Candesartan en eprosartan

nóg twee angiotensine-II-antagonisten

A.S. Kok-Visser en L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Candesartan en eprosartan behoren tot de selectieve antagonisten van angiotensine II en zijn geregistreerd voor de behandeling van essentiële hypertensie. Eprosartan is geregistreerd zonder dat er vergelijkend klinisch onderzoek is gepubliceerd. Dit is een reden om het middel vooralsnog niet te gebruiken. Bij candesartan is het onzeker hoe het bijwerkingenprofiel is in vergelijking met eerder geregistreerde angiotensine-II-antagonisten en ACE-remmers.

 

Abstract
Candesartan and eprosartan are selective angiotensin-II receptor antagonists that are registered for the treatment of essential hypertension. Eprosartan has been registered without there being published comparative studies, and for this reason it should not be used as yet. It is uncertain how the side effect profile of candesartan compares with that of earlier registered angiotensin-II receptor antagonists and angiotensin-converting enzyme inhibitors.

 

Pharm Sel 1998;14:91-93.

Inleiding

Tot de middelen die aangrijpen in het renine-angiotensinesysteem en een bloeddrukverlagend effect hebben, horen de ACE-remmers en de selectieve angiotensine-II-antagonisten.

Candesartan cilexetil en eprosartan zijn twee nieuwe selectieve antagonisten van angiotensine II, die beide geregistreerd zijn voor de behandeling van essentiële hypertensie. Eerder werden in deze groep irbesartan, losartan en valsartan geregistreerd. In de behandeling van hoge bloeddruk blijft men op zoek naar middelen die effectief en veilig zijn, goed worden verdragen en het risico op een cardiovasculair of cerebrovasculair accident en vroegtijdige dood voorkomen. Nog steeds is alleen van bèta-blokkers en diuretica bekend dat ze een positieve invloed hebben op mortaliteit en morbiditeit. Bij de ACE-remmers staan hoest en angio-oedeem als bijwerking op de voorgrond. Door het ontwikkelen van selectieve antagonisten van de angiotensine-II-receptorsubtype 1 is er een meer specifieke blokkade in het renine-angiotensinesysteem mogelijk. Het optreden van hoest en angio-oedeem als bijwerking wordt daarmee gereduceerd. De vraag rijst wat deze twee nieuwe middelen kunnen toevoegen aan de reeds bestaande selectieve angiotensine-II-antagonisten.

Farmacologie

Dynamiek

In het renine-angiotensine-systeem is angiotensine II een belangrijke regulator. Het heeft een direct vasoconstrictief effect, beïnvloedt de aldosteron-afgifte en activeert de sympathicus. Er zijn twee angiotensine-II-receptorsubtypen, type I (AT1) en type II (AT2). AT1-receptoren komen voor in vasculair glad spierweefsel, bijnieren, nieren en hart. Via de AT1-receptor komen de cardiovasculaire effecten van angiotensine II tot stand. Over de betekenis van AT2-receptoren is weinig bekend. Hoest als bijwerking van ACE-remmers wordt mogelijk veroorzaakt door een verminderde afbraak van bradykinine door ACE-remming. Angiotensine-II-antagonisten hebben geen invloed op de afbraak van bradykinine, substance P en andere peptiden. Voor een meer uitgebreide beschrijving van het renine-angiotensine-systeem en de rol daarin van angiotensine II wordt verwezen naar het hoofdartikel over irbesartan in Pharma Selecta.[1]

Kinetiek
candesartan
Candesartan cilexetil wordt geheel gehydrolyseerd bij de resorptie uit het gastro-intestinale kanaal tot de actieve component candesartan. Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid ongeveer 14%. De piekconcentratie treedt op na 3-4 uur. AUC en C_max zijn dosisgerelateerd in doses van 2-16 mg candesartan. Voedsel beïnvloedt de waarden niet. Candesartan bindt zich bijna geheel aan plasma-eiwitten. Het wordt nagenoeg onveranderd uitgescheiden via gal en urine. De halfwaardetijd is respectievelijk voor jongeren en ouderen 9 en 12 uur. Er is geen cumulatie na herhaald eenmaal daags doseren. De renale uitscheiding is zowel passief als actief. Bij milde tot ernstige nierinsufficiëntie is de AUC verhoogd en neemt de eliminatiehalfwaardetijd toe.[2 ;3]

eprosartan
Eprosartan wordt na orale toediening beperkt geresorbeerd. Voedsel vertraagt de resorptie. De biologische beschikbaarheid is 13%. De piekconcentratie wordt na 1-2 uur bereikt. Na 200 mg is de plasmaconcentratie niet evenredig meer aan de dosis. De halfwaardetijd is 5 tot 9 uur. Eprosartan wordt voor 98% gebonden aan plasma-eiwitten. Het wordt onveranderd uitgescheiden in de faeces (90%) en in de urine.
AUC- en C_max-waarden zijn bij oudere personen gemiddeld tweemaal zo hoog, maar aanpassing van de dosering is niet nodig. Bij verminderde leverfunctie zijn de AUC-waarden 40% lager.[4]
De renale klaring vermindert bij mensen met een nierinsufficiëntie.[6]

Klinisch onderzoek

Placebo-gecontroleerd
candesartan
Uit de resultaten van een meta-analyse van zes klinische studies (a-select, dubbelblind en placebo-gecontroleerd) met totaal 1482 patiënten met milde tot matig verhoogde bloeddruk die werden behandeld met candesartan 2 mg (n=80), 4 mg (n=216), 8 mg (n=455) of 16 mg (n=294) of met placebo (n=437), blijkt candesartan een dosis-afhankelijke bloeddrukdaling te geven. De diastolische en systolische bloeddrukdaling voor de verschillende doses was respectievelijk 2,5 en 5 mmHg, 4,5 en 10, 6 en 10, 6 en 12. Bijwerkingen worden niet genoemd.[5]

eprosartan
Uit onderzoek (a-select, dubbelblind) is gebleken dat eprosartan 200 mg tweemaal daags een significante diastolische bloeddrukdaling (DBD) geeft vergeleken met placebo. In een groep van 240 patiënten met milde tot matige hypertensie werd 400-800 mg eprosartan (één- of tweemaal daags) vergeleken met placebo. Er was een significante grotere bloeddrukdaling in de eprosartangroep.[6]

Vergelijkende studies

candesartan
Het effect van candesartsan bij milde tot matige hypertensie is vergeleken met dat van enalapril. Een groep van 227 mensen met een DBD van 95-105 mmHg werden acht weken behandeld met candesartan 4-8 mg 1dd (n=80), enalapril 10-20 mg 1dd (n=81) of placebo (n=44). Zowel candesartan als enalapril gaven ten opzichte van de placebo een significante bloeddrukdaling. Bij enalapril werden meer bijwerkingen gemeld dan bij candesartan. Drie patiënten uit de enalaprilgroep klaagden over hoest, terwijl deze bijwerking bij candesartan in het geheel niet werd gemeld.[7]
Er is een summier verslag van vergelijkend onderzoek met candesartan (4, 8 of 12 mg 1dd), enalapril (10 mg 1 dd) en placebo gedurende twaalf weken. Er deden 335 mensen mee met een DBD tussen 95 en 114 mmHg. Candesartan 8 en 12 mg verlaagde de bloeddruk even effectief als enalapril 10 mg. Over de aard en de ernst van bijwerkingen werd niets gespecificeerd.[8] Er werd vergelijkend onderzoek gedaan met candesartan en losartan(n=334). Candesartan 8 mg 1 dd bleek even effectief als losartan (50 mg 1 dd). Candesartan 16 mg was effectiever. De bijwerkingen waren in alle groepen vergelijkbaar.[9]
In de RESOLVD-pilot die vooraf ging aan een onderzoek naar candesartan bij hartfalen bleek er een oversterfte in de groep van de met candesartan behandelde patiënten, waardoor het onderzoek voortijdig gestopt werd.[10]

eprosartan
Er zijn geen publicaties bekend over vergelijkend onderzoek met eprosartan. De volgende gegevens komen uit een overzichtsartikel over eprosartan in Drugs.[6] Gedurende tien weken werden 118 patiënten behandeld met eprosartan (200-400 mg tweemaal daags) of enalapril (10-40 mg éénmaal daags) met ernstige hypertensie. Bij eprosartan werd een grotere bloeddrukverlaging gemeten dan bij enalapril. Ongeveer een derde van de patiënten in beide behandelingsgroepen kreeg hydrochloorthiazide toegevoegd aan hun medicatie wegens onvoldoende resultaat bij monotherapie. Eprosartan (200-300 mg tweemaal daags) bleek even effectief als enalapril (5-20 mg éénmaal daags) bij milde tot matige hypertensie (n=528).

Bijwerkingen

Na het behandelen van 244 patiënten met candesartan 4-16 mg werden de volgende bijwerkingen gemeld: bovenste luchtweginfecties 6%, hoofdpijn 5%, rugpijn 8%, verkoudheid <2%, bronchitis 10%, misselijkheid <2%, hoest <2%, influenza 6%, vermoeidheid <2%, duizeligheid 5%, gastro-enteritis 5%.[11] In een ander onderzoek valt op dat rugpijn tweemaal zo vaak gemeld wordt bij gebruik van candesartan dan bij placebo.[12]
Voor eprosartan zijn (nog) geen specifieke bijwerkingen aangetoond.[4]

Interacties

In gezonde vrijwilligers kon geen klinisch relevante interactie aangetoond worden van candesartan met nifedipine, glibenclamide, digoxine, orale anticonceptiva, hydrochloorthiazide en warfarine.[13]
Eprosartan geeft geen interacties met digoxine, glibenclamide, ranitidine en warfarine.[4]
Voor zowel candesartan als eprosartan geldt dat bij kaliumsparende diuretica en bij kaliumsuppletie deze middelen met hun werking op het renine-angiotensinesysteem het serumkalium verhogen. Bij gelijktijdig gebruik met lithium kan de serumlithiumconcentratie door beide middelen mogelijk verhoogd worden.

Contra-indicaties

Voor zowel candesartan als eprosartan gelden de volgende contra-indicaties:
ernstige nierinsufficiëntie, nierstenose, ernstige leverfunctiestoornis en cholestasis, aorta- en mitralisklepstenose, hypertrofische cardiomyopathie, ernstige hartinsufficiëntie, primair hyperaldosteronisme.

Zwangerschap en lactatie

In dierproeven is foetale en neonatale nierbeschadiging aangetoond voor candesartan.[2]
Candesartan en eprosartan zijn gecontraïndiceerd bij zwangerschap en borstvoeding.

Handelspreparaten, dosering en prijs

Candesartan wordt als Atacand^® 2, 4, 8 en 16 mg op de markt gebracht. De aanvangsdosering is 4 mg éénmaal daags. De dosering kan opgehoogd worden tot 16 mg éénmaal daags. Bij nier- en leverfunctiestoornissen dient men met 2 mg te starten.
Eprosartan is onder de merknaam Teveten^® 200, 300 en 400 mg verkrijgbaar. De aanbevolen dosering is 600 mg éénmaal daags. Bij onvoldoende effect kan men 800 mg éénmaal daags doseren.

Prijsoverzicht AT-1-antagonisten

Voorlichting aan de patiënt

Bij de behandeling van hoge bloeddruk kan de apotheker helpen de patiënt te motiveren om dagelijks zijn medicatie in te nemen. Belangrijk is daarbij dat de gebruiker weet waarom het belangrijk is om zijn medicatie te gebruiken. Er kan worden benadrukt dat matig zoutgebruik over het algemeen de bloeddrukverlagende werking versterkt. Dit geldt voor alle middelen die aangrijpen in het renine-angiotensinesysteem.[14]
Bij diureticumgebruik dient bij aanvang van deze middelen de eerste dosis 's avonds ingenomen te worden.

Conclusie

Hoest is een frequent voorkomende bijwerking van ACE-remmers waardoor de behandeling met deze middelen nogal al eens gestaakt moet worden. De angiotensine-II-receptorantagonisten die hun bloeddrukverlagende werking ook uitoefenen via het renine-angiotensinesysteem hebben deze bijwerkingen veel minder. Voor candesartan en eprosartan is deze bijwerking nog niet bekend. Zowel candesartan als eprosartan zijn effectief in de behandeling van essentiële hypertensie. Door de beperkte ervaring die met deze middelen is opgedaan kan weinig over het bijwerkingenprofiel gezegd worden. Veel gegevens over onderzoek naar candesartan is in supplementen gepubliceerd. Het is bevreemdend dat eprosartan geregistreerd is zonder publicaties van klinisch onderzoek. Waarop een eenmaal daagse dosering is gebaseerd, kan niet afgeleid worden uit gegevens die in dit artikel gebruikt zijn. Met zo weinig beschikbare objectieve informatie dient men dit middel nog niet voor te schrijven.
Bij de behandeling van hypertensie is het belangrijk om de lange-termijneffecten te kennen. Nog van candesartan noch van eprosartan is hierover iets bekend. Beide middelen zullen nog lange tijd tot de reserve-middelen moeten behoren.

Literatuur

1 ;Doude van Troostwijk LJAE. Irbesartan. Pharm Sel 1998;14:36-40.

geneesmiddel	merknaam	gem dagdosis	prijs per 30 dagen
candesartan	Atacand®	8 mg 1dd	f 52,50
eprosartan	Teveten®	600 mg 1dd	52,65
irbesartan	Aprovel®	150 mg 1dd	52,65
losartan	Cozaar®	50 mg 1dd	52,50
valsartan	Diovan®	80 mg 1dd	51,05

 

2 ;Hubner R et al. Pharmacokinetics of candesartan after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volunteers. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):19-25.

3 ;Deel 1B van het registratiedossier van Atacand^®, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, oktober 1997.

4 ;Deel 1B van het registratiedossier Teveten^®, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, april 1998.

5 ;Elmfeldt D et al. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):49-53.

6 ;McClellan KJ, Balfour JA. Eprosartan. Drugs 1998;55:713-718.

7 ;Zanchetti A et al. Candesartan cilexetil and enalapril are of equivalent efficacy in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):57-59.

8 ;Franke H. Antihypertensive effects of candesartan cilexetil, enalapril and placebo. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):61-62.

9 ;Andersson OK, Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in comparison with losartan. Blood pressure 1998;7:53-59.

10 ;Tsuyuki RT et al. Combination neurohormonal blockade with ACE-inhibitors, angiotensin II antagonists and beta-blockers in patients with congestive heartfailure: Design of randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) Pilot study. Can J Cardiol 1997;13:1166-1174.

11 ;Sever P, Holzgreve H. Long-term efficacy and tolerability of candesartan cilexetil in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):69-73.

12 ;Belcher G et al. Candesartan cilexitil, safety and tolerability in healthy volunteers and patients with hypertension. J Hum Hypert 1997;11(suppl 2):85-89.

13 ;Jonkman JHG et al. Pharmacokinetic drug interaction studies with candesartan cilexetil. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):31-35.

14 ;Krekels MME, De Leeuw PW. Zoutgevoelige bloeddruk en het renine-angiotensinesysteem bij hypertensie. Ned Tijdschr Geneesk 1997;141:2285-2289.