook wel type-II-interferon of immuun-interferon genoemd, wordt door T-lymfocyten en NK-cellen geproduceerd. Interferon alfa en beta, samen de type-I-interferonen genoemd, kunnen door bijna alle kernhoudende cellen worden gevormd. Interferon alfa wordt met name geproduceerd door lymfocyten. Er bestaan drie subtypen: interferon alfa-2a, -2b en -2c, die verschillen op twee aminozuurposities. Interferon beta wordt met name door fibroblasten, epitheelcellen en macrofagen geproduceerd. Er bestaan twee subtypen: interferon beta-1a en -1b.
Interferon beta wordt ingezet bij de behandeling van multipele sclerose.[2]
Multipele sclerose (MS) is een aandoening van het centraal zenuwstelsel waarbij het immuunsysteem zich richt tegen het eigen myeline. Er vindt demyelinisatie plaats in de witte stof van hersenen en ruggenmerg. Dit leidt tot ontstekingen (actieve laesies) en littekens (oude laesies) die zichtbaar zijn met behulp van MRI (magnetic resonance imaging). Na verloop van tijd worden de axonen aangetast en vindt geleidelijk progressie plaats van functionele beperkingen. Als oorzaak van de ziekte wordt auto-immunisatie verondersteld. Het precieze beloop van de ziekte in relatie tot het functioneren van het immuunsysteem is niet bekend.
De prevalentie is ongeveer 1 per 1000 personen. De verhouding man:vrouw is 1:1,6. De ziekte treedt vooral op in de leeftijdsgroep 15-45 jaar, met een sterke afname na het 60e jaar.[3] Wereldwijd kent de prevalentie een duidelijke noord-zuid gradiënt, met een afname richting evenaar.[4]
De relapsing-remitting MS komt in 35% van de ziektegevallen voor. Deze vorm wordt gekenmerkt door exacerbaties (plotselinge neurologische verslechteringen), gevolgd door volledige of gedeeltelijke remissie. Het is het voorstadium van het relapsing-progressive type (50%) waarbij naast exacerbaties een chronische progressie van functionele beperkingen optreedt. Daarnaast bestaat er MS met een primair progressief beloop (15%).[3]
Van interferon gamma was bekend dat het uitbarstingen van MS teweegbracht.[5] Omdat tevens bekend was dat interferon beta gedeeltelijk de effecten van interferon gamma tegenwerkt, werd verondersteld dat interferon beta een gunstig effect zou kunnen hebben op MS. De werkzaamheid van interferon beta is in eerste instantie onderzocht bij patiënten met relapsing-remitting MS (RR-MS).[6]

Farmacologie

Dynamiek
Interferon beta-1a is een geglycosyleerd proteïne opgebouwd uit 166 aminozuren, identiek aan humaan interferon beta. Interferon beta-1b is een gezuiverd proteïne dat bestaat uit 165 aminozuren. Op positie 17 is cysteïne vervangen door serine. Interferon beta-1b is niet geglycosyleerd. De interferonen worden via recombinant DNA-technieken geproduceerd.[7 ;8]
Interferon beta stimuleert in vitro de functie van CD8+-suppressorcellen, waardoor de activiteit van immuunprocessen vermindert. De T-cel-activiteit wordt onderdrukt waardoor de productie van endogene interferon gamma afneemt.
Uit in vivo onderzoek blijkt dat de HLA-expressie en antigenpresentatie van T-cellen wordt onderdrukt en de endogene bijnierschorshormoonproductie wordt gestimuleerd.
Welk mechanisme de belangrijkste rol speelt bij de werking bij MS is niet exact bekend. Tegen interferon beta kunnen antilichamen worden gevormd.[6 ;8]
De werkingssterkte van interferonen wordt uitgedrukt in eenheden die gebaseerd zijn op antivirale werking.

Kinetiek
Na subcutane toediening van interferon beta-1b worden maximale serumwaarden bereikt na 1-8 uur. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 50%. De halfwaardetijd is ongeveer 5 uur.[8]
Na intramusculaire toediening van interferon beta-1a wordt de maximale antivirale activiteit in serum bereikt na 5-15 uur. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 40%. De halfwaardetijd is ongeveer 10 uur.[8]
Er zijn geen gegevens bij nierfunctiestoornis bekend.

Klinisch onderzoek

In 1993 werd voor interferon beta-1b (Bètaferon^®) en in 1994 voor interferon beta-1a (Avonex^®) in dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde onderzoeken aangetoond dat het middel een positief effect had op de reductie van het aantal exacerbaties bij RR-MS-patiënten.[9 ;10 ;11 ;12 ;13] Onlangs zijn vergelijkbare resultaten van een derde preparaat, interferon beta-1a (Rebif^®) gepresenteerd maar nog niet gepubliceerd.[14]
Interferon beta-1b werd bij 372 patiënten in de leeftijd 18-50 jaar onderzocht. De patiënt kreeg om de dag een subcutane injectie met 1,6 of 8 MIU of placebo. Na twee jaar bleek in de hoge-doseringsgroep het gemiddelde aantal exacerbaties significant lager dan in de lage-doseringsgroep. De beide doseringsgroepen scoorden significant beter dan de placebogroep (0,85-1,04-1,18 exacerbaties per jaar). In de daarop volgende drie jaar verdween het significante verschil en bleef alleen een tendens zichtbaar. Na vier jaar bleek de toename van het aantal hersenlaesies op MRI significant lager in de hoge-doseringsgroep ten opzichte van placebo. Er werd echter geen vermindering van de progressie van de invaliditeit waargenomen.[9 ;10 ;11]
Interferon beta-1a werd bij 301 patiënten onderzocht. De patiënt kreeg eenmaal per week een intramusculaire injectie met 30 mcg of placebo. Na twee jaar had de behandelde groep een significant kleinere achteruitgang in functionele beperkingen dan de onbehandelde groep. Er werden bovendien 50% minder actieve hersenlaesies gevonden, maar het totale oppervlak van hersenlaesies verschilde niet, dit in tegenstelling tot de resultaten bij interferon beta-1b.[12 ;13] Vergelijkend onderzoek tussen interferon beta-1a en -1b is niet gepubliceerd.
Als commentaar op het onderzoek met interferon beta-1b wordt aangetekend dat het verschil in aantal exacerbaties erg klein is. Bovendien kan deze maatstaaf niet vertaald worden naar een vermindering van functionele beperkingen hetgeen in de interferon-beta-1a-studie wel het geval was.
Als commentaar op het onderzoek met interferon beta-1a wordt aangetekend dat lange-termijnbevindingen nog ontbreken. Dit geldt natuurlijk ook voor het interferon-beta-1b-onderzoek. In het interferon-beta-1a-onderzoek zijn relatief veel patiënten met geringe functionele beperkingen geïncludeerd. Dat houdt in dat dezelfde resultaten niet zomaar bij patiënten met meer invaliditeit mogen worden verwacht.
Als algemeen commentaar op de onderzoeken wordt opgemerkt dat het meten van functionele beperkingen aan de hand van een neurologische schaal (Expanded Disability Status Scale, EDSS) weinig betrouwbaar is. De EDSS is een index van 0 (normaal) tot 10 (overleden aan gevolgen MS). Een uitslag op de EDSS is het resultaat van scores op het gebied van de neurologisch lichamelijke gesteldheid (tot score 3,5) en mobiliteit van de patiënt (vanaf score 4,5). Een verschuiving op de EDSS van 2 naar 3 is dus van een heel andere orde dan een verschuiving van 6 naar 7. Daarnaast is de interbeoordelaarsvariabiliteit een bezwaar. Een alternatief is echter niet voor handen.[15]
Laesies in de hersenen worden aangetoond met behulp van MRI.[16] Deze screeningsmethode is erg gevoelig en is in staat nieuwe en oude, actieve en niet-actieve laesies van elkaar te onderscheiden. Naar het gebruik van deze techniek in relatie tot het ziektebeloop van MS wordt momenteel veel onderzoek gedaan. Doel hiervan is om sneller het stadium waarin de ziekte zich bevindt op te sporen en de invloed van (nieuwe) behandelingen te evalueren. Uit MRI-onderzoek is gebleken dat bij klinisch stabiele patiënten zich toch hersenveranderingen voordoen.[17] Dit duidt erop dat MS al in een vroege fase een actieve en progressieve ziekte is, terwijl de patiënt nog geen functionele beperkingen kent.
Interferon beta wordt ook onderzocht bij patiënten met progressieve MS.[18] De grote Europese trial met interferon beta-1b is begin dit jaar afgebroken.[19] Uit de interim-analyse blijkt dat er na twee jaar onderzoek een significant verschil is ontstaan tussen de behandelde groep en de placebogroep op de EDSS-neurologische schaal. Dat zou betekenen dat óók bij patiënten met progressieve MS een vermindering van de functionele verslechtering zou ontstaan. Gegevens van de MRI-opnames of andere klinische eindpunten zijn nog niet geanalyseerd. De resultaten moeten nog gepubliceerd worden.

Bijwerkingen

Naast huiduitslag en pijn op de injectieplaats, die bij subcutane toediening frequenter voorkomen, zijn de meest voorkomende bijwerkingen koortsreacties als spierpijn, koorts, koude rillingen, hoofdpijn en misselijkheid. Deze reacties treden 2-6 uur na injectie op en verdwijnen binnen 24 uur.[20] Minder vaak treden op diarree, anorexie, braken, gewrichtspijn, vaatverwijding en hartkloppingen. Centrale bijwerkingen als slapeloosheid, duizeligheid, angst, verwardheid, depressie, emotionele labiliteit en depersonalisatie zijn waargenomen.[7]
(Zeldzame) bijwerkingen op lange termijn zijn vanwege te geringe klinische ervaring nog niet bekend.
Ongeveer 15% van de patiënten ontwikkelt na verloop van tijd (18-24 maanden) antilichamen tegen interferon beta-1a. Bij interferon beta-1b ligt dit percentage hoger, circa 35%. Antilichaamvorming vermindert de effectiviteit maar is geen reden de behandeling te staken.[11 ;12]

Interacties

Op grond van de reductie van P450-afhankelijke enzymen is voorzichtigheid geboden bij combinatie met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die door deze enzymen worden gemetaboliseerd, bijvoorbeeld anti-epileptica.[7]
Gebruik samen met andere immunomodulatoren dan corticosteroïden en ACTH wordt vanwege te geringe klinische ervaring afgeraden.[8]

Contra-indicatie

Tijdens perioden van zwangerschap en borstvoeding zijn beide middelen gecontra-indiceerd.
Bij ernstige depressieve stoornissen en/of zelfmoordgedachten, bij epilepsie die onvoldoende reageert op de behandeling en bij gedecompenseerde leverfunctiestoornissen kan interferon beta beter niet worden gebruikt.[8]
Avonex^® is gecontraïndiceerd bij kinderen jonger dan 16 jaar. Met Bètaferon^® of Rebif^® is geen ervaring opgedaan bij patiënten jonger dan 18 jaar.

Zwangerschap en lactatie

Het gebruik tijdens borstvoeding of zwangerschap wordt afgeraden. Spontane abortus is gemeld. Interferon beta is in dierproeven embryotoxisch gebleken.
Het is niet bekend of interferon beta overgaat in de moedermelk.[8]
Avonex^® adviseert ook mannen die een kinderwens hebben (nog) niet met interferon te beginnen, danwel de behandeling tijdelijk te staken.

Preparaat, dosering en prijs

Interferon beta-1b (Bètaferon^®) van Schering moet subcutaan worden toegediend en wel om de dag. De dosering is 0,25 mg = 8 MIU in 1 ml. De subcutane toediening kan in principe door de patiënt zelf gebeuren.
Interferon beta-1a (Avonex^®) van Biogen moet intramusculair worden toegediend, eenmaal per week. Dit kan een nadeel zijn omdat de patiënt wellicht niet in staat is dat zelf te doen. De dosering is 30 mcg = 6 MIU in 1 ml. De injectieplaats dient iedere week te worden gevarieerd.
Interferon beta-1a (Rebif^®) van Serono moet subcutaan worden toegediend, drie maal per week. De dosering wordt 44 mcg = 12 MIU. De verwachting is dat het middel bij het ter perse gaan van dit artikel zal zijn geregistreerd. Prijzen zijn evenwel nog niet bekend.

Prijzen (apotheek inkoop ex BTW, KNMP-taxe mei 1998)

stofnaam	merknaam	ddd	prijs per 30 dagen
interferon beta-1b	Bètaferon®	0,125 mg	f 2.022,50
interferon beta-1a	Avonex®	4,29 mcg	1.888,00
interferon beta-1a	Rebif®	22 mcg	??

 

Alle producten zijn vials met gevriesdroogd product die voor toediening moeten worden opgelost in bijgeleverd oplosmiddel. Om 8 MIU=1 ml interferon beta-1b te verkrijgen moet 1,2 ml aan het poeder voor injectievloeistof worden toegediend.
Bètaferon^® en Rebif^® moeten koel bewaard worden; Avonex^® kan bij kamertemperatuur worden bewaard.
Bètaferon^® en Avonex^® worden niet via de groothandel maar via een distributeur geleverd.
Rebif^® is vooralsnog op artsenverklaring verkrijgbaar.
Voor behandeling komen in aanmerking: licht tot matig gehandicapte patiënten ouder dan 18 jaar met MS van het RR-type met twee of meer exacerbaties in de voorafgaande twee jaar (Bètaferon^® en Rebif^®) of drie jaar (Avonex^®).
De behandeling dient te worden gestaakt als de progressieve vorm van MS zich ontwikkelt. In de praktijk is deze richtlijn moeilijk uitvoerbaar.

Voorlichting aan de patiënt

Bij dit ziektebeeld met een slechte prognose en een dringende vraag naar een effectief geneesmiddel, zal de patiënt zeer goed moeten worden voorgelicht. Voorlichting moet zowel het indicatiegebied, de resultaten van de behandeling tot nu toe en de niet geringe bijwerkingen betreffen. Er moeten duidelijke bewaar- en toedieninstructies worden gegeven.
Voor patiënten is een nuttige informatiefolder 'MS en interferon' beschikbaar, samengesteld door de Multipele Sclerose Vereniging Nederland.
Na de intramusculaire toediening van interferon beta-1a wordt geadviseerd om direct voor en gedurende een etmaal paracetamol of een ander anti-pyretisch analgeticum te gebruiken.

Conclusie

Kan er met de komst van deze preparaten daadwerkelijk worden gesproken over winst bij de behandeling van MS? Interferon beta lijkt een positief effect te hebben op het beloop van RR-MS, maar op de progressie van de aandoening is geen effect aangetoond. Er blijft dus een aantal vragen open betreffende de effectiviteit van deze behandeling.
Wat is de precieze betekenis van de antilichaamvorming? Betekent het dat de interferon-beta-therapie nooit een curatief karakter kan krijgen of zou er nog een andere dosering meer effectief kunnen zijn? Welk preparaat is het meest effectief en hoe zwaar moeten de verschillen in toedieningsroute en bijwerkingen gewogen worden? Welk preparaat voor de patiënt het beste zal zijn, is moeilijk in te schatten.
Duidelijk is in ieder geval dat er meer langdurig gerandomiseerd onderzoek noodzakelijk is. Interferon beta is een geneesmiddel dat alleen door specialisten met ervaring met MS mag worden voorgeschreven.

Literatuur

1 ;Cirelli R et al. Interferons: An overview of their pharmacology. Clin Immunoth 1996;5 suppl.1:22-30.

2 ;Panitch HS. Early treatment trials with interferon beta in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 1995;1:S17-21.

3 ;Minderhoud JM, Does E vd. Farmacotherapie bij multipele sclerose. Geneesm Bul 1996;30:1-6.

4 ;Maring JG. Interferon beta-1b bij multipele sclerose. Pharm Sel 1995;11:125-128.

5 ;Panitch HS et al. Exacerbations of multiple sclerosis in patients treated with gamma interferon. Lancet 1987;1:893-895.

6 ;Sibley WA et al. Clinical Efficacy of Interferon beta-1b in multiple sclerosis. Clin Immunother 1996;5 suppl.1:41-46.

7 ;Farmacotherapeutisch Kompas, 1998, Ziekenfondsraad, Amstelveen:158-160.

8 ;Informatorium Medicamentorum 1998, KNMP DenHaag, p.533-534.

9 ;The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-661.

10 ;Paty DW et al. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:662-667.

11 ;The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995;45:1277-1285.

12 ;Biogen's interferon beta-1a reduces progression of disability in multiple sclerosis patients, First European presentation of phase III trial results. Clinical courier 1994;12:1-4.

13 ;Jacobs LD et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol 1996;39:285-294.

14 ;The PRIMS Study Group. Prevention of Relapses and Disability bij Interferon beta 1a, Rebif^®, Subcutaneously in Multiple Sclerosis. Voordracht 13e Congress of the European Committee for Treatment and Research in Mutipele Sclerosis, nov.1997

15 ;Haan RJ de et al. Het behandelingseffect van interferon beta -1a en 1b bij multipele sclerose klinimetrisch getoetst. Ned Tijdschr Geneesk 1996;140:2168-2171.

16 ;Li DKB et al. The effects of interferon beta-1b in multiple sclerosis as assessed by MRI. Immunother 1996;5:S47-54.

17 ;Stone LA et al. The effect of interferon-beta on the blood-brain barrier disruptions demonstrated by contrast-enhanced magnetic-resonance imaging in relapsing remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 1995;37:611-619.

18 ;Polman CH et al. Interferon beta-1b in secondary progressive multiple sclerosis--outline of the clinical trial. Multiple Sclerosis 1995;1:S51-54.

19 ;Bonn D. Trial of interferon beta in multiple sclerosis stopped early. [News] Lancet 1998;351:573.

20 ;Munschauer FE 3rd, Kinkel RP. Managing side effects of interferon beta in patients with relapsing-remitting multiple sclerose. Clin Therapeutics 1997;19(5):883-893.