Tolterodine
echte totaalaanpak
C.B. van der Veen en J. van der Wal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Tolterodine is een muscarine-antagonist die is geregistreerd voor de behandeling
van een instabiele blaas met symptomen van verhoogde aandrang, frequente
mictie en/of urge-incontinentie. Er wordt geclaimd dat tolterodine minder
bijwerkingen heeft dan oxybutynine, het enige geneesmiddel voor urge-incontinentie
waarmee tolterodine vergeleken is. Op grond van onvolledige gegevens moet
tolterodine vooralsnog niet gebruikt worden.
Abstract
Tolteradine is a muscarinic receptor antagonist that has been registered
for the treatment of bladder instability with symptoms of increased urgency,
urinary frequency, and/or urge incontinence. Tolteradine is claimed to
have fewer side effects than oxybutynin, the only other drug for urge incontinence
to which it has been compared. Tolteradine should not be used yet because
data about it are incomplete.
Pharm Sel 1998;14:114-117
Inleiding
Urge-incontinentie komt wereldwijd voor bij een groot aantal mensen. Alleen al in de Verenigde Staten schat men het aantal personen dat last heeft van urge-incontinentie op 17 miljoen. De aandoening komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Door veranderingen in de blaas wordt het moeilijker om de urine op te houden en verkleint het opvangvolume. Dit leidt bij de patiënt tot ongemakken. Bij farmacotherapie worden toegepast parasympathicolytica, zoals oxybutynine (Dridase®) en emepronium (Cetiprin®), of het spasmolyticum flavoxaat (Urispas®), dat direct op de blaas aangrijpt. Het nadeel van farmacotherapie is het grote aandeel van het placebo-effect en het veelvuldig voorkomen van bijwerkingen.[1 ;2]
De blaas
De blaas heeft een reservoirfunctie en een evacuatiefunctie. Voor de
reservoirfunctie geldt dat de spierwand het vermogen moet hebben om zonder
drukverhoging het volume in de baas te laten toenemen. Bij een bepaald
kritisch volume, ongeveer 250 ml, volgt een blaascontractie. Tegelijkertijd
ontspant de blaashals zich en volgt mictie. Indien de blaascontractie onvoldoende
is, blijft urine achter. Dit verhoogt de kans op infectie en steenvorming.
Wanneer de blaas wel samentrekt maar de sluitspier niet ontspant, loopt
de druk in de blaas op. Dit kan voorkomen bij bepaalde neurologische ziekten,
zoals een thoracale dwarslaesie. In dit geval lopen de hogere urinewegen
gevaar en kan nierinsufficiëntie volgen. De blaas heeft dan meestal
een dikke spierwand met trabeculatie en divertikels. Bij een instabiele
blaas trekt de blaas al samen bij kleine blaasinhoud; dit noemt men motory
urge. Ook kan het zijn dat er steeds aandrang is, de zogenaamde sensory
urge.[3]
De spiercellen in de blaas
In de blaas treden spontane depolarisaties van de blaasspier op. Dat
deze depolarisaties vanuit de spier afkomstig zijn, blijkt uit het feit
dat zij ook voorkomen bij gebruik van receptorantagonisten en bij totale
zenuwblokkade door een stof als tetrodoxine.
Op de plek van de spontane depolarisaties zullen de spiercellen van
de blaas samentrekken. Door het gebrek aan elektrische geleiding tussen
spierbundels onderling zal niet de hele blaas samentrekken, waardoor een
toename van druk in de blaas voorkomen wordt. De blaas is op deze manier
in staat om tot een ideale verhouding tussen inhoud en oppervlak te komen.[3]
De blaas wordt bij de mens cholinerg geïnnerveerd. De cholinerge
receptoren in de blaas zijn van het muscarine type. Tot nu toe zijn bij
de mens de muscarine-receptor-subtypes M1 tot en met M5 gevonden. De menselijke
blaas bevat zowel M2- als M3-receptoren. De contractie van de blaas wordt
waarschijnlijk alleen veroorzaakt door de M3-receptoren. Stimulatie van
de muscarine-receptoren in de blaas leidt tot contractie van de blaas en
relaxatie van de sfincter, terwijl het effect van anticholinergica een
relaxatie van de blaas tot gevolg heeft.[4 ;5]
Om tot een synchrone samentrekking van de spiercellen te komen bij
het uitscheiden van de verzamelde urine is het, vanwege de slechte elektrische
geleiding onderling, noodzakelijk dat een groot aantal gladde spiercellen
in de blaas direct door zenuwen wordt geïnnerveerd. Bij de mens is
binnen een straal van 200 nm vanaf iedere spiercel in de blaas een zenuw
aanwezig. Door innervatie en door geleiding tussen de spiercellen onderling
is gesynchroniseerde contractie van de blaas mogelijk.[3 ;6]
De overactieve blaas
De overactieve blaas heeft last van veelvuldige aandrang, een gering
opvangvolume en spontane contracties, die kunnen leiden tot urge-incontinentie.
In de overactieve blaas is vaak een verandering van de elektrische
geleiding tussen de spiercellen onderling te zien.
Spontane depolarisaties in een gedeelte van de blaas zullen bij een
betere elektrische geleiding tussen de spiercellen onderling ervoor zorgen
dat de depolarisatie zich door de blaas voortplant. De druk in de blaas
zal groter worden en activatie van rek-sensoren zal leiden tot het gevoel
van een volle blaas.[3]
Behalve veranderingen in de spiercellen van de blaas, kunnen ook veranderingen
in de nerveuze input van de blaas leiden tot een overactieve blaas.
De nerveuze innervatie van de urinewegen ligt in de hersenen en in het
CZS. Veranderingen of beschadigingen van de inhiberende zenuwen of sensibilisatie
van de zenuwen in de blaas kunnen ervoor zorgen dat mictiereflexen tot
stand komen.[7]
Farmacologie
Dynamiek
Tolterodine is een competitieve muscarine-antagonist. Door de antagonistische
werking van tolterodine kan lichaamseigen acetylcholine niet leiden tot
contractie van de blaas. Tolterodine bezit weinig specificiteit voor de
tot nu toe bekende muscarine-receptoren M1 tot en met M5. Dit in tegenstelling
tot oxybutynine dat, met name voor de M3-receptor, uitgesproken specificiteit
bezit.[8] In vivo is tolterodine echter specifieker werkzaam
op de blaas dan op de speekselklieren. Dit kan verklaard worden doordat
de M3-receptoren in de speekselklieren wellicht gevoeliger zijn voor muscarine-antagonisten.
Wellicht spelen ook de M2-receptoren, naast de M3-receptoren in de blaas,
een rol spelen bij contractie van de blaas.[9]
Kinetiek
Tolterodine heeft een groot first pass effect en wordt daarbij
omgezet in de werkzame metaboliet 5-hydroxymethyl-tolterodine, kortweg
DD 01 genoemd. Deze metaboliet is equivalent aan tolterodine. Het enzym
CYP 3A4 zet tolterodine door N-dealkylatie om tot een niet-werkzame stof.[10]
Tolterodine wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden. 80% van de
dosis wordt gemetaboliseerd uitgescheiden; 1% als tolterodine en 4,4% als
DD 01.[11]
Bij ongeveer 7% van het blanke ras is het enzym CYP 2D6 niet aanwezig.
Hierdoor zal bij deze personen de metabolisatie alleen via het CYP 3A4
enzym gaan. Deze personen zijn langzame metaboliseerders. Verder houdt
dit in dat bij deze personen hogere plasmaspiegels tolterodine voorkomen
en dat DD 01 niet aanwezig zal zijn. Bij langzame metaboliseerders is de
halfwaardetijd voor tolterodine dan ook ongeveer 10 uur, terwijl deze anders
2 tot 3 uur bedraagt.
De halfwaardetijd van de werkzame metaboliet DD 01 is 3 tot 4 uur.[12]
De mate van eiwitbinding verschilt sterk tussen de twee stoffen. Tolterodine
is slechts voor 3,7% aanwezig als ongebonden stof, terwijl DD 01 voor 36%
ongebonden is. De werking wordt veroorzaakt door het niet gebonden tolterodine
in langzame metaboliseerders en door niet-gebonden tolterodine en DD 01
in personen die wel CYP 2D6 hebben. Omdat de totale hoeveelheid ongebonden
werkzame stof niet verschilt bij snelle of langzame metaboliseerders, hoeft
geen doseringsaanpassing plaats te vinden.[10]
Klinisch onderzoek
In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek werd gedurende vier
weken de effectiviteit van tolterodine beoordeeld. Twee doseringen tolterodine
werden vergeleken met placebo; 1 mg twee maal daags en 2 mg twee maal daags.
Na beëindiging van de studie bleek dat alleen bij een dosering van
2 mg twee maal daags een significante toename optrad van het volume urine
dat werd uitgescheiden bij eerste contractie. Ook nam de maximale opvangcapaciteit
significant toe. Het aantal micties per 24 uur werd in dit onderzoek niet
gemeten.[13]
In een ander onderzoek, dat als supplement is gepubliceerd, werd tolterodine
in doseringen van 1 mg twee maal daags en 2 mg twee maal daags, gedurende
een periode van twaalf weken vergeleken met placebo en oxybutynine, 5 mg
drie maal daags. Gedurende de eerste twee weken van het onderzoek was het
voor de deelnemers mogelijk om bij slecht verdragen van de medicatie op
een lagere dosering over te schakelen. Van de deelnemers op placebo schakelde
4% over naar een lagere dosering, voor 2 mg twee maal daags was dit 9%
en voor de oxybutyninegroep bleek 32% van de deelnemers de dosering naar
beneden te hebben aangepast.
Na afloop bleek in alle gevallen een significante toename van het uitgescheiden
volume ten opzichte van placebo.[14] Na twaalf weken vond 39% van
de deelnemers op placebo dat hun blaasproblemen verbeterd waren. Dit in
vergelijking met 41% van gebruikers van 1 mg tolterodine twee maal daags,
52% van gebruikers van 2 mg tolterodine twee maal daags en 50% van gebruikers
van 5 mg oxybutynine drie maal daags. In elke groep beoordeelde een percentage
van 10% van de deelnemers na afloop van de studie hun blaasproblemen als
erger dan voor deelname aan de studie. Bijwerkingen werden ondervonden
door 78% van de deelnemers op placebo, 74% met 1 mg tolterodine twee maal
daags, 75% met 2 mg tolterodine twee maal daags en 93% van de deelnemers
op oxybutynine 5 mg drie maal daags.
Van de deelnemers aan de studie beëindigden de volgende percentages
het onderzoek voortijdig: 6% van hen die 1 mg tolterodine twee maal daags
kregen, 13% met 2 mg twee maal daags, 27% met oxybutynine 5 mg drie maal
daags en 10% van de deelnemers die een placebo kregen.[14]
Bijwerkingen
De voornaamste bijwerking van tolterodine is een droge mond. Deze bijwerking
kwam bij 8% van de gebruikers van tolterodine 1 mg twee maal daags voor.
10% van gebruikers op 2 mg twee maal daags meldden deze bijwerking. Bij
de placebogebruikers kwam de droge mond slechts een maal voor. Moeite met
accommodatie werd door 5% van de 2 mg gebruikers en 3% van de 1 mg gebruikers
gemeld. Bij de placebogroep kwam deze bijwerking niet voor. Verder werden
gemeld obstipatie en hoofdpijn. Beide bijwerkingen kwamen in dezelfde percentages
voor bij gebruikers van tolterodine en placebo.[13]
In de vergelijkende studie van tolterodine met oxybutynine werd droge
mond ook als voornaamste bijwerking genoemd. Bij de oxybutyninegroep rapporteerde
78% deze bijwerking. Bij de tolterodinegebruikers met 1 en 2 mg twee maal
daags waren dit 24% respectievelijk 40%. In de placebogroep bleek 16% last
te hebben van deze bijwerking. Andere bijwerkingen die gemeld werden, waren
hoofpijn, maag-darmklachten, duizeligheid en urineweginfectie.[14]
Interacties
Fluoxetine, een CYP 2D6-remmer, remt de omzetting van tolterodine naar
de actieve metaboliet DD 01. Serumconcentraties van tolterodine nemen als
gevolg hiervan toe. Bij fluoxetine werd de totale hoeveelheid niet-gebonden
tolterodine en DD 01 slechts licht verhoogd, hetgeen erop wijst dat de
tolterodinedosering niet hoeft worden aangepast. Mogelijk geldt dit ook
voor andere CYP 2D6-remmers.[10]
Bij gelijktijdig gebruik van sterker werkzame CYP 3A4-remmers, zoals
erythrocine en claritromycine, en bij gebruik van ketoconazol, itraconazol
en miconazol is nog niet helemaal bekend wat de implicaties zullen zijn.
Het effect van metoclopramide en cisapride kan door tolterodine verminderd
worden. Dit omdat deze stoffen direct of indirect cholinerge eigenschappen
hebben.[15]
Contra-indicaties
Tolterodine is gecontraïndiceerd bij patiënten met urineretentie,
onvoldoende gereguleerd gesloten kamerhoekglaucoom, myasthenia gravis,
ernstige colitis ulcerosa en bij een toxisch megacolon.[15]
Bij personen met levercirrose, zijn de serumconcentraties en de halfwaardetijd
verhoogd vergeleken met gezonde proefpersonen.
De hoeveelheid DD 01 waar personen met levercirrose aan worden blootgesteld,
is echter twee maal zo hoog als bij gezonde proefpersonen, zodat halvering
van de dosering noodzakelijk is bij verminderde leverfunctie.
Het effect van een slechte nierfunctie op de kinetiek van tolterodine
is nog niet bekend en in verband met een mogelijke accumulatie van metabolieten
moet tolterodine niet zonder meer gebruikt worden bij personen met een
slechte nierfunctie totdat meer gegevens beschikbaar zijn.[10]
Zwangerschap en borstvoeding
Over het gebruik van tolterodine bij de mens tijdens zwangerschap zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar. In dierproeven is tolterodine in zeer
hoge concentraties schadelijk gebleken. Verder is niet bekend of de stof
overgaat in de moedermelk. Tolterodine dient derhalve niet gebruikt te
worden bij zwangerschap en lactatie.[15]
Handelspreparaten, dosering en prijs
Tolterodine wordt door Pharmacia & Upjohn op de markt gebracht onder
de naam Detrusitol® en is verkrijgbaar
als tabletten van 1 mg en 2 mg in een stripverpakking van vier maal 14
stuks. De stof is geregistreerd voor de behandeling van een instabiele
blaas met symptomen van verhoogde aandrang, frequente mictie en/of urge-incontinentie.
De aanbevolen dosering is 2 mg twee maal daags. Voor personen met een leverafwijking
is de aanbevolen dosering 1 mg twee maal daags.[15]
apotheek-inkoopprijs KNMP-taxe, oktober 1998
Voorlichting aan de patiënt
De fabrikant heeft bij het lanceren van het geneesmiddel ook een folder
en een boekje voor de patiënt uitgebracht. De folder benadrukt dat
medicatie vaak niet voldoende is bij een overactieve blaas en dat blaastraining
nodig is. De training kan worden uitgevoerd met behulp van het Detrusitol®
Dag- en Nachtboekje.
In dit boekje kan worden bijgehouden op welke tijdstippen de tolterodine
tabletten zijn ingenomen en hoe vaak de patiënt naar het toilet moet
gedurende de eerste twee weken van de behandeling. Verder wordt bijgehouden
of de wachttijd, dat is de tijd die de patiënt met zichzelf afspreekt
om te wachten na het voelen van aandrang alvorens naar het toilet te gaan,
gehaald wordt. De wachttijd begint bij 1 minuut. Als het lukt om deze minuut
te wachten, zet de patiënt een plusje in het boekje. Als de wachttijd
van 1 minuut goed gaat, wordt de wachttijd opgevoerd naar achtereenvolgens
3, 5, 10, 15, 20, 30 en 60 minuten. Bij ongewild urineverlies kan ook dit
in het boekje worden genoteerd.
Om het effect van de medicatie en training goed te kunnen beoordelen,
kan na drie maanden therapie nog eens een week worden bijgehouden.[16]
Conclusie
Doordat nog te weinig vergelijkend onderzoek met oxybutynine heeft plaats
gevonden, is nog niet te zeggen of tolterodine minder bijwerkingen heeft
dan oxybutynine. Tolterodine is vergeleken met oxybutynine 5 mg drie maal
daags, terwijl in de praktijk vaak lager gedoseerd wordt. Wat betreft de
interacties scoort tolterodine slechter dan oxybutynine. Kwantificeerbaarheid
van de bijwerkingen, bijvoorbeeld de mate waarin droge mond voorkomt in
vergelijking met oxybutynine, is in vergelijkende onderzoeken niet aanwezig,
zodat afgewacht moet worden of het geclaimde, mildere bijwerkingenprofiel,
met name de minder vaak voorkomende droge mond bij langdurig gebruik, ook
daadwerkelijk bestaat.
Tolterodine is de eerste van een lange rij nieuwe middelen voor urge-incontinentie
die de industrie in de pijplijn heeft. Behalve nog meer muscarine-antagonisten
zijn ook stoffen in ontwikkeling die aangrijpen op de spiercontracties
in de blaas zelf, zodat ook hier gezien moet worden of tolterodine de goede
verbinding is voor urge-incontinentie. Voorlopig zijn er geen voordelen
ten opzichte van oxybutynine en dient tolterodine alleen in strak gedefinieerde
studies te worden voorgeschreven. Voor tolterodine is in de eerste lijn
derhalve geen plaats.
Literatuur
1 ;Terlach GM. New drug may offer relief to overactive-bladder patients.
Drug Topics 1998;142:40.
| stofnaam | merknaam | prijs per maand |
|---|---|---|
| tolterodine 1 mg | Detrusitol® | f 39,60 |
| tolterodine 2 mg | Detrusitol® | 78,60 |
| oxybutynine 5 mg | Dridase® | 52,20 |
| oxybutynine 2,5 mg | Dridase® | 73,80 |
| emepronium | Cetiprin® | 30,00 |
| flavoxaat 200 mg | Urispas® | 46,80 |
2 ;Kompas, 1998, Ziekenfondsraad, Amstelveen, blz 502.
3 ;Turner WH, Brading AF. Smooth Muscle of the Bladder in the Normal and the Diseased State: Pathofysiology, Diagnosis and Treatment. Pharmacol Ther 1997;75:77-110.
4 ;Nilvebrandt L et al. Tolterodine - a new bladder specific selective muscarinic receptor antagonist: preclinical pharmacological and clinical data. Life Sciences 1997;60:1129-1136.
5 ;Brody TM et al. Human Pharmacology, ed 2, St. Louis, blz 89-92.
6 ;Brading AF. A myogenic basis for the overactive bladder. Urology 1997;50(suppl 6a):57-67.
7 ;Groat WC. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 1997;50(suppl 6a):36-52.
8 ;Nilvebrandt L et al. Tolterodineña new bladder - selective antimuscarine agent. Eur J Pharmacol 1997;327:195-207.
9 ;Graul A et al. Tolterodine. Drugs of the Future 1997;22:733-737.
10 ;Brynne N et al. Influence of CYP 2D6 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tolterodinne. Clin Pharmacol Ther 1998;63:529-539.
11 ;Hills CJ et al. Tolterodine. Drugs 1998;55:813-820.
12 ;Brynne N et al. Pharmocokinetics and pharmcodynamics of tolterodine in man: a new drug for the treatment of urinary bladder overactivity. Int J Clin Pharmacol Ther 1997;35:287-295.
13 ;Jonas U et al. Efficacy and safety of two doses tolterodine versus placebo in patients with detrusor overactivity and symptoms of frequency, urge incontinence, and urgency: urodynamic evaluation. World J Urol 1997;15:144-151.
14 ;Appell RA. Clinical efficacy and safety of tolterodine in the treatment of overactive bladder: a pooled analysis. Urology 1997;50(suppl 6a):90-96.
15 ;Deel 1B van het registratiedossier van Detrusitol®, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, januari 1998.
16 ;Detrusitol® Dag- en Nachtboekje.